Болезнь Штаргардта

Содержание

Болезнь Штаргардта — это генетическое заболевание сетчатки глаза, которое характеризируется накоплением в ней продукта метаболизма — липофусцина.

Эта патология составляет около 7% всех дегенеративных изменений сетчатки и диагностирована у около 1:10 000 человек. Признаки болезни Штаргардта обычно проявляются в раннем детстве или подростковом возрасте, хотя были зарегистрированы и более поздние случаи начала заболевания.

Эта патология поражает мужчин и женщин в равной степени. Расовой предрасположенности не отмечено. Прогрессирование болезни происходит медленно, но в конечном итоге у всех пациентов фиксируется тяжелая форма заболевания с риском потери зрения в возрасте 40–70 лет (Silva N.F.A. et al., 2024).

Этиология и патогенез болезни Штаргардта

Болезнь Штаргардта, как правило, наследуется по аутосомно-рецессивному типу по причине миссенс- и нулевых мутаций в альфа-4 субъединице гена аденозинтрифосфат-связывающей кассеты гена подсемейства A (ABCA4). Ген ABCA4 имеет сложную структуру и состоит из 50 экзонов, картированных на коротком плече человеческой хромосомы 1. Другие заболевания, связанные с мутацией гена ABCA4, включают палочко-колбочковую дистрофию сетчатки, пигментный ретинит и возрастную макулярную дегенерацию.

Зрительный цикл состоит из катализируемых ферментами реакций, полностью преобразующих транс-ретиналь, полученный в результате фотообесцвечивания родопсина и колбочкового опсина, обратно в 11-цис-ретиналь. При этом происходит полное высвобождение транс-ретиналя из активируемого светом родопсина или опсина в наружные сегменты фоторецепторов — палочек и колбочек соответственно, и формируется комплекс с фосфатидилэтаноламином (PE). Это приводит к возникновению N-ретинилиден-фосфатидилэтаноламина (N-ret-PE), который транспортируется на поверхность диска с помощью гена ABCA4. Отсутствие или неэффективное удаление N-ret-PE из наружных сегментов фоторецепторов, вторичное по отношению к дисфункции / неправильной локализации ABCA4, вызывает накопление бисретиноидов в дисках наружных сегментов. В конечном итоге уровни бисретиноида A2PE в мембранах фоторецепторов достигают уровня, при котором их воздействие на клетки является токсическим. Затем происходит гидролизация A2PE с формированием высокотоксичного метаболита A2E, который накапливается как компонент липофусцина в клетках пигментного эпителия сетчатки. В последствии такие изменения приводят к его дисфункции, потере фоторецепторов (Tanna P. et al., 2016).

Тем не менее важно отметить, что фиксируемый клинический фенотип пациентов с болезнью Штаргардта также значительно зависит от возраста больного на момент установления диагноза и, соответственно, прогрессирования заболевания.

Клинические проявления болезни Штаргардта

Признаки болезни Штаргардта сильно различаются вследствие выраженной фенотипической гетерогенности, связанной с большим количеством (>900) вариантов последовательностей, вызывающих патологию, выявленных в гене ABCA4 (Tanna P. et al., 2016).

Различают следующие виды симптомов заболевания:

• начало в детском возрасте;
• раннее начало у взрослых;
• позднее начало у взрослых.

Болезнь Штаргардта с началом в детском возрасте

У детей с биаллельными или нулевыми вариантами гена ABCA4 отмечается снижение центрального зрения при болезни Штаргардта, ассоциированое только с дисфункцией макулярной области сетчатки или в сочетании с дистрофией фоторецепторов в возрасте 5–11 лет. Диагностика этого заболевания может быть сложной на его ранних стадиях, когда отсутствуют патологические изменения на глазном дне и на электроретинограмме (ЭРГ), что приводит к несвоевременно начатому лечению. У около 24% детей в возрасте младше 10 лет с этой болезнью не выявляются патологические признаки на глазном дне. Таким образом, отсутствие пятен (места скопления липофусцина в сетчатке в виде пятен желтовато-белого цвета) или атрофических изменений в макулярной области сетчатки на ранних стадиях этой патологии является относительно распространенной находкой. При обследовании возможно не зафиксировать поражения даже в течение 3 лет после развития симптомов болезни Штаргардта, причем самыми ранними признаками являются изменение эпителия сетчатки по типу макулопатии «бычий глаз» и наличия пятен в парафовеа. Поэтому детям изначально может быть установлен диагноз функциональной потери зрения или назначено лечение амблиопии. Однако, учитывая широкую доступность и использование оптической когерентной томографии (ОКТ) для выявления ранних признаков заболевания, ожидается, что частота некорректной диагностики снизится (Huang D. et al., 2021).

