Болезнь Тея — Сакса (лизосомная болезнь накопления) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое приводит к летальному исходу. Болезнь Тея — Сакса вызвана дефицитом фермента гексозаминидазы-А, что обусловливает накопление ганглиозидов GM₂ в головном мозге (ГМ) и нервных клетках.

Накопление в организме ганглиозидов GM₂ приводит к развитию 3 различных заболеваний с дисфункцией центральной нервной системы (ЦНС):

• болезнь Тея — Сакса;
• болезнь Сандхоффа (характерно системное поражение, включая гепатоспленомегалию, кардиомегалию, макроглоссию и скелетные аномалии);
• GM₂-ганглиозидоз, тип AB (аутосомно-рецессивное метаболическое расстройство, вызывающее прогрессирующее разрушение нервных клеток в ГМ и спинном мозге).

Ранняя диагностика болезни Тея — Сакса является клинически сложной вследствие неспецифических биохимических результатов и клинических признаков.

Заболеваемость составляет около 1:100 000 живорождений в США, тогда как частота носительства составляет около 1:250 человек.

Заболевание чаще диагностируют у лиц ашкеназского еврейского происхождения. Согласно результатам исследования, распространенность носительства патологии в еврейской общине в США — 1:29 человек.

Повышенную заболеваемость болезнью Тея — Сакса диагностируют в общине каджунов в Луизиане, общине амишей в Пенсильвании и нееврейских франкоканадцев, которые живут недалеко от Сент-Лоуренса (Lui F. et al., 2024).

Причины развития болезни Тея — Сакса

Болезнь Тея — Сакса относится к аутосомно-рецессивному типу наследования лизосомных болезней накопления, называемых ганглиозидозами GM₂. Ганглиозиды GM₂ накапливаются внутри лизосом, в первую очередь, поражают ЦНС, что приводит к нейронной дисфункции и нейродегенерации.

Болезнь Тея — Сакса — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене HEXA, который кодирует ферменты бета-гексозаминидазу A. HEXA находится в 15q23. Согласно результатам исследования, выявлено более 130 мутаций HEXA, включая делеции одного гена, замену, изменение сплайсинга вставки, дупликацию и сложные перестройки генов (Lui F. et al., 2024).

Патофизиология болезни Тея — Сакса

Болезнь Тея — Сакса вызвана дефицитом бета-гексозаминидазы А (Hex A), этот фермент необходим для расщепления жирного вещества ганглиозида GM₂. Альфа- и бета-субъединицы Hex A синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме. Фермент транспортируется в комплекс Гольджи после гликозилирования, образования внутримолекулярной дисульфидной связи и димеризации в эндоплазматическом ретикулуме. Наиболее важным этапом является посттрансляционная модификация фермента маннозо-6-фосфатом, которая облегчает лизосоме распознавание фермента. Для презентации ганглиозида GM₂ в активном центре Hex A необходим активаторный белок GM_2A, который делает фермент липофильным.

Ганглиозиды являются основным гликолипидом мембраны нейрональных клеток, обеспечивающим нормальную клеточную активность. Экспрессия ганглиозидов в ГМ в высокой степени регионоспецифична, строго регулируется и коррелирует с этапами нейроразвития, включая формирование нервной трубки, нейритогенез, аксоногенез, синаптогенез и миелинизацию. Накопление ганглиозидов происходит на 10-й нед беременности и продолжается в течение 5- лет жизни. Экспрессия ганглиозидов также играет важную роль в модуляции ионного канала, обеспечивая оптимальную функцию и адаптацию нейронных цепей, участвующих в нейротрансмиссии, памяти и обучении.

Дефицит Hex A вызывает накопление ганглиозидов до токсических уровней, особенно в нейронах. Точный механизм, который переводит первичное повреждение в гибель нейронов, неясен. Происходит прогрессирующая нейродегенерация, пролиферация микроглии и накопление сложных липидов в нейрональных макрофагах. Другие патологические процессы при этом заболевании включают аномальный эндосомальный транспорт, нарушение аутофагии, прогрессирующее накопление альфа-синуклеина и антиганглиозидных антител (Lui F. et al., 2024).

Симптомы болезни Тея — Сакса

Болезнь Тея — Сакса проявляется широким спектром клинических признаков. Различают инфантильный, ювенильный и взрослый типы болезни Тея — Сакса.

Инфантильный тип

В случае наличия этого типа заболевания при рождении младенец обычно здоров, симптомы проявляются в возрасте 3–6 мес, но могут развиться уже на 1-й недели жизни. Начальным проявлением болезни Тея — Сакса (пренатального поражения) может быть неиммунная водянка плода (избыточное накопление плодной жидкости во внесосудистых пространствах и полостях тела плода).

Клинические признаки:

• снижение мышечной силы;
• раздражительность;
• повышенная чувствительность к слуховым и другим сенсорным стимулам;
• слуховой миоклонус.

