Болезнь Крейтцфельдта — Якоба — это быстро прогрессирующее неизлечимое заболевание, при котором происходит разрушение нервной ткани вследствие воздействия прионных белков.

Патология получила свое название в 1922 г. в честь двух немецких врачей:

• Альфонса Якоба — в 1920 г. опубликовал серию наблюдений за 3 пациентами со схожими клиническими симптомами: поведенческими расстройствами, снижением остроты зрения, нарушением координации движений, эпилептическими припадками. Исследователь сделал вывод о связи симптоматики с дегенерацией нервных клеток;
• Ганса-Герхарда Крейтцфельдта — в 1921 г. описал случай из своей практики, в котором у пациента развился уникальный симптомокомплекс с прогрессирующими психическими нарушениями, поражением экстрапирамидной (отвечает за двигательную активность) и пирамидной (отвечает за произвольные движения) систем головного мозга, закончившийся быстрым летальным исходом. Г.-Г. Крейтцфельдт предположил, что выявил новое заболевание.

В структуре энцефалопатий, вызванных прионными агентами, болезнь Крейтцфельдта — Якоба занимает доминирующую позицию (около 85%). Дебют заболевания обычно развивается у лиц среднего или пожилого возраста.

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба регистрируется в Украине, хотя и не является широко распространенной: за период 1999–2018 гг. зафиксировано 58 случаев. Уровень заболеваемости в Украине и других европейских странах сопоставим и составляет около 1:1 млн человек.

Что такое прионный белок?

Нормальный прионный белок (Prion Protein Cellular — PrPC) синтезируется нейронами и клетками лимфоидной ткани на рибосомах из аминокислот в соответствии с генетической информацией. Затем этот белок перемещается на клеточную мембрану, где и осуществляет свои функции, среди которых:

• участие в процессах памяти и обучения — принимает участие в синаптической передаче нервных импульсов и регуляции нейропластичности (способности нервных клеток изменяться);
• защита мозга от повреждений, в частности при ишемии и окислительном стрессе;
• участие в регуляции клеточного цикла и подавлении апоптоза (запрограммированной клеточной смерти);
• влияет на функционирование иммунной системы, регулируя активность Т-лимфоцитов.

В результате нарушения процесса синтеза полипептидной цепи формируются прионные белки с измененной вторичной и третичной структурой. Такие патологические протеиновые соединения являются причиной прионных заболеваний, в том числе болезни Крейтцфельдта — Якоба.

Причина болезни Крейтцфельдта — Якоба

Причина заболевания — инфекционный прионный белок. Впервые такое соединение выделено в 1982 г. при исследовании больных овец. Оно получило название Prion Protein Scrapie (PrPSc) от английского термина «scrapie» (скрепи) — одного из заболеваний овец. Исследователь Стенли Прузинер обнаружил, что причиной заболевания овец была не патогенная микрофлора, а аномальная изоформа нормального клеточного белка. То есть прионные белки PrPSc — патологически измененная форма собственных белков клеток животных.

Проникновение PrPSc в организм человека вызывает изменение структуры нормального прионного белка и дальнейшее накопление патологических форм:

• упорядоченная α-спиралевидная форма трансформируется в β-пространственную структуру;
• протеиновые комплексы становятся нерастворимыми. Они склонны образовывать нитевидные белковые сгустки, которые препятствуют нормальному функционированию клетки;
• белковые агрегаты накапливаются внутри клетки, а затем высвобождаются во внеклеточное пространство, формируя амилоидные бляшки;
• измененные β-формы белков инфекционно активные — они способны инициировать цепную реакцию дальнейших конформационных перестроек нормальных клеточных белков. Стоит отметить, что для запуска процесса структурного преобразования и полного изменения нормального клеточного белка достаточно попадания в организм минимальных следовых количеств патологического прионного белка.

Подводя итог, можно сказать, что под действием патологического приона PrPSc, который попадает в организм человека, происходит конформационный переход 1 молекулы клеточного PrPС в инфекционную β-форму. Этот измененный белок запускает лавинообразный процесс перестройки пространственной структуры других нормальных молекул прионных протеинов в клетке.

Факторы риска

Среди значимых факторов, повышающих вероятность развития болезни Крейтцфельдта — Якоба, выделяют:

• генетические мутации — около 5–10% всех случаев заболевания связаны с мутациями в 20-й хромосоме, а именно в гене PRNP. Он кодирует клеточный белок-предшественник приона PrPС. Наиболее изучены мутации P102L, E200K, D178N и V210I. Носители этих мутаций имеют повышенный риск заболевания наследственными формами прионных болезней;
• передача патологических прионов при пересадках тканей и переливании крови — заражение происходило при пересадках дуральной оболочки головного мозга и роговицы от больных доноров;
• употребление мяса и внутренних органов коров с губчатой энцефалопатией, проживание или посещение регионов со вспышками данного заболевания.

