Дазатиніб Зентіва^® 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою (565470) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Дазатиніб Зентіва застосовувати перорально.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не можна подрібнювати, розрізати або розжовувати, щоб підтримувати однорідність дозування та мінімізувати ризик впливу на шкіру; їх необхідно ковтати цілком. Таблетки, вкриті оболонкою, не слід диспергувати, оскільки експозиція у пацієнтів, які приймають дисперговані таблетки, нижча, ніж у пацієнтів, які ковтають цілу таблетку. Порошок дазатинібу для пероральної суспензії також доступний для пацієнтів з Ph+ CML-CP і Ph+ ALL, а також для дорослих пацієнтів з CML-CP, які не можуть ковтати таблетки.

Дазатиніб Зентіва не слід приймати разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих.

протипухлинні засоби, інгібітори протеїнкінази, код АТС: L01EA02.

Фармакодинаміка.

Дазатиніб знижує дію BCR-ABL кінази та кіназ сімейства SRC разом з іншими відібраними онкогенними кіназами, включаючи рецепторні тирозинкінази, ефрін (ЕРН) рецепторні кінази та рецептор PDGFβ. Дазатиніб є сильнодіючим, субнаномолярним інгібітором BCR-ABL кінази, впливаючи при концентрації 0,6–0,8 ммоль. Він пов’язується активними констеляціями BCR-ABL ензиму.

Механізм дії

В умовах in vitro дазатиніб проявляв активність у лейкозних кліткових лініях як чутливих, так і резистентних до іматинібу. Ці доклінічні дослідження показують, що дазатиніб може подолати резистивність до іматинібу. виходячи з гіперекспресії BCR-ABL, мутацій домену кінази BCR-ABL, активації альтернативних сигнальних шляхів з участю кіназ сімейства SRC (LYN, НСК). а також гіперекспресії гену множинної лікарської резистентності. Окрім того, дазатиніб знижує дію кіназ сімейства SRC при субнаномолярних концентраціях.

В умовах in vivo в окремих експериментах з використанням дослідних мишей із ХМЛ дазатиніб запобігав розвиткові хронічного ХМЛ до бластної фази і продовжував виживання мишей з лініями клітин ХМЛ, взятих у пацієнтів, вирощених у різних місцях, включаючи центральну нервову систему (ЦНС).

Клінічна ефективність і безпека

На І етапі дослідження гематологічні та цитогенетичні відповіді спостерігалися в усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ у перших 84 пацієнтів, які лікувалися, та тривали до 27 місяців. Відповіді були стійкими на усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ.

Було проведено чотири простих неконтрольованих та відкритих клінічних дослідження II етапу для визначення безпеки та ефективності дазатинібу для пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або мієлоїдній бластній фазі, які мали резистентність або непереносимість іматинібу. Було проведено одне вибіркове непорівняльне дослідження пацієнтів із хронічною фазою захворювання, які не змогли вилікуватися, приймаючи 400 або 600 мг іматинібу. Початкова доза дазатинібу становила 70 мг двічі на добу. Можна було змінювати дозування для покращення дії або контролювання токсичності.

Було проведено два вибіркових відкритих дослідження III етапу для оцінки ефективності дазатинібу при застосуванні 1 раз на добу порівняно з застосуванням препарату двічі на добу. Окрім того, було проведено одне відкрите вибіркове порівняльне дослідження III етапу серед дорослих пацієнтів уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі.

Ефективність дазатинібу базується на показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді. Стійкість відповіді та розраховані коефіцієнти виживання додатково підтверджують клінічні переваги дазатинібу.

Під час проведення клінічних досліджень було задіяно 2 712 пацієнтів, серед яких 23% були віком ≥ 65 років, а 5% віком — ≥ 75 років.

ХМЛ хронічної фази — вперше діагностований

Міжнародне відкрите багатоцентрове рандомізоване порівняльне дослідження III фази було проведено за участю дорослих пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ. Пацієнти були рандомізовані на прийом дазатинібу 100 мг один раз на добу або іматинібу 400 мг один раз на добу. Первинною кінцевою точкою була швидкість підтвердженої повної цитогенетичної відповіді (cCCyR) протягом 12 місяців. Вторинні кінцеві точки включали час у cCCyR (міра тривалості реакції), час до cCCyR, швидкість основної молекулярної відповіді (MMR), час до MMR, виживання без прогресування (PFS) та загальне виживання (OS). Інші відповідні результати ефективності включали показники CCyR і повної молекулярної відповіді (CMR). Дослідження триває.