Офтальмологические признаки болезни Тея — Сакса

У всех пациентов с болезнью Тея — Сакса диагностируют:

• в возрасте младше 6 мес вишнево-красное пятно на сетчатке глаза (специфический признак можно выявить на 2-й день жизни ребенка). Вишнево-красное пятно появляется вследствие ослабления нормального цвета макулы и сосудистой оболочки, которые становятся заметнее на фоне бледности, вызванной отеком ганглиозных клеток в остальных частях сетчатки;
• в возрасте младше 12–18 мес — снижение зрения;
• в возрасте младше 30 мес — большинство пациентов слепнут;
• у больных также развивается сужение сосудов сетчатки, нистагм и атрофия зрительного нерва;
• характерно кукольное лицо.

Неврологические признаки болезни Тея — Сакса

Для лиц с болезнью Тея — Сакса характерны:

• артериальная гипотензия с рождения;
• в возрасте младше 4–6 мес — задержка развития;
• в возрасте младше 8–10 мес — быстрое прогрессирование симптомов заболевания, снижение интенсивности спонтанных и произвольных движений;
• в возрасте младше 12 мес — судороги тонико-миоклонического типа. Миоклонические судороги могут быть множественными и часто не поддаются лечению. Также у ребенка могут развиваться генерализованные, фокальные и геластические судороги (фокальные эпилептические приступы, проявляющиеся внезапными эпизодами насильственного смеха;
• у пациента развиваются атаксия, дискинезия, нарушения сна, раздражительность;
• в возрасте младше 18 мес — макроцефалия. Увеличение окружности головы обусловлено реактивным церебральным глиозом, а не гидроцефалией;
• в возрасте младше 2 лет — ухудшение общего состояния, развитие децеребрационной позы, дисфагии и прогрессирование вегетативного состояния.

Сердечно-сосудистые признаки болезни Тея — Сакса: удлинение интервалов Q–T и неспецифические изменения зубца T.

У пациентов часто развиваются инфекции дыхательных путей, которые в последствии являются причиной обструкции дыхательных путей и летального исхода.

Ювенильный тип

Симптомы заболевания проявляется в возрасте 2–10 лет, что вызвано сниженным уровнем активности Hex A. Чем раньше развиваются симптомы, тем быстрее прогрессирует болезнь.

Ранние симптомы включают нарушение координации, неуклюжесть и мышечную слабость. Другие распространенные симптомы — атаксия, дизартрия, дисфагия и спастичность. Вишнево-красное пятно на сетчатке не всегда диагностируют при офтальмологическом осмотре. В возрасте старше 10 лет у лиц с ювенильным типом можно выявить атрофию зрительного нерва и пигментный ретинит.

В возрасте 10–15 лет диагностируют вегетативное состояние с децеребрационной позой.

Взрослый тип

Болезнь Тея — Сакса у взрослых — очень редкое заболевание. Взрослая форма патологии менее агрессивна, что является результатом небольшой мутации и высокой остаточной активности Hex A.

Симптомы болезни Тея — Сакса начинают развиваться у подростков или лиц раннего взрослого возраста, но могут появиться позже (в возрасте 20—30 лет):

• прогрессирующее заболевание нижних двигательных нейронов;
• когнитивные нарушения;
• психиатрические симптомы или депрессивные расстройства;
• дистония;
• мозжечковые симптомы (дизартрия, атаксия и тремор).

У около 40% всех людей развиваются психиатрические проявления без деменции, включая рецидивирующую психотическую депрессию, гебефреническую шизофрению с дезорганизацией мыслей, бредом и галлюцинациями, паранойей и биполярными симптомами.

У пациента с психическим заболеванием, снижением когнитивных функций или неврологическими симптомами важно дифференцировать болезнь Тея — Сакса (Lui F. et al., 2024).

Диагностика болезни Тея — Сакса

Лабораторные исследования:

• рекомендовано определение гексозаминидазы А и общего уровня гексозаминидазы в плазме крови;
• у лиц с инфантильным типом болезни Тея — Сакса отсутствует или низкая активность фермента гексозаминидазы (0–5%) с нормальным или повышенным уровнем бета-гексозаминидазы (изофермент HEX B);
• у лиц с ювенильным или взрослым типами диагностируют низкую активность фермента (10–15%);
• если пациент относится к этнической группе ашкенази или франкоканадец и у него сниженная активность фермента, рекомендовано провести генное тестирование.

Генетические исследования:

• скрининг на болезнь Тея — Сакса для лиц ашкеназского еврейского происхождения;
• комплексная панель носительства у лиц ашкеназского еврейского происхождения включает болезни Тея — Сакса, Канавана, синдром Райли — Дея (семейную дизавтономию), болезни Гоше, Блума, Ниманна — Пика типа A и B, муколипидоз IV и анемию Фанкони типа C.

Молекулярно-генетическое тестирование включает:

• секвенирование;
• целевой анализ на патогенные варианты;
• анализ делеций / дупликаций.

Если результат анализа на наличие фермента Hex A свидетельствует о том, что оба родителя являются гетерозиготами, а в результате молекулярно-генетического исследования установлено исключение наличия аллеля псевдодефицита у одного из родителей, рекомендовано пренатальное тестирование плода. Это тестирование можно провести путем биопсии хориона на 10–12-й нед беременности или путем амниоцентеза на 15–18-й нед.