Болезнь Штаргардта с ранним началом у взрослых

У пациентов взрослого возраста отмечают потерю центрального зрения вследствие фовеолярной атрофии на 2-м или 3-м десятилетии жизни. При осмотре глазного дна обычно выявляется выраженная макулярная атрофия с многочисленными парамакулярными и периферическими пятнами. Атрофически изменения сетчатки распространяются периферически только на перимакулярную область к 5-му десятилетию жизни.

Болезнь Штаргардта с поздним началом у взрослых

Под поздним началом имеется виду заболевание, диагностированное у лиц в возрастном диапазоне 35–50 лет. В отличие от начала в детском возрасте, в этом случае болезнь Штаргардта часто выявляют случайно при скрининге сетчатки глаз членов семьи пораженного человека или когда же у них развиваются признаки вторичной субфовеолярной хориоидальной неоваскуляризации. Это отсутствие симптомов объясняется атрофией, при которой фовеа не вовлечена в патологический процесс (Huang D. et al., 2021).

Гипераутофлуоресцентные пятна обычно отмечают вокруг области атрофии, но они могут распространяться назально к диску зрительного нерва и периферически. Особенности ОКТ характеризуются выраженной потерей пигментного эпителия с локализованной потерей наружного слоя сетчатки. У некоторых пациентов может быть ошибочно диагностирована возрастная макулярная дегенерация.

Диагностика болезни Штаргардта

Для подтверждения диагноза «болезнь Штаргардта» нужно иметь данные о семейном анамнезе пациента, остроте зрения, результаты осмотра глазного дна, исследований поля зрения, флюоресцентной ангиографии (ФА), электроретинографии и ОКТ (Silva N.F.A. et al., 2024).

Офтальмоскопия (осмотр глазного дна)

Вовлечение макулы в патологический процесс происходит на ранних стадиях течения заболевания. К признакам болезни Штаргардта в макуле относятся аномальный фовеолярный рефлекс, незначительные изменения пигментного эпителия сетчатки, истончение фовеолы, признак «следа улитки», макулопатия по типу «бычий глаз», пигментация в макуле, ее атрофия.

Пятна представляют собой желтовато-белые круглые или рыбовидные (похожие на рыбий хвост) поражения различных размеров, расположенные в пределах пигментного эпителия сетчатки. Они имеют тенденцию развиваться центробежно из макулярной области и могут даже прогрессировать за пределы сосудистых аркад к средней периферии сетчатки. У около 30% пациентов с заболеванием, начавшимся в детстве, можно выявить пятна изначально, так как они могут проявляться по мере роста ребенка. Это критическая причина несвоевременной диагностики (Fujinami K. et al., 2015).

Фотографирование глазного дна необходимо для документирования и мониторинга типа изменений сетчатки и степени тяжести патологии.

На основе вида глазного дна болезнь Штаргардта подразделяют на 4 группы:

• група 1: дегенерация макулы без пятен;
• группа 2: перифовеолярные пятна с дегенерацией макулы;
• группа 3: диффузные пятна с дегенерацией макулы;
• группа 4: диффузные пятна, отсутствие дегенерации макулы.

ФА глазного дна

Ранее ФА считалась золотым стандартом в диагностике болезни Штаргардта на основании признака «темной хориоидеи», отмечаемого у 60% пациентов. Этот признак развивается как результат блокирования ранней хориоидальной флуоресценции вследствие отложения липофусцина в пигментном эпителии сетчатки. Пятна могут быть визуализированы во время ФА глазного дна до того, как они станут клинически заметными (Jayasundera T. et al., 2010).