Загалом 519 пацієнтів були рандомізовані в групу лікування: 259 — до дазатинібу та 260 — до іматинібу. Вихідні характеристики були добре збалансовані між двома групами лікування щодо віку (середній вік становив 46 років для групи дазатинібу та 49 років для групи іматинібу з 10% та 11% пацієнтів у віці 65 років і старше відповідно), статі (жінки 44% і 37% відповідно) і раси (кавказькі 51% і 55%;

азіати 42% і 37% відповідно). На початковому етапі розподіл оцінки Хасфорда був подібним у групах лікування дазатинібом та іматинібом (низький ризик 33% і 34%; проміжний ризик 48% і 47%; високий ризик: 19% і 19% відповідно).

За мінімум 12 місяців спостереження 85% пацієнтів, рандомізованих до групи дазатинібу і 81% пацієнтів, рандомізованих до групи іматинібу, все ще отримували лікування першої лінії.

Припинення протягом 12 місяців через прогресування захворювання відбулося у 3% пацієнтів, які отримували дазатиніб, і 5% пацієнтів, які отримували іматиніб.

За умови спостереження не менше 60 місяців 60% пацієнтів, рандомізованих до групи дазитинібу, і 63% пацієнтів, рандомізованих до групи іматинібу. все ще отримували лікування першої лінії. Припинення протягом 60 місяців через прогресування захворювання відбулося у 11% пацієнтів, які отримували дазитиніб, і 14% пацієнтів, які отримували іматиніб.

Результати ефективності представлені в таблиці 9. Статистично значно більша частка пацієнтів у групі дазатинібу досягла cCCyR порівняно з пацієнтами в групі іматинібу протягом перших 12 місяців лікування. Ефективність дазатинібу послідовно демонструвалася в різних підгрупах, включаючи вік, стать та базову оцінку Хасфорда.

Таблиця 9: Результати ефективності дослідження фази 3 у вперше діагностованих пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ

^а Підтверджена повна цитогенетична відповідь (cCCyR) визначається як відповідь, відзначена два рази поспіль (принаймні з інтервалом у 28 днів).

^b Повна цитогенетична відповідь (CCyR) заснована на одній цитогенетичній оцінці кісткового мозку.

^с Основна молекулярна відповідь (у будь-який час) визначалася як співвідношення BCR-ABL ≤ 0,1% за допомогою RQ-PCR у зразках периферичної крові, стандартизованих за міжнародною шкалою. Це кумулятивні ставки, що представляють мінімальне спостереження за вказаний період часу.

* 3 поправкою на оцінку Хасфорда та вказано статистичну значущість на попередньо визначеному номінальному рівні значущості. СІ = довірчий інтервал

Після 60 місяців спостереження медіана часу до cCCyR становила 3,1 місяця в групі дазатинібу і 5,8 місяця в групі іматинібу у пацієнтів з підтвердженим CCyR. Медіана часу до MMR після 60 місяців спостереження становила 9,3 місяця у групі дазатинібу та 15,0 місяців у групі іматинібу у пацієнтів із MMR. Ці результати узгоджуються з результатами через 12, 24 та 36 місяців.

Час до MMR відображено графічно на малюнку 1. Час до MMR був постійно коротшим у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб.

Малюнок 1: Оцінка Каплана-Майєра часу до основної молекулярної реакції (MMR)

ГРУПА_______ # ВІДПОВІДІ / # РАНДОМІЗОВАНО Коефіцієнт небезпеки (95% СІ)

Дазатиніб 198/259

Іматиніб 167/260

Дазатиніб порівняно з іматинібом 1.54 (1.25 — 1.89)

Показники cCCyR у групах лікування дазатинібом і іматинібом відповідно протягом З місяців (54% і 30%), 6 місяців (70% і 56%), 9 місяців (75% і 63%), 24 місяців (80%) і 74%),

36 місяців (83% і 77%), 48 місяців (83% і 79%) і 60 місяців (83% і 79%) відповідали первинній кінцевій точці. Показники MMR в групах лікування дазатинібом і іматинібом відповідно протягом 3 місяців (8% і 0,4%), 6 місяців (27% і 8%), 9 місяців (39% і 18%),

12 місяців (46% і 28%), 24 місяці (64% і 46%), 36 місяців (67% і 55%), 48 місяців (73% і 60%) і 60 місяців (76% і 64%) були також узгоджується з первинною кінцевою точкою.

