О заболевании Атаксия Фридрейха
Атаксия Фридрейха (АФ) (Friedreich′s Ataxia — FRDA) — это аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание с поражением центральной и периферической нервной систем, опорно-двигательного аппарата, миокарда и эндокринной части поджелудочной железы (Cook A. et al., 2017). АФ — это медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, которое поражает детей и лиц молодого возраста. У пациентов с АФ развиваются неврологические признаки (атаксия, нарушение координации, потеря чувствительности, дизартрия, зрительная дисфункция и потеря слуха), а также прогрессирующая кардиомиопатия, сколиоз и повышенный риск развития сахарного диабета (Lynch D.R. et al., 2021).
АФ — это наиболее частая наследственная атаксия с распространенностью 2–4:100 000 населения. АФ составляет 50% всех случаев атаксии. В США АФ поражает 1 из 50 000 человек, наиболее часто диагностируют АФ среди лиц европеоидной расы западноевропейского происхождения. Повышенную распространенность АФ часто диагностируют в Европе, на Ближнем Востоке, в Южной Азии и Северной Африке. АФ как аутосомно-рецессивное заболевание поражает мужчин и женщин в равной степени. Возраст начала развития патологии обычно приходится на ранний подростковый период, чаще всего АФ диагностируют в возрасте 8–15 лет.
Впервые АФ была описана в 1863 г. немецким врачом Николаусом Фридрейхом (Nikolaus Friedreich). Заболевание вызывает нейродегенерацию и проявляется сочетанием нарушения координации движения, мышечной слабостью, потерей чувствительности и проприоцепции, нарушения речи. Симптомы АФ с течением времени могут прогрессировать, поэтому большинство людей в конечном итоге нуждаются в дополнительных средствах передвижения (инвалидных колясках) (Williams C.T. et al., 2023).
Причины АФ
В 96% всех случаев АФ вызвана гомозиготным расширением триплетного повтора GAA в первом интроне гена фратаксина (FXN) на хромосоме 9q13, что приводит к снижению экспрессии митохондриального белка фратаксина. Ген фратаксина задействован в формировании фратаксина.
Фратаксин находится во всех тканях, но вырабатывается в более высоких концентрациях в нервной системе, сердце и бета-клетках поджелудочной железы. Согласно результатам исследования, фратаксин — это митохондриальный белок, необходимый для выработки аденозинтрифосфата (АТФ), который также необходим для регулирования гомеостаза железа и предотвращения окислительного фосфорилирования.
При отсутствии фратаксина — железо накапливается в митохондриях, вследствие взаимодействия с кислородом формирует свободные радикалы, одновременно снижая антиоксидантные возможности митохондрий. Дефицит фратаксина приводит к гибели клеток, особенно нейронов, кардиомиоцитов и бета-клеток поджелудочной железы (Cook A. et al., 2017).
Согласно результатам исследования, описано 17 различных точечных мутаций FXN. 3 наиболее распространенные мутации включают мутацию II54F у южных итальянцев, мутацию ATG>ATT на стартовом кодоне и мутацию G130V, которая отличается более медленным прогрессированием АФ, гиперрефлексией и минимальной дизартрией.
У некоторых больных могут быть атипичные проявления АФ:
- начало заболевания в возрасте старше 25 лет;
- норморефлексия или гиперрефлексия;
- изолированный спастический парапарез без атаксии (Williams C.T. et al., 2023).
Патофизиология АФ
У пациентов с АФ диагностируют «феномен отмирания» с прогрессирующей потерей аксонов миелинизированных периферических нейронов и вторичным глиозом в спинном мозге и спинномозговых корешках.
У пациентов с АФ диагностируют демиелинизацию в задних столбах спинного мозга, кортикоспинальном тракте и вентральных / дорсальных спиноцеребеллярных трактах спинного мозга. Поражаются дорсальные спинномозговые ганглии и спинной мозг становится тонким (уменьшается переднезадний и поперечный диаметр грудного отдела спинного мозга).