Инструментальные исследования

Для диагностики болезни Тея — Сакса рекомендовано выполнить компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) ГМ:

• характеристики болезни Тея — Сакса — сочетание гиперплотности на КТ-снимках и T₂-взвешенного гипоинтенсивного / T₁-взвешенного гиперинтенсивного сигнала МРТ с двусторонним поражением таламуса;
• в начальной фазе заболевания на КТ гиподенсивны белое вещество ГМ и базальные ганглии, на МРТ характерны гиперинтенсивные изменения сигнала T₂;
• при прогрессировании заболевания на КТ и МРТ можно определить увеличение хвостатых ядер и распространение патологического процесса в боковой желудочек;
• при конечной фазе заболевания — на КТ и МРТ диагностируют понтоцеребеллярную атрофию ГМ.

Для дополнительного исследования ГМ при болезни Тея — Сакса рекомендована магнитно-резонансная (МР) спектроскопия. МР-спектроскопия чувствительна и специфична для нейроаксонального повреждения при позднем начале болезни Тея — Сакса (Lui F. et al., 2024).

Лечение болезни Тея — Сакса

Терапевтические методы лечения болезни Тея — Сакса включают:

• ферментозаместительную терапию — рекомендовано применение рекомбинантного химерного белка, который состоит из Hex A;
• терапию, усиливающую действие ферментов, — применение шаперонов для стабилизации фермента. Фармакологические шапероны — это низкомолекулярные препараты, которые связываются с мутантными белками после их синтеза, чтобы исправить их конформацию;
• трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток — путем трансплантации стволовых клеток из периферической крови, костного мозга или пуповинной крови. При трансплантации костного мозга — рекомендована трансплантация ex vivo модифицированных мультипотентных нервных клеток с экспрессией человеческого HEXA, полученной путем ретровирусной трансдукции. Согласно результатам исследования, трансплантация костного мозга с последующей субстратно-редуктивной терапией (миглустатом) привели к повышению активности Hex A в лейкоцитах и плазме крови через 23 мес после трансплантации, но не предотвратили развитие неврологической дисфункции;
• ферментоукрепляющую терапию;
• субстратно-редуктивную терапию — применяют малые молекулы для замедления скорости биосинтеза гликолипидов. При болезни Тея — Сакса в предотвращении накопления ганглиозида GM₂ эффективен миглустат (конкурентный ингибитор иминосахара глюкозилцерамидсинтазы, он катализирует 1-й этап синтеза гликосфинголипидов и может проникать через гематоэнцефалический барьер). Применение миглустата не снижает прогрессирование неврологической дисфункции у пациентов с болезнью Тея — Сакса, однако авторы рекомендуют применять этот препарат для профилактики макроцефалии (Solovyeva V.V. et al., 2018);
• генную терапию — применяют вирусные векторы для доставки функционального гена для исправления генетического дефекта. Проведение генной терапии может осуществляться ex vivo, когда изолируют аутологичные клетки пациента, трансдуцируют вирусными векторами и повторно вводят в организм; или in vivo, когда вводят генную терапию. Для генной терапии in vivo применяют аденоассоциированный вирусный вектор. Для генной терапии ex vivo применяют ретровирусные векторы, такие как векторы лентивируса, полученного из ВИЧ-1, или гамма-ретровируса. Одной из ключевых сложностей генной терапии является то, что HEXA кодирует одну субъединицу гетеродимерного фермента Hex A и должен формировать комплекс с бета-субъединицей, кодируемой HEXB, чтобы быть функционально активным. Поэтому при разработке генной терапии для болезни Тея — Сакса необходима доставка 2 субъединиц для формирования функционального фермента (Flotte T. et al., 2024);
• терапию с помощью мРНК и антисмыслового олигонуклеотида (antisense oligonucleotide — ASO) (Picache J.A. et al., 2022).

Профилактика болезни Тея — Сакса

С помощью скрининга на мутации в гене HEXA возможно оценить вероятность рождения ребенка с этой болезнью и принять меры для ее предотвращения.

Если оба родителя являются носителями, предотвратить рождение ребенка с заболеванием можно, пройдя вспомогательную репродукцию (экстракорпоральное оплодотворение — ЭКО) с предимплантационным генетическим тестированием.

В период беременности рекомендуется проведение амниоцентеза или биопсии хориона для диагностики болезни Тея — Сакса у плода и в дальнейшем принять решение о прекращении беременности или нет.

Прогноз болезни Тея — Сакса

Болезнь Тея — Сакса — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Пациенты с инфантильным типом болезни Тея — Сакса обычно умирают в возрасте 4–5 лет. Летальный исход — в результате рецидивирующих инфекций.

При позднем начале заболевания у больных отмечают трудности при передвижении и двигательные нарушения. У лиц с болезнью Тея — Сакса наступает летальный исход в возрасте 10–15 лет (Lui F. et al., 2024).