Показники MMR за конкретним моментом часу відображені графічно на малюнку 2. Показники MMR були стабільно вищими у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб.

Частка пацієнтів, які досягли співвідношення BCR-ABL ≤0,01% (зниження на 4 log) у будь-який час, була вищою в групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (54,1% проти 45%). Частка пацієнтів, які досягни співвідношення BCR-ABL ≤0,0032% (зниження на 4,5 log) у будь- який час, була вищою в групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (44% проти 34%).

Показники MR4,5 з плином часу відображаються графічно на малюнку 3. Показники MR4,5 з часом були стабільно вищими у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб.

Рівень MMR. у будь-який час у кожній групі ризику, визначений за шкалою Хасфорда, був вищим у групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (низький ризик: 90% і 69%; проміжний ризик: 71% і 65%; високий ризик: 67% і 54% відповідно).

У додатковому аналізі більше пацієнтів, які отримували дазатиніб (84%), досягли ранньої молекулярної відповіді (визначеної як рівень BCR-ABL ≤ 10% через 3 місяці) порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб (64%). Пацієнти, які досягли ранньої молекулярної відповіді, мали нижчий ризик трансформації, більш високий рівень виживання без прогресування (ПБП) і вищий рівень загального виживання (ОС), як показано в таблиці 10.

Таблиця 10: Пацієнти з дазатинібом з BCR-ABL ≤ 10% і > 10% через 3 місяці

Частота ОС за конкретним моментом часу відображена графічно на малюнку 4. Частота ОС була стабільно вищою у пацієнтів, які отримували дазатиніб, які досягли рівня BCR-ABL ≤ 10% через 3 місяці, ніж у тих, хто цього не досяг.

Прогресування захворювання визначали як збільшення лейкоцитів, незважаючи на відповідне терапевтичне лікування, втрату CHR, часткового CyR або CCyR, прогресування до фази прискореної або бластної фази або смерті. Розрахункова частота 60-місячної ВБП становила 88,9% (ДІ: 84% — 92,4%) для груп лікування дазатинібом і іматинібом. Через 60 місяців трансформація до фази акселерації або бластної фази відбулася у меншої кількості пацієнтів, які отримували дазатиніб (n=8; 3%) порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб (n=15; 5,8%). Розрахункова 60-місячна виживаність пацієнтів, які отримували дазатиніб і іматиніб, становила 90,9% (ДІ: 86,6% — 93,8%) і 89,6% (ДІ: 85,2% — 92,8%) відповідно. Між дазатинібом та іматинібом не було різниці в ОС (HR 1,01, 95% ДІ: 0,58–1,73, р=0,9800) і ВБП (HR 1,00, 95% ДІ: 0,58–1,72, р=0,9998).

У пацієнтів, які повідомляють про прогресування захворювання або припиняють терапію дазатинібом або іматинібом, секвенування BCR-ABL проводили на зразках крові пацієнтів, де вони доступні. Подібні показники мутації спостерігалися в обох групах лікування. Серед пацієнтів, які отримували дазатиніб, були виявлені мутації ТЗ151, F317I/L та V299L. У групі лікування іматинібом було виявлено інший спектр мутацій. Згідно з даними in vitro, дазатініб не є активним проти мутації Т315І.

ХМЛ хронічної фази — резистентність або непереносимість попередньої терапії іматинібом

Два клінічних дослідження були проведені за участю пацієнтів, резистентних або непереносимих до іматинібу; первинною кінцевою точкою ефективності в цих дослідженнях була велика цитогенетична відповідь (MCyR).

Дослідження I

Відкрите рандомізоване непорівняльне багатоцентрове дослідження було проведено за участю пацієнтів, у яких початкове лікування 400 або 600 мг іматинібу не вдалося. Вони були рандомізовані (2:1) на дазатиніб (70 мг двічі на добу) або іматиніб (400 мг двічі на добу). Перехід до групи альтернативного лікування дозволявся, якщо у пацієнтів були виявлені ознаки прогресування захворювання або непереносимості, які не можна було подолати шляхом зміни дози. Первинною кінцевою точкою був MCyR на 12 тижні. Результати доступні для 150 пацієнтів: 101 був рандомізований на дазатиніб, а 49 — на іматиніб (усі резистентні до іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до рандомізації становив 64 місяці в групі дазатинібу та 52 місяці в групі іматинібу.

Усі пацієнти пройшли комплексне попереднє лікування. Попередня повна гематологічна відповідь (CHR) на іматиніб була досягнута у 93% загальної популяції пацієнтів. Попередній MCyR до іматинібу був досягнутий у 28% та 29% пацієнтів у групі дазатинібу та іматинібу відповідно.

Середня тривалість лікування становила 23 місяці для дазатинібу (44% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців до теперішнього часу) і 3 місяці для іматинібу (10% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців на сьогоднішній день). Дев’яносто три відсотки пацієнтів у групі дазатинібу та 82% пацієнтів у групі іматинібу досягли CHR до перехресного переходу.

Через 3 місяці MCyR зустрічався частіше в групі дазатинібу (36%), ніж у групі, яка отримувала іматиніб (29%). Примітно, що 22% пацієнтів повідомили про повну цитогенетичну відповідь (CCyR) у групі дазатинібу, тоді як лише 8% досягли CCyR у групі іматинібу. При більш тривалому лікуванні та спостереженні (медіана 24 місяці) MCyR був досягнутий у 53% пацієнтів, які отримували дазатиніб (CCyR у 44%) і 33% пацієнтів, які отримували іматиніб (CCyR у 18%) до перехресного переходу. Серед пацієнтів, які отримували іматиніб у дозі 400 мг до початку дослідження, MCyR був досягнутий у 61% пацієнтів у групі дазатинібу та у 50% у групі іматинібу.

На основі оцінок Каплана-Маєра частка пацієнтів, які підтримували MCyR протягом 1 року, становила 92% (95% ДІ: [85%-100%)] для дазатинібу (CCyR 97%, 95% ДІ: [92%-100%]) і 74% (95% ДІ: [49%-100%)] для іматинібу (CCyR 100%). Частка пацієнтів, які підтримували MCyR протягом 18 місяців, становила 90% (95% ДІ: [82%-98%)] для дазатинібу (CCyR 94%, 95% ДІ: [87%-100%]) і 74% (95% ДІ: [49%-100%]) для іматинібу (CCyR 100%).

На основі оцінок Каплана-Майєра частка пацієнтів, які мали виживання без прогресування (ПБП) протягом 1 року, становила 91% (95% ДІ: [85%-97%]) для дазатинібу і 73% (95% ДІ: [54%-91%]) для іматинібу. Частка пацієнтів, які мали ВБП протягом 2 років, становила 86% (95% ДІ: [78%-93%]) для дазатинібу і 65% (95% ДІ: [43%-87%]) для іматинібу.

Загалом у 43% пацієнтів у групі дазатинібу та у 82% у групі, яка отримувала іматиніб, лікування було неефективно, що визначається як прогресування захворювання або перехід на інше лікування (відсутність відповіді, непереносимість досліджуваного препарату тощо).

Швидкість основної молекулярної відповіді (визначена як BCR-ABL/контрольний транскрипт ≤ 0,1% за допомогою RQ-PCR у зразках периферичної крові) до перехрестного переходу становила 29% для дазатинібу та 12% для іматинібу.

Дослідження 2

Відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою досліджень було проведено за участю пацієнтів, резистентних або непереносимих іматинібу (тобто пацієнтів, які відчували значну токсичність під час лікування іматинібом, що виключало подальше лікування).

Загалом 387 пацієнтів отримували дазатиніб по 70 мг двічі на добу (288 резистентних і 99 непереносимих). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 61 місяць. Більшість пацієнтів (53%) отримували попереднє лікування іматинібом більше 3 років. Більшість резистентних пацієнтів (72%) отримували > 600 мг іматинібу. Крім іматинібу, 35% пацієнтів отримували попередню цитотоксичну хіміотерапію, 65% раніше отримували інтерферон, а 10% отримували попередню трансплантацію стовбурових клітин. Тридцять вісім відсотків пацієнтів мали вихідні мутації, які, як відомо, створюють резистентність до іматинібу. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 24 місяці, при цьому 51% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців на сьогоднішній день. Результати ефективності наведені в таблиці 11. MCyR був досягнутий у 55% пацієнтів з резистентністю до іматинібу та 82% пацієнтів з непереносимістю іматинібу. За мінімум 24-місячного спостереження у 21 з 240 пацієнтів, які досягли MCyR, прогресували, а середня тривалість MCyR не була досягнута.

Згідно з оцінками Каплана-Майєра, 95% (95% ДІ: [92%–98%]) пацієнтів підтримували MCyR протягом 1 року і 88% (95% ДІ: [83%–93%]) підтримували MCyR протягом 1 року. 2 роки. Частка пацієнтів, які підтримували CCyR протягом 1 року, становила 97% (95% ДІ: [94%–99%]) і протягом 2 років становила 90% (95% ДІ: [86%–95%]). Сорок два відсотки резистентних до іматинібу пацієнтів, у яких раніше не було MCyR до іматинібу (n=188), досягли MCyR з дазатинібом.

Було 45 різних мутацій BCR-ABL у 38% пацієнтів, залучених до цього дослідження. Повна гематологічна відповідь або MCyR була досягнута у пацієнтів із різноманітними мутаціями BCR-ABL, пов’язаними з резистентністю до іматинібу, за винятком ТЗ151. Показники MCyR через 2 роки були однаковими, незалежно від того, чи була у пацієнтів вихідна мутація BCR- ABL, мутація P-петлі чи відсутність мутації (63%, 61% та 62% відповідно).

Серед пацієнтів, резистентних до іматинібу, оцінений рівень ВБП становив 88% (95% ДІ: [84%- 92%]) через 1 рік і 75% (95% ДІ: [69%–81%]) через 2 роки. Серед пацієнтів з непереносимістю іматинібу оцінений рівень ВБП становив 98% (95% ДІ: [95%–100%)] через 1 рік і 94% (95% ДІ: [88%–99%]) через 2 роки.

Швидкість основної молекулярної відповіді через 24 місяці становила 45% (35% для пацієнтів з резистентністю до іматинібу і 74% для пацієнтів з непереносимістю іматинібу).

Прискорена фаза ХМЛ

Було проведено відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою у пацієнтів з непереносимістю або резистентністю до іматинібу. Загалом 174 пацієнти отримували дазатиніб по 70 мг двічі на добу (161 резистентний і 13 непереносимий іматиніб). Середиій час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 82 мієяці. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 14 місяців, при цьому 31% пацієнтів отримував лікування більше 24 місяців. Швидкість основної молекулярної відповіді (оцінена у 41 пацієнта з CCyR) становила 46% через 24 місяці. Подальші результати ефективності наведені в таблиці 11.

ХМЛ мієлоїдної бластної фази

Було проведено відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою у пацієнтів з непереносимістю або резистентністю до іматинібу. Загалом 109 пацієнтів отримували дазатиніб по 70 мг двічі на добу (99 резистентних і 10 непереносимих іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 48 місяців. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 3,5 місяці, при цьому 12% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців на сьогоднішній день. Швидкість основної молекулярної відповіді (оцінена у 19 пацієнтів із CCyR) становила 68% через 24 місяці. Подальші результати ефективності наведені в таблиці 11.

Лімфоїдна бластна фаза ХМЛ і Ph+ ALL

Відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою досліджень було проведено у пацієнтів із ХМЛ лімфоїдної бластної фази або Ph+ ОЛЛ, які були резистентними або непереносимими до попередньої терапії іматинібом. Загалом 48 пацієнтів з ХМЛ лімфоїдного бласту отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу (42 резистентні та 6 з непереносимістю іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 28 місяців. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 3 місяці, 2% отримували лікування протягом > 24 місяців до теперішнього часу. Швидкість основної молекулярної відповіді (усі 22 пацієнтів, які отримували лікування CCyR) становила 50% через 24 місяці. Крім того, 46 пацієнтів з Ph+ ОЛЛ отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу (44 резистентні та 2 з непереносимістю іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 18 місяців. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 3 місяці, при цьому 7% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців на сьогоднішній день. Швидкість основної молекулярної відповіді (усі 25 пацієнтів, які отримували лікування з CCyR) становила 52% через 24 місяці. Подальші результати ефективності представлені в таблиці 11. Слід зазначити, що основні гематологічні реакції (MaHR) були досягнуті швидко (більшість протягом 35 днів після першого введення дазатинібу для пацієнтів з ХМЛ лімфоїдного бласту та протягом 55 днів для пацієнтів з Ph+ ОЛЛ).

Таблиця 11: Ефективність клінічних досліджень дазатинібу П фази в одній групі^a

Дані, наведені в цій таблиці, отримані з досліджень із застосуванням початкової дози 70 мг двічі на добу. Рекомендовану початкову дозу див. у розділі 4.2.

^а Цифри, виділені жирним шрифтом, є результатами первинних кінцевих точок.

^b Критерії гематологічної відповіді (усі відповіді підтверджені через 4 тижні): Велика гематологічна відповідь (MaHR) = повна гематологічна відповідь (CHR) + відсутність ознак лейкемії (NEL).

CHR (хронічний ХМЛ): лейкоцити ≤ ВМН, тромбоцити < 450 000/мм³, немає бластів або промієлоцитів в периферичній крові, < 5% мієлоцитів плюс метамієлоцити в периферичній крові, базофіли в периферичній крові < 20% і без екстрамеду.

CHR (розширений XMJI/Ph+ ALL): лейкоцити ≤ інституційна ВМН, ANC ≥ 1000/мм³, тромбоцити ≥ 100000/мм³, немає бластів або промієлоцитів у периферичній крові, бласти кісткового мозку ≤ 5% мілоцитів плюс 5% периферичних клітин крові, базофілів у периферичній крові < 20%, екстрамедулярного ураження немає.

NEL: ті ж критерії, що й для CHR, але ANC ≥ 500/мм³ і < 1000/мм³, або тромбоцити ≥ 20 000/мм³ і ≤100000/мм³.

^с Критерії цитогенетичної відповіді: повна (0% Ph+ метафаз) або часткова (> 0%–35%). MCyR (0% 35%) поєднує як повні, так і часткові відповіді.

n/a = не застосовується; CI = довірчий інтервал; ВМН = верхня межа норми.

Результати пацієнтів із трансплантацією кісткового мозку після лікування дазатинібом не були повністю оцінені.

Клінічні дослідження фази III за участю пацієнтів із ХМЛ у хронічній, прискореній або мієлоїдній фазі бласту та Ph+ ОЛЛ, які були резистентними або непереносимими іматинібу

Було проведено два рандомізовані відкриті дослідження для оцінки ефективності дазатинібу, який призначали один раз на добу, порівняно з дазатинібом, який вводили двічі на день. Результати, описані нижче, засновані на спостереженні не менше 2 років і 7 років після початку терапії дазатинібом.

Дослідження I

У дослідженні хронічної фази ХМЛ первинною кінцевою точкою був MCyR у пацієнтів, резистентних до іматинібу. Основною вторинною кінцевою точкою був MCyR за рівнем загальної добової дози у пацієнтів, резистентних до іматинібу. Інші вторинні кінцеві точки включали тривалість MCyR, PFS та загальну виживаність. Загалом 670 пацієнтів, з яких 497 були резистентними до іматинібу, були рандомізовані до групи дазатинібу 100 мг 1 раз на добу, 140 мг 1 раз на добу, 50 мг 2 рази на добу або 70 мг 2 рази на добу. Середня тривалість лікування для всіх пацієнтів, які все ще отримують терапію, з як мінімум 5-річним спостереженням (n=205) становила 59 місяців (діапазон 28–66 місяців). Середня тривалість лікування для всіх пацієнтів за 7 років спостереження становила 29,8 місяця (діапазон < 1–92,9 місяців).

Ефективність була досягнута в усіх групах лікування дазатинібом. при цьому схема прийому один раз на добу демонструє порівнянну ефективність (не поступається) порівняно з схемою прийому два рази на добу щодо первинної кінцевої точки ефективності (різниця в MCyR 1.9%; 95% довірчий інтервал [-6,8% -10,6%]); однак 100 мг один раз на добу режим продемонстрував покращену безпеку та переносимість. Результати ефективності представлені в таблицях 12 і 13.

Таблиця 12: Ефективність дазатинібу у дослідженні фази Ш оптимізації дози: стійка до іматинібу або непереносимість хронічної фази ХМЛ (2-річні результати) ^а

^а Результати, зазначені у рекомендованій початковій дозі 100 мг один раз на добу.

^ь Критерії гематологічної відповіді (всі відповіді підтверджені через 4 тижні): Повна гематологічна відповідь (ХМЛ) (хронічний ХМЛ): лейкоцити ≤ встановлена ВМН, тромбоцити <450 000/мм³, немає бластів або промієлоцитів у периферичній крові, <5% мієлоцитів плюс метамієлоцити периферична кров, базофіли в периферичній крові <20%, екстрамедулярні ураження відсутні.

^с Критерії цитогенетичної відповіді: повна (0% Ph+ метафаз) або часткова (>0%-35%). MCyR (0% 35%) поєднує як повні, так і часткові відповіді.

^d Основні критерії молекулярної відповіді: визначаються як BCR-ABL/контрольний транскрипт ≤0,1% за допомогою RQ-PCR у зразках периферичної крові.

Таблиця 13: Довгострокова ефективність дазатинібу в дослідженні оптимізації дози 3 фази: пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, резистентні до іматинібу або непереносимі^a

^а Результати, зазначені у рекомендованій початковій дозі 100 мг один раз на добу.

^ь Прогресування визначали як збільшення кількості лейкоцитів, втрату CHR або MCyR, збільшення Ph+ метафаз на >30%, підтверджене захворювання АТ/АТ або смерть. PFS аналізували за принципом «намір лікувати», і пацієнти спостерігали за подіями, включаючи подальшу терапію.

За оцінками Каплана-Майєра, частка пацієнтів, які отримували дазатиніб 100 мг 1 раз на добу, які підтримували MCyR протягом 18 місяців, становила 93% (95% ДІ: [88%-98%]).

Ефективність також оцінювалася у пацієнтів з непереносимістю іматинібу. У цій популяції пацієнтів, які отримували 100 мг один раз на добу, MCyR був досягнутий у 77% і CCyR у 67%.

Дослідження 2

У дослідженні у розвинутій фазі ХМЛ та Ph+ ОЛЛ первинною кінцевою точкою був MaHR. Загалом 611 пацієнтів були рандомізовані в групу, яка приймала дазатиніб 140 мг 1 раз на добу або 70 мг 2 рази на добу. Середня тривалість лікування становила приблизно 6 місяців (діапазон 0,03–31 місяць).

Схема прийому препарату один раз на добу продемонструвала порівнянну ефективність (не поступається) зі схемою прийому препарату двічі на добу щодо первинної кінцевої точки ефективності (різниця в MaHR 0,8%; 95% довірчий інтервал [-7,1% — 8,7%]); проте схема прийому 140 мг один раз на добу продемонструвала покращену безпеку та переносимість. Показники відповідей представлені в таблиці 14.

Таблиця 14: Ефективність дазатинібу в дослідженні фази Ш оптимізації дози: розширена фаза ХМЛ і Ph+ ALL (результати 2 роки)^а

^a Результати, зазначені у рекомендованій початковій дозі 140 мг І раз на добу

^ь Критерії гематологічної відповіді (усі відповіді підтверджені через 4 тижні): Велика гематологічна відповідь (MaHR) = повна гематологічна відповідь (CHR) + відсутність ознак лейкемії (NEL).

CHR: WBC≤ULN, ANC≥1000/мм^З, тромбоцити ≥ 100000/мм^З, немає бластів або промієлоцитів у периферичній крові, бласти кісткового мозку <5%, <5% мієлоцити плюс метафелоцити в крові <5% мієлоцити плюс периферомієлоцити 20%, без екстрамедулярного ураