Доброкачественная семейная пузырчатка

Содержание

Доброкачественная семейная пузырчатка (болезнь Гужеро — Хейли — Хейли) — это генетически детерминированное заболевание кожи с аутосомно-доминантным типом наследования. Патология имеет хроническое течение с периодическими обострениями под воздействием триггерных факторов: механического повреждения кожных покровов, избыточной инсоляции и др.

Болезнь Гужеро — Хейли — Хейли не относится к жизнеугрожающим состояниям. Продолжительность жизни людей с данным заболеванием соответствует средней продолжительности жизни в общей популяции. Однако нельзя недооценивать влияние патологии на качество жизни пациентов — постоянные рецидивы, косметические дефекты и дискомфорт существенно ухудшают социальную адаптацию и психологическое состояние больных.

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра доброкачественная семейная пузырчатка (код Q82.8) относится к категории «Другие врожденные аномалии (пороки развития) кожи».

Исторические данные

Первое документальное описание заболевания появилось в медицинской литературе в 1933 г. Его автор — французский врач Анри Гужеро (Henri Gougerot). Он назвал дерматологическую патологию «врожденный семейный пемфигус», подчеркнув ее наследственную природу.

В 1939 г. американские дерматологи Уильям и Хью Эдвард Хейли (William and Hugh Edward Hailey) провели серию клинических наблюдений пациентов и составили подробное описание патологии, которое они назвали «доброкачественная хроническая семейная пузырчатка». Примечательно, что термин, предложенный братьями Хейли, оказался более точным с клинической точки зрения, так как подчеркивал несколько важных характеристик заболевания:

• его доброкачественное течение (в отличие от классической пузырчатки);
• хронический характер;
• семейную предрасположенность.

Работы Гужеро и братьев Хейли заложили фундамент для дальнейших исследований патогенеза заболевания и разработки методов его лечения. Их наблюдения остаются актуальными и в современной дерматологии, а предложенная ими терминология продолжает использоваться в медицинской практике во всем мире.

Впоследствии научное сообщество объединило вклад всех троих исследователей, и патология получила название «болезнь Гужеро — Хейли — Хейли», хотя в некоторых медицинских статьях фамилия французского врача не упоминается.

Эпидемиология

Доброкачественную семейную пузырчатку диагностируют достаточно редко — около 1:50 000 человек.

В зависимости от географического региона возможны особенности гендерного распределения. Например, в Китае среди пациентов преобладают мужчины (соотношение между заболевшими мужчинами и женщинами достигает практически 4:1), в Великобритании такое соотношение составляет 1,4:1, а в Италии, в отличие от других стран, женщины болеют чаще мужчин.

Как правило, манифестация заболевания происходит в возрастном диапазоне 20–40 лет, однако в медицинской литературе описаны случаи как более раннего, так и более позднего дебюта болезни. Наиболее ранняя манифестация задокументирована в Китае: первые кожные проявления доброкачественной семейной пузырчатки у ребенка развились уже через месяц после рождения.

Этиопатогенез заболевания

Начальным звеном в патогенезе доброкачественной семейной пузырчатки является мутация гена ATP2C1, находящегося на участке 3q22.1 хромосомы. Ген отвечает за синтез кальций-марганцевой аденозинтрифосфатазы секреторного пути (hSPCA1). Данный белок обеспечивает транспорт ионов кальция в аппарат Гольджи. Такой процесс необходим для правильной посттрансляционной модификации синтезированных белков, включая структурные белки клетки.

При нарушении работы аденозинтрифосфатазы происходит патологическое повышение концентрации внутриклеточного кальция в кератиноцитах — основных клетках эпидермиса, что сопровождается:

• активацией транскрипции генов;
• синтезом специфических белков;
• реорганизацией цитоскелета кератиноцитов.

Вышеперечисленные процессы предполагают наличие значительного количества аденозинтрифосфата (АТФ), вызывая его быстрое истощение в клетках. В отличие от нормальных клеток, где уровень АТФ восстанавливается после завершения энергозатратных процессов, при болезни Гужеро — Хейли — Хейли такого восстановления не происходит, что также объясняется повышенной внутриклеточной концентрацией кальция. Он накапливается в митохондриях, нарушая процесс окислительного фосфорилирования. Создается порочный круг: недостаток АТФ нарушает работу кальциевых насосов с дальнейшим накоплением кальция в клетке.

Доказанная причина развития доброкачественной семейной пузырчатки — мутация гена ATP2C1, однако приблизительно у ¹/₃ пациентов не выявляют генных нарушений. Данное наблюдение в сочетании с разнообразием клинических проявлений болезни указывает на вероятное наличие дополнительных этиопатогенетических механизмов, которые влияют на манифестацию и дальнейшее течение заболевания.

Предрасполагающие факторы

За время наблюдения пациентов с болезнью Гужеро — Хейли — Хейли выявлены триггеры патологии. К ним относятся:

• механическое повреждение кожи — существенный провоцирующий фактор. Даже незначительное трение, давление или травматизация кожных покровов способны стать причиной обострения патологического процесса. Наиболее часто симптомы заболевания появляются на участках тела, подверженных постоянному механическому воздействию: в складках кожи, местах соприкосновения с одеждой, регулярного давления;
• повышенное потоотделение — при физических нагрузках или в условиях жаркого климата повышенное потоотделение обусловливает мацерацию эпидермиса и развитие дальнейших высыпаний;
• психоэмоциональный стресс — эмоциональное напряжение вызывает обострение через сложные нейроэндокринные механизмы, влияющие на состояние кожи. При этом стресс может быть как острым, так и хроническим, причем последний часто оказывает более выраженное негативное воздействие на течение болезни;
• инфекционные заболевания — вызывают общее снижение иммунитета и изменение реактивности организма во время инфекционного процесса. Особое значение имеет вирус простого герпеса, который не только провоцируют обострение, но и усугубляет течение уже имеющихся поражений;
• хирургические вмешательства — объединяют непосредственное механическое воздействие на ткани и общий стресс для организма;
• изменения гормонального фона — колебания уровня гормонов во время менструального цикла провоцируют обострения дерматологической патологии с определенной периодичностью. В группу риска заболевания доброкачественной семейной пузырчаткой также входят беременные и женщины, применяющие гормональные контрацептивы;
• паразитарные инвазии, в частности поражение чесоточным клещом (Sarcoptes scabiei) — провоцируют обострение заболевания и существенно осложняют его течение. Механическое повреждение кожи при расчесывании в сочетании с воспалительной реакцией на наличие паразита создает благоприятные условия для развития характерных проявлений болезни Гужеро — Хейли — Хейли.

Клиническая картина

Заболевание начинается с развития первичного элемента — небольшого пузыря, наполненного прозрачной серозной жидкостью. Пузыри формируются на неизмененной или слегка гиперемированной коже и не вызывают каких-либо субъективных ощущений. Характерная локализация сыпи:

• подмышечные впадины, где кожа постоянно соприкасается и подвергается трению;
• паховые складки, испытывающие значительную механическую нагрузку при движении;
• межъягодичная область;
• кожа под молочными железами;
• боковая поверхность шеи;
• внутренняя поверхность бедер;
• область наружных половых органов.

Особенностью пузырей при доброкачественной семейной пузырчатке является их чрезвычайно тонкое покрытие, после вскрытия которого формируются эрозии (поверхностные дефекты кожного покрова). Они быстро покрываются корочками, которые внешне напоминают импетиго. На данной стадии пациенты начинают испытывать субъективные симптомы:

• развивается боль различной степени тяжести;
• беспокоит зуд;
• возникает ощущение жжения в местах поражения.

Морфология очага поражения по мере прогрессирования доброкачественной семейной пузырчатки становится все более вариабельной:

• формируются крупные бляшки, достигающие >10 см в диаметре. Они имеют полициклическую (множественно изогнутую) форму и четкие, хорошо очерченные границы;
• на поверхности бляшек появляются множественные эрозии, покрытые корочками желтоватого оттенка;
• по краям очагов остаются одиночные вялые пузыри и небольшие эрозии, часто с остатками покрытия.

Патогномоничный симптом доброкачественной семейной пузырчатки — «симптом мозговых извилин». Поверхность кожи в складках покрывается глубокими бороздами, которые напоминают извилины головного мозга.

При болезни Гужеро — Хейли — Хейли слизистые оболочки остаются интактными, то есть не вовлекаются в патологический процесс.

Диагностика доброкачественной семейной пузырчатки

Для установления окончательного диагноза используют результаты клинических и лабораторных показателей:

• клиническая картина заболевания — учитывают характер сыпи, их локализацию и динамику развития. Особенность течения доброкачественной семейной пузырчатки: симптоматика при болезни Гужеро — Хейли — Хейли носит волнообразный характер с чередованием периодов обострений и ремиссий. Длительность таких периодов значительно варьирует — от нескольких месяцев до нескольких лет;
• анамнез — наличие наследственной предрасположенности;
• цитологическое исследование — при изучении мазков-отпечатков, взятых с поверхности эрозий, выявляются характерные акантолитические клетки без дегенеративных изменений (дифференциальное отличие от истинной акантолитической пузырчатки);
• гистологическая картина при доброкачественной семейной пузырчатке — в биопсийном материале отмечаются акантолитические щелевидные пузыри, находящиеся в надбазальной части эпидермиса;
• метод прямой иммунофлюоресценции — в различных структурах эпидермиса и дермы идентифицируются иммуноглобулины (Ig) классов A и M, ранний компонент комплемента, фибринозный экссудат;
• исследование сыворотки крови методом непрямой иммунофлюоресценции — типичным является повышение уровней IgA и IgG при одновременном снижении содержания IgM. В подавляющем большинстве случаев циркулирующие IgG-антитела специфичны к различным структурам кожи:
  • антигенам десмосомального аппарата многослойного плоского эпителия;
  • ядерным компонентам кератиноцитов;
  • базальной мембране эпидермиса и волосяных фолликулов;
  • компонентам ретикулярного слоя;
  • изотропным дискам гладкой мускулатуры;
  • эндотелию капилляров кожи.

Дифференциальная диагностика

Основные отличия доброкачественной семейной пузырчатки от других дерматозов и других заболеваний со схожими клиническими проявлениями представлены в таблице.

Лечение доброкачественной семейной пузырчатки

Унифицированного протокола лечения пациентов с болезнью Гужеро — Хейли — Хейли на текущий момент не разработано. Современные подходы к терапии направлены на контроль симптомов и увеличение периодов ремиссии, полного излечения добиться не удается. В медицинской литературе описаны группы препаратов, применение которых обусловливало позитивный клинический эффект:

• антибактериальные препараты группы макролидов и тетрациклинов — помогают предотвратить вторичное инфицирование пораженных участков;
• метотрексат — иммуносупрессор применяют в низких дозах для контроля над заболеванием. Он подавляет активность воспалительного процесса и способствует длительной ремиссии;
• ретиноиды — воздействуют на процессы кератинизации и обладают противовоспалительным действием;
• системные глюкокортикостероиды — применяют при тяжелых формах обострений патологии. Они быстро подавляют воспалительный процесс, однако их длительный прием ограничен вследствие побочных эффектов. Обычно их применяют короткими курсами для купирования острых состояний;
• витаминотерапия — обосновано применение витаминов группы В и аскорбиновой кислоты. Витамины группы В улучшают метаболические процессы в коже и нервной ткани, а аскорбиновая кислота способствует регенерации клеток и укреплению иммунной системы;
• антигистаминные препараты — уменьшают выраженность зуда и воспаления;
• топические стероиды — подавляют локальное воспаление и уменьшают выраженность симптомов заболевания. При длительном применении следует учитывать риск атрофии кожи;
• такролимус как средство поддерживающей терапии обусловил обнадеживающие результаты. Препарат можно применять длительно, не вызывая атрофии кожи, что является его преимуществом перед топическими стероидами;
• ботулотоксин А в низких дозах — снижает гипергидроз, который часто провоцирует обострения заболевания. Снижение потоотделения в пораженных областях благотворно влияет на тяжесть течения патологии и продлевает ремиссию.

Физиолечение

Комплексное лечение доброкачественной семейной пузырчатки включает различные физиотерапевтические процедуры, такие как:

• кислородно-озоновая терапия — улучшает реологические свойства крови, за счет чего нормализуется микроциркуляция в пораженных участках кожи, ускоряются процессы заживления и регенерации. Озон, применяемый в ходе терапии, помогает:
  • снизить активность воспалительного процесса в коже;
  • выведению продуктов метаболизма из организма;
  • уменьшить выраженность дискомфорта, болезненность и зуд в пораженных участках;
  • нормализовать иммунные реакции организма;
• узкополосная ультрафиолетовая фототерапия Б (UVB) — уменьшает воспаление, нормализует процессы кератинизации и способствует длительной ремиссии заболевания;
• лазерная абляция — происходит контролируемое удаление поврежденных тканей с минимальным повреждением окружающих здоровых участков. Лазерная абляция эффективна при локализованных формах патологии и может значительно улучшить внешний вид кожи в местах поражения;
• дермабразия — механическое удаление поврежденных слоев кожи. Процедура помогает удалить патологически измененные участки эпидермиса и стимулирует процессы регенерации кожи. После процедуры происходит формирование нового, более здорового кожного покрова.

Выбор конкретного метода физиотерапии или их комбинации должен осуществляться индивидуально с учетом особенностей течения заболевания, локализации поражений, общего состояния здоровья пациента и наличия противопоказаний к определенным процедурам.

Осложнения

Наиболее распространенные осложнения болезни Гужеро — Хейли — Хейли:

• присоединение вторичной бактериальной инфекции — в местах формирования пузырей и эрозий создаются благоприятные условия для размножения патогенных микроорганизмов. Особенно часто выделяются колонии стафилококков и стрептококков. Инфицирование проявляется:
  • увеличением выраженности воспаления;
  • возникновением гнойного отделяемого;
  • увеличением выраженности болезненности пораженных участков;
  • регионарной лимфаденопатией;
  • лихорадкой;
• грибковая суперинфекция — влажная среда в складках кожи, особенно в сочетании с мацерацией, создает идеальные условия для развития грибковой флоры, преимущественно рода Candida. Осложнение характеризуется:
  • увеличением выраженности зуда;
  • развитием творожистого налета на поверхности эрозий;
  • увеличением выраженности жжения и дискомфорта;
• рубцевание — после заживления глубоких эрозий могут формироваться как атрофические, так и гипертрофические рубцы;
• лимфедема — осложнение хронического воспалительного процесса, при котором нарушается лимфоток;
• психоэмоциональные расстройства — хроническое течение заболевания, косметические дефекты, постоянный дискомфорт и социальная стигматизация вызывают депрессивные расстройства, социальную изоляцию. У некоторых больных развивается выраженный психологический дистресс, предполагающий оказание специализированной психологической помощи;
• местные осложнения при длительном применении топических стероидов — атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные акне и гипертрихоз. Побочные эффекты особенно выражены при неконтролируемом использовании топических стероидов;
• пигментные нарушения — после заживления очагов поражения часто остаются участки гипер- или гипопигментации, которые сохраняются длительное время и вызывают косметический дискомфорт.

Профилактика

Основные направления профилактики доброкачественной семейной пузырчатки:

• защита кожи от механических повреждений с помощью мягких вставок в местах трения одежды о кожу, особенно в области подмышечных впадин и паховых складок;
• предупреждение повышенного потоотделения — ограничение пребывания на солнце, использование кондиционеров в жаркую погоду, выбор одежды с хорошей вентиляцией;
• гигиенические мероприятия — следует выбирать мягкие очищающие средства с нейтральным pH. После водных процедур необходимо тщательное, но осторожное просушивание кожи, особенно в складках. Важно поддерживать чистоту пораженных участков, но без излишнего механического воздействия;
• регулярный уход за кожей — эмоленты помогают поддерживать барьерную функцию кожи и предотвращают чрезмерную сухость;
• контроль физической активности — следует воздержаться от чрезмерных физических нагрузок, особенно в жаркую погоду. При занятиях спортом рекомендуется использовать специальную защитную одежду и выбирать виды активности с минимальным трением в складках кожи;
• диетические рекомендации — из рациона убирают острую, соленую пищу, алкоголь;
• психологическая профилактика — направлена на снижение уровня стресса. Важно поддерживать позитивный настрой и активно участвовать в социальной жизни, несмотря на ограничения, связанные с заболеванием;
• профессиональная адаптация — выбор рабочей среды с оптимальными условиями для кожи. Следует избегать работы в условиях высоких температур, повышенной влажности или с риском механического повреждения кожи;
• регулярные осмотры дерматологом, своевременная корректировка терапии и профилактическое применение назначенных средств;
• генетическое консультирование — помогает планировать беременность в семьях с отягощенным семейным анамнезом.

Прогноз

Долгосрочный прогноз патологии неоднозначен. Интересно отметить, что у некоторых пациентов с возрастом отмечается тенденция к снижению степени тяжести клинических проявлений. Однако этот феномен индивидуален и его невозможно отнести ко всем больным.

Хроническое течение заболевания оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов. Физический дискомфорт, связанный с поражением кожи, особенно в области естественных складок, существенно ограничивает повседневную активность. Болезненность пораженных участков значительно затрудняет движения и выполнение обычных физических нагрузок.

Профессиональная деятельность больных также подвергается существенному влиянию заболевания. Несмотря на то что формально доброкачественная семейная пузырчатка не вызывает стойкого снижения трудоспособности, течение болезни может существенно осложнять выполнение профессиональных обязанностей. В некоторых случаях тяжесть течения патологии вынуждает пациентов менять профессию или род деятельности на менее физически активный.

Видимые проявления заболевания и дискомфорт создают значительные психологические барьеры в межличностных отношениях, особенно при общении с противоположным полом.

Важным аспектом прогноза является необходимость долгосрочного медицинского наблюдения и регулярной корректировки терапии. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением дерматолога и быть готовыми к длительному лечению с периодической сменой терапевтических подходов в зависимости от течения патологии.

Тем не менее при адекватном лечении и соблюдении всех рекомендаций врача большинство больных достигают удовлетворительного контроля над симптомами заболевания и адаптируются к жизни с данной хронической болезнью.