Как передается болезнь Крейтцфельдта — Якоба?

Согласно современным данным основной путь передачи прионных болезней — алиментарный, который реализуется при употреблении в пищу больных животных. Кроме того, прионы способны долгое время персистировать в почве, связываясь с глиной и другими минералами. Группа ученых под руководством нобелевского лауреата Стенли Прузинера отметила, что причиной болезни Крейтцфельдта — Якоба могут стать прионные белки, находящиеся в навозе. Поскольку навоз часто загрязняет водоемы и пастбища, это открывает пути для широкого распространения прионных болезней.

В 2011 г. появились экспериментальные данные о выявлении прионов, передающихся воздушно-капельным путем в аэрозольных частицах.

Также описаны случаи развития болезни Крейтцфельдта — Якоба после медицинских манипуляций, особенно после трансплантации инфицированных твердой мозговой оболочки, роговицы, твердой мозговой ткани и др.

Формы болезни Крейтцфельдта — Якоба

Вследствие вариабельности факторов развития, дебютирующей клинической симптоматики, возраста манифестации и темпа прогрессирования выделяют 4 формы болезни Крейтцфельдта — Якоба:

• спорадическая — наиболее распространенный вариант. На его долю приходится около 85% всех случаев заболевания. Причина ее развития не установлена, предположительно она связана со спонтанной мутацией гена, кодирующего прионный белок. Чаще всего развивается у лиц пожилого возраста (после 60 лет). Проявляется стремительными прогрессирующими когнитивными нарушениями, развитием деменции, расстройствами координации и движений, снижением остроты зрения. Заболевание заканчивается летальным исходом в течение года;
• наследственная — частота достигает 10–12%. Вызвана мутациями в гене белка приона у пациентов с отягощенным семейным анамнезом. Начинается у лиц более молодого возраста (30–50 лет), чем спорадическая форма. Характеризуется более постепенным (в течение 2 лет) развитием деменции, эпилептических припадков, миоклонических подергиваний. В ряде случаев первым и ведущим симптомом могут быть зрительные нарушения или атаксия;
• ятрогенная — результат инфицирования при медицинских процедурах зараженным хирургическим инструментарием, пересадке органов или тканей. Время развития болезни обычно составляет 1–2 года. Симптомы в общем схожи со спорадической формой, но зависят от пути передачи инфекции и локализации поражений головного мозга. Тем не менее исход остается летальным в кратчайшие сроки;
• вариантная — разновидность заболевания, которая развивается при употреблении в пищу мяса крупного рогатого скота, больного губчатой энцефалопатией. Развивается у лиц в сравнительно молодом возрасте после длительного бессимптомного периода инкубации — в 2–40 лет (в среднем 12–13 лет). Заболевание начинается с психиатрических симптомов — депрессии, тревоги и бессонницы. Затем присоединяются деменция, эпилептические приступы и миоклонус (внезапные подергивания мышц). Течение быстрое, прогрессирующее, исход — летальный.

Клиническая картина

Клиническая картина болезни Крейтцфельдта — Якоба зависит от стадии заболевания. Выделяют:

• продромальную;
• инициальную;
• развернутую;
• терминальную.

Продромальная стадия

Продромальная стадия охватывает период от первых неспецифических симптомов до развития характерных неврологических признаков. Ее продолжительность варьирует от нескольких недель до 2 лет, в среднем длится около 6 мес. Начальные проявления не имеют каких-либо отличительных черт и могут выявляться при множестве других заболеваний, что затрудняет своевременную диагностику.

Наиболее частые предвестники болезни Крейтцфельдта — Якоба:

• быстрая утомляемость, слабость;
• депрессия, тревожность, апатия;
• расстройства сна, ночное повышенное потовыделение;
• головокружение, головная боль;
• потеря массы тела при сохраненном аппетите;
• тошнота, рвота.

У части пациентов отмечают нечеткие зрительные галлюцинации и нарушения внимания. Могут развиваться необычные ощущения запахов или вкуса.

О продромах вспоминают не все пациенты: по некоторым данным, продромальный период отмечают у трети из них.

Инициальная стадия

Инициальная стадия болезни Крейтцфельдта — Якоба характеризуется развитием первых специфических симптомов поражения нервной системы. Длительность этого этапа обычно составляет от нескольких недель до 5–6 мес. Основные проявления включают:

• когнитивные нарушения — проблемы с памятью, вниманием, ориентировкой во времени и пространстве, эмоциональная лабильность;
• двигательные расстройства — нарушение походки, шаткость, частые падения, неловкость движений, тремор, мышечная ригидность, миоклонус;
• зрительные нарушения — нечеткость зрения, нарушение восприятия форм и размеров предметов, галлюцинации;
• нарушение качества сна, проблемы с засыпанием.

Постепенно выраженность всех симптомов увеличивается, присоединяются новые неврологические и психические расстройства. На этом фоне отмечается быстрое снижение массы тела, хотя аппетит долгое время остается в норме.

Развернутая стадия

В период развернутой стадии (от нескольких месяцев до 1–1,5 лет) болезни Крейтцфельдта — Якоба отмечается быстрое нарастание и тяжелое прогредиентное течение неврологической симптоматики. Основные группы симптомов включают:

• двигательные нарушения — выраженные мышечная ригидность, миоклонус, тремор, нарушения равновесия, частые падения;
• психические и поведенческие расстройства — увеличение выраженности симптомов деменции с ухудшением памяти и узнавания;
• вегетативная дисфункция — выраженная потеря массы тела, нарушения сердечного ритма, дыхания, падение артериального давления;
• офтальмологические проявления — снижение реакции зрачков на свет, нарушение конвергенции, офтальмоплегия.

Терминальная стадия

Терминальный период болезни Крейтцфельдта — Якоба характеризуется дальнейшим усугублением неврологических нарушений на фоне глубокого слабоумия и истощения пациента.

Основные симптомы:

• полная обездвиженность и мышечный ступор — больные находятся в постели в вынужденном положении, не в состоянии самостоятельно есть, пить и переворачиваться;
• выраженная вегетативная недостаточность — резкое похудание, эпизоды коллапса, нарушения ритма сердца и дыхания, желудочно-кишечные расстройства;
• афазия и отсутствие контакта с окружающим — полная утрата когнитивных способностей на фоне тяжелого течения деменции. Неспособность реагировать на внешние раздражители;
• расстройства глотания и жевания — нарушение рефлексов глотания вызывает застой слюны, кашлевые спазмы при попытках кормления, аспирационную пневмонию.

Продолжительность терминальной стадии обычно не превышает 1–3 мес. На этом фоне развиваются опасные для жизни осложнения — пневмония, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность.

Диагностика

Основные направления диагностики болезни Крейтцфельдта — Якоба:

• клиническая диагностика — сбор анамнеза, неврологическое обследование для выявления характерной симптоматики;
• инструментальные методы — электроэнцефалография, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга;
• лабораторные исследования — выявление специфических и неспецифических маркеров повреждения нервной ткани;
• патоморфологическое исследование биоптата головного мозга для выявления дегенеративных изменений.

Клиническая диагностика

При установлении диагноза следует обратить внимание на анамнестические данные и результаты неврологического исследования. Ключевые пункты клинической диагностики представлены в табл. 1.

Инструментальная диагностика

Инструментальные обследования необходимы для определения локализации и выраженности изменений в головном мозге, что важно для дальнейшей оценки прогноза течения болезни Крейтцфельдта — Якоба.

Изменения в нервной ткани, которые можно выявить с помощью инструментальных методов, представлены в табл. 2.

Лабораторная диагностика

Индуцированная вибрацией конверсия в реальном времени (real-time quaking-induced conversion — RT-QuIC) — это новый перспективный метод диагностики болезни Крейтцфельдта — Якоба. В его основе лежит ускоренная индукция и агрегация прионного белка в биологическом материале. Процесс происходит последовательно:

• в биологический материал пациента (например ликвор) вводят субстрат с нормальным прионным белком;
• смесь постоянно перемешивают и встряхивают;
• при наличии патологических прионов в образце человека запускается реакция конвертации нормальных прионных белков в патологические;
• в результате формируются амилоидные фибриллярные структуры, которые визуализируются с помощью флуоресцентных красителей.

Метод индуцированной конверсии отличается высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет идентифицировать патологические прионы на ранних бессимптомных стадиях заболевания.

Дополнительными неспецифическими биомаркерами болезни Крейтцфельдта — Якоба, которые определяются в цереброспинальной жидкости пациентов, являются:

• нейронспецифическая энолаза (neuron specific enolase — NSE) — фермент нейронов;
• общий тау-протеин (t-tau) — белок микротрубочек нервных клеток;
• белок S100β, который экспрессируется глиальными клетками.

Повышение NSE, t-tau и S100β ассоциировано с разрушением нейронов и глии, что характерно для болезни Крейтцфельдта — Якоба. Они формируются в цереброспинальной жидкости на начальных стадиях патологического процесса, поэтому могут быть задействованы для ранней диагностики.

Патоморфологическое исследование

Морфологическое исследование тканей головного мозга, как правило, проводят посмертно. В материалах, полученных при аутопсии, характерными изменениями являются:

• наличие вакуолей небольших размеров в пораженных участках коры головного мозга, подкорковых ядер;
• скопления нитевидных белковых структур — амилоидные фибриллы. Эти фибриллярные образования являются патогномоничным признаком болезни Крейтцфельдта — Якоба.

Лечение

Этиотропного и патогенетического лечения болезни Крейтцфельдта — Якоба в настоящее время не разработано. Терапия в основном симптоматическая и поддерживающая.

Основные направления:

• симптоматическая терапия — направлена на уменьшение выраженности отдельных симптомов болезни — судорог, миоклонуса, психических и двигательных нарушений. Включает противосудорожные, антидепрессивные и нейролептические препараты. Дает временный и неполный эффект, особенно на поздних этапах;
• патогенетическая терапия — попытка замедлить развитие болезни, воздействуя на молекулярные мишени прионного патологического процесса. Ожидаемый эффект пока не достигнут ни по одному препарату. Ведутся клинические испытания ряда новых перспективных соединений;
• поддерживающая терапия — применяются средства для улучшения общего ухода, питания пациентов с целью стабилизации их состояния и профилактики осложнений. Весьма важна психологическая поддержка больных и их родственников.

Поддержка больных

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба — неизлечимая патология с тяжелым течением, которая кардинально меняет жизнь не только пациентов, но и членов их семей. Поскольку заболевание прогрессирует быстро, больные быстро теряют способность заботиться о себе и нуждаются в круглосуточной помощи и наблюдении. Это эмоционально и физически истощает окружающих.

Существуют некоммерческие организации, которые ставят своей целью помощь семьям, столкнувшимся с этим диагнозом. Они предоставляют информационную и эмоциональную поддержку, помогают с решением медицинских, юридических, финансовых вопросов, организацией ухода. Такие организации часто координируют группы поддержки, где члены семей могут поделиться опытом и получить психологическую помощь от людей в похожей ситуации. Наиболее авторитетная международная организация — Фонд болезни Крейтцфельдта — Якоба (Creutzfeldt-Jakob Disease Foundation).

Осложнения

Наиболее частыми осложнениями являются:

• аспирационная пневмония — развивается вследствие нарушений глотания и кашлевого рефлекса. При попадании пищи и слюны в дыхательные пути развивается воспаление легких. Часто становится непосредственной причиной смерти;
• пролежни и прочие трофические нарушения — обусловлены длительной обездвиженностью пациентов на поздних стадиях;
• тромбозы и тромбоэмболии — связаны с длительным пребыванием в лежачем положении и нарушением венозного оттока;
• инфекционные осложнения — развиваются на фоне снижения иммунитета, обезвоживания, катетеризации. Часто присоединяются уросепсис, пиелонефрит;
• судорожный синдром — эпилептические приступы без адекватного лечения учащаются и утяжеляют состояние.

Профилактика

Основные направления профилактики болезни Крейтцфельдта — Якоба:

• мониторинг прионных инфекций у животных, контроль за производством мясной продукции (выбраковка больных особей, утилизация специфического риска) для предотвращения алиментарной передачи патогенных прионов;
• скрининг доноров крови и органов на маркеры заболевания, недопуск групп риска к донации для снижения вероятности ятрогенного заражения;
• обеспечение стерильности медицинского инструментария, используемого при хирургических манипуляциях, особенно в нейрохирургии;
• медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика в семьях с наследственными формами — позволяет выявить носителей мутаций гена PRNP;
• разъяснительная работа среди населения об основных факторах риска и путях заражения.

Прогноз

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба является неуклонно прогрессирующим заболеванием нервной системы со стабильно неблагоприятным прогнозом. При классическом течении средняя продолжительность жизни пациента составляет около 6–12 мес после развития первых симптомов заболевания. При менее агрессивных вариантах длительность жизни может увеличиваться до 2–5 лет. Разница в продолжительности жизни зависит от степени поражения структур головного мозга.