Пояснично-крестцовые и нервные клетки в ядре Кларка спинного мозга заменяются капсульными клетками. У человека пропадает проприоцепция (ощущение относительного положения частей тела и их движения), формируется сенсорная атаксия (расстройство сенсорного восприятия давления, вибрации и положения тела в пространстве, приводящее к дискоординации и двигательным нарушениям). В результате потери сенсорных ганглиев у пациента отсутствуют сухожильные рефлексы.
При АФ диагностируют очаговую потерю клеток Пуркинье в верхнем черве мозжечка и потерю нейронов в нижних оливных, мостовых и медуллярных ядрах, а также зрительном тракте.
При потери нейронов латерального и вентрального спиноцеребеллярных трактов, столба Кларка, зубчатого ядра, верхнего червя и дентаторубральных путей у больного формируется мозжечковая атаксия (нарушение координации движений).
Также при АФ часто поражаются черепные нервы VII, X и XII, что проявляется слабостью мышц лица, невнятной речью и дисфагией.
Другая основная группа клеток, которые продуцируют фратаксин, — это кардиомиоциты. В сердце мышечные волокна заменяются макрофагами и фибробластами, вызывая воспаление и интерстициальный фиброз. Эти изменения приводят к гипертрофической кардиомиопатии (Williams C.T. et al., 2023).
Основным патогенным фактором сахарного диабета, связанного с АФ, является дефицит инсулина β-клеток поджелудочной железы (Lynch D.R. et al., 2021).
Симптомы АФ
Симптомы АФ обычно развиваются в возрасте 5–15 лет, иногда симптомы возникают в возрасте старше 25 лет.
Симптомы АФ:
- неловкие, неустойчивые движения и нарушение координации мышц (атаксия);
- нарушение ходьбы и плохое равновесие;
- нарушение сенсорных функций, например, потеря чувствительности в руках и ногах, которая может распространяться на туловище и другие части тела;
- исчезновение рефлексов, особенно в коленях и лодыжках;
- замедленность и невнятность речи (дизартрия);
- повышенный мышечный тонус (спастичность);
- искривление позвоночника (сколиоз);
- нарушение глотания (дисфагия);
- потеря слуха и зрения;
- неотложные позывы на мочеиспускание;
- усталость.
При оценке опорно-двигательного аппарата врач может диагностировать:
- прогрессирующую атаксию конечностей, которая развивается у лиц подросткового возраста;
- атаксию туловища;
- двигательную слабость;
- мышечную слабость;
- мышечную атрофию;
- деформацию стоп — высокую подошвенную арку, инверсию стопы, молоткообразные пальцы, полую стопу (рes cavus (у 55–75% всех пациентов) — патологическое изменение свода, характеризующееся увеличением его высоты;
- кифосколиоз.
Во время неврологического осмотра врач может диагностировать:
- гипорефлексию или арефлексию;
- разгибательные подошвенные реакции;
- спазмы сгибателей;
- сенсорную нейропатию;
- потерю относительного положения частей тела пациента и их движения;
- потерю болевой и температурной чувствительности;
- дизартрию (у 90% всех больных);
- дисметрию;
- недержание мочи или императивные позывы;
- потерю зрения (у 13% всех пациентов);
- атрофию зрительного нерва (у 30% всех больных);
- горизонтальный нистагм, особенно при взгляде в сторону;
- аномальные экстраокулярные движения — саккадическое движение глаз и плохая фиксация взгляда;
- при исследовании зрительных вызванных потенциалов (метод, с помощью которого исследуют зрительные пути на всем протяжении от сетчатки до зрительной коры) диагностируют снижение амплитуды компонента P100 и задержку латентности компонента P100;
- нарушение вестибулоокулярных рефлексов;
- потерю слуха (у 8–13% всех пациентов);
- головокружение;
При психологическом обследовании врач может выявить легкую исполнительную дисфункцию и эмоциональную лабильность (Williams C.T. et al., 2023).
В процессе обследования сердечно-сосудистой системы врач может диагностировать:
- периферический цианоз;
- кардиомегалию;
- тахикардию;
- фибрилляцию предсердий;
- систолический шум и дополнительные сердечные тоны при аускультации сердца.
Диагностика АФ
Для диагностики АФ и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями (таблица) рекомендовано:
- определить уровень глюкозы, гликированного гемоглобина и витамина Е в плазме крови;
- провести пероральный тест на толерантность к глюкозе;
- измерение уровня кетоновых тел в плазме крови и моче;
- у пациентов с ранним началом АФ и сахарным диабетом характерны диабетический кетоацидоз и низкий уровень инсулина и С-пептида в плазме крови;
- провести электромиограмму;
- исследовать нервную проводимость — при АФ характерно отсутствие или снижение амплитуды сенсорных нервных потенциалов действия;
- генетическое тестирование: анализ на определение количества тринуклеотидных повторов гена FXN; пренатальное тестирование посредством прямого тестирования на мутации;
- магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга — метод оценки степени атрофических изменений (атрофии шейного / грудного отдела спинного мозга и мозжечка);
- электрокардиограмму — тахикардия или мерцательная аритмия;
- эхокардиограмму — симметричную концентрическую гипертрофию желудочков сердца. У некоторых пациентов диагностируют асимметричную гипертрофию межжелудочковой перегородки сердца;
- аудиограмму;
- офтальмологическое исследование — при исследовании зрительных вызванных потенциалов диагностируют снижение амплитуды и задержку латентности компонента P100;
- оптическую когерентную томографию — аномалии переднего и заднего зрительных путей, снижение толщины слоя нервных волокон сетчатки (Delatycki M.B. et al., 2013).
Особенность | АФ | Спинальная мышечная атрофия (СМА), тип I | Болезнь Шарко — Мари — Тута | Мышечная дистрофия Дюшенна | Атаксия-телеангиэктазия |
Возраст начала заболевания | 5—15, иногда в возрасте старше 25 лет | Младше 2 лет | 10—30 | Младше 4 лет | Младше 5 лет |
Тип наследования | Аутосомно-рецессивный | Аутосомно-рецессивный | Аутосомно-доминантный | Связанный с Х-хромосомой | Аутосомно-рецессивный |
Сколиоз | >70% | Диагностируют со временем | Нет | Всегда | Высокий процент вероятности развития |
Сахарный диабет | 20% | Нет | Нет | Нет | Нет |
Патология сердечно-сосудистой системы | Гипертрофическая кардиомиопатия с последующим фиброзом | Нет | Нет | Фиброз | Нет |
ЭКГ | У >90% всех лиц —инвертированные зубцы T в II, III, AVF | Нет | Нет | Фиброз | Нет |
Функциональное тестирование легких | Норма | Рестриктивная дисфункция легких | Норма | Рестриктивная дисфункция легких | Рестриктивная дисфункция легких, легочная телеангиэктазия |
Сухожильные рефлексы | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
Потеря чувствительности | В руках и ногах, которая может распространяться на туловище и другие части тела | Нет | Всех видов | Нет | Нет |
Когнитивные особенности | Мозжечковый когнитивно-аффективный синдром | Нет | Нет | В некоторых случаях — деменция | Частые нарушения когнитивных функций |
Существует 3 различных шкалы для измерения степени тяжести и прогрессирования АФ:
- международная кооперативная шкала оценки атаксии;
- шкала оценки АФ;
- шкала для оценки и ранжирования атаксии.
Для оценки прогрессирования и/или регресса состояний, связанных с АФ, рекомендовано использовать шкалы:
- для оценки атаксии — международная кооперативная шкала оценки атаксии; шкала оценки АФ (врач оценивает бульбарные функции, функции верхних конечностей, нижних конечностей и вертикальной устойчивости / походки); шкала для оценки и ранжирования атаксии;
- для оценки походки — тест на 6-минутную ходьбу (врач оценивает аэробную способность и походку); тест «встань и иди» с таймером (timed Up and Go) — врач оценивает риск падения, равновесие и походку пациента; шкала достижения цели (врач оценивает степень достижения больным своих различных целей);
- для оценки баланса — шкала баланса Берга (когда человек еще не пользуется инвалидной коляской; шкала оценки баланса у детей;
- для оценки независимости / активности в повседневной жизни — измерение функциональной независимости (измерение физической, психологической и социальной функции);
- шкала депрессии, тревоги, стресса (врач может использовать эту шкалу на поздних стадиях заболевания для оценки потенциальных симптомов депрессии, тревоги и стресса).
Лечение АФ
Несмотря на то что впервые АФ была диагностирована более 150 лет назад, до сих пор не существует определенного лечения АФ.
Физиотерапия и трудотерапия
Основной рекомендацией для замедления прогрессирования патологии и сохранения функций опорно-двигательной системы является физиотерапия. Цель физиотерапии — укрепить осанку и мышцы.
Режимы физиотерапии включают силовые тренировки низкой интенсивности для улучшения координации, равновесия, силы и стабилизации. С помощью этих упражнений пациентам возможно скорректировать сколиотическую деформацию позвоночника и уменьшить выраженность проявлений атаксии.
Для улучшения проприоцепции (гибкости, силы и диапазона движения) рекомендованы упражнения Френкеля и проприоцептивная нейромышечная фасилитация. Для уменьшения выраженности спастичности мышц и предотвращения деформации спины и стоп рекомендованы упражнения на растяжку и расслабление мышц. Также рекомендованы дыхательные упражнения.
Использование дополнительных устройств при АФ
Для передвижения, уменьшения выраженности мышечной спастичности и профилактики сколиоза и других деформаций рекомендовано носить ортопедическую обувь, не носить тесную одежду и использовать правильно отрегулированные трости, инвалидные коляски, ортезы.
При нарушении походки и спастичности рекомендована функциональная электростимуляция и чрескожная стимуляция нервов. Применение вертикализатора может снизить необходимость длительного использования инвалидной коляски.
Медикаментозное лечение
Медикаментозное лечение направлено на уменьшение выраженности боли, лечение сердечной недостаточности и профилактики инфекции.
При систолической дисфункции сердца врач может назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы бета-адренорецепторов и антагонисты рецепторов альдостерона, диуретики. Также могут быть рассмотрены более новые препараты, такие как глифлозины (ингибиторы SGLT2) и комбинированная терапия блокаторами рецепторов ангиотензина и ингибиторами неприлизина.
При спастичности мышц рекомендовано назначать баклофен, тизанидин, инъекции ботокса. При невропатической боли — габапентин, прегабалин. При частых неотложных позывах к мочеиспусканию возможно назначать антихолинергические препараты (оксибутинин).
При сахарном диабете рекомендована инсулинотерапия (Lynch D.R. et al., 2021).
В лечении АФ также эффективна антиоксидантная терапия (коэнзим Q10 (400 мг/сут) и токоферола ацетат (2100 МЕ/сут)). Согласно результатам исследования, для замедления прогрессирования симптомов у пациентов с АФ в возрасте старше 16 лет Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration — FDA) в США в 2023 г. и Европейской комиссией в Европейском Союзе (European Commission in the European Union) в 2024 г. одобрен прием омавелоксолона.
Хирургическое лечение
При кифосколиозе и деформациях стоп показано хирургическое лечение.
Терапия сколиоза при АФ аналогична лечению в общей популяции: физиотерапия для укрепления корпуса, фиксация позвоночника во время роста ребенка и, если это не помогает снизить прогрессирование, хирургическое вмешательство, когда углы Кобба на рентгенограмме позвоночника достигают больших значений (>45°), хотя время проведения операции индивидуально. Без вмешательства при сколиозе могут возникнуть вторичные неврологические осложнения (боль, потеря стабильности) с возможными сердечно-легочными нарушениями и рестриктивным заболеванием легких. Согласно результатам исследования, 20% всех пациентов с АФ назначают корсет, а 33% — спондилодез (Delatycki M.B. et al., 2013).
У лиц с нарушением работы сердца могут имплантировать установку кардиовертера-дефибриллятора, провести трансплантацию сердца при значительной кардиомиопатии.
Прогноз АФ
Прогноз АФ неблагоприятный. Большинство пациентов с АФ в возрасте 45 лет оказываются прикованными к инвалидной коляске, а средняя продолжительность заболевания составляет 15–20 лет.
Основной причиной летального исхода является дисфункция сердца, в частности застойная сердечная недостаточность или аритмия, гипертрофическая кардиомиопатия. Средний возраст летального исхода — 36,5 года (Williams C.T. et al., 2023).