ОКТ

С помощью ОКТ возможно оценить поперечные изображения сетчатки с высоким разрешением и диагностировать отсутствие наружных слоев фовеолярной зоны на ранней стадии заболевания. Это является отличительным признаком болезни Штаргардта с дебютом в детском и взрослом возрасте. Самая ранняя аномалия выявлена на ОКТ у детей в возрасте 5 лет — это утолщение внешней пограничной мембраны до развития атрофии пигментного эпителия сетчатки.

Периметрия (исследование поля зрения)

По результатам периметрии у пациентов с болезнью Штаргардта фиксируется прогрессирующая центральная скотома. Потеря средних и периферических полей зрения обычно связана с более тяжелым течением патологии.

ЭРГ

Данные, полученные при ЭРГ при болезни Штаргардта, изменчивы и, как правило, их классифицируют на 3 отдельные группы (Lois N. et al., 2001):

• 1-я — нормальная скотопическая и фотопическая ЭРГ с аномальным паттерном ЭРГ;
• 2-я — фотопические аномалии ЭРГ;
• 3-я — как фотопические, так и скотопические аномалии ЭРГ.

Важно, что результаты ЭРГ полного поля зрения на исходном уровне имеют прогностические последствия. У тех, у кого изначально были признаки дисфункции палочек (фоторецепторов), вероятность прогрессирующего ухудшения состояния в среднем за 10 лет наблюдения была выше, чем у тех, у кого результаты ЭРГ были нормальными изначально.

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование очень важно, поскольку различные изменения, выявленные в гене ABCA4, могут вызывать разные фенотипы заболевания. Оно также важно в генетическом консультировании, прогнозировании и планировании зачатия.

Лечение болезни Штаргардта

В настоящее время до сих пор не существует научно доказанного лечения, с помощью которого возможно было бы остановить прогресирование или устранить макулопатию, связанную с болезнью Штаргардта. Ранняя диагностика имеет важное значение для дальнейшего менеджмента пациентов с низкой остротой зрения.

Фармакологическая терапия

Фармакотерапия при болезни Штаргардта имеет 2 цели:

• общее ингибирование ретиноидного цикла;
• вмешательство в функцию связанных транспортеров для уменьшения формирования токсичных бисретиноидов.

Эмиксустата гидрохлорид (ACU-4429) — выпускают в пероральной форме, действует путем ингибирования ретиноидной циклической изомеразы RPE65, важнейшего фермента, участвующего в регенерации хромофоров. Его действие заключается в замедлении полного превращения транс-ретинилового эфира в 11-цис-ретинол и одновременно ингибировании активности палочковых фоторецепторов за счет снижения регенерации родопсина. Эмиксустат снижает накопление токсичных побочных продуктов липид-ретиноидов. Синтетический аналог ретиноевой кислоты, фенретинид или N-(4-гидроксифенил) ретинамид (HPR), может эффективно вытеснять ретинол из RBP4 в физиологических условиях, тем самым ускоряя клиренс ретинола в плазме крови.

Прием витамина А рассматривается как терапевтический вариант для некоторых дегенеративных заболеваний сетчатки, таких как пигментный ретинит. Однако последние данные свидетельствуют о том, что при болезни, опосредованной ABCA4, витамин А ускоряет накопление пигментов липофусцина в пигментом эпителии сетчатки. Длительный его прием увеличивает формирование димеров витамина А, которые обусловливают синтез и отложение липофусцина, поэтому пациентам с болезнью Штаргардта следует его избегать.

Генная терапия

Генная заместительная терапия является единственным средством приостановления и возможного излечения болезни Штаргардта. Этот метод базируется на введении субретинальной инъекции векторов аденоассоциированного вируса (AAV), генетически сконструированных с ABCA4-ДНК. В настоящее время проводятся 2 клинических исследования, изучающих применение StarGenTM, который является лентивирусным вектором вируса инфекционной анемии лошадей, с целью снижения накопления A2E при болезни Штаргардта.

В настоящее время эффективных методов профилактики болезни Штаргардта не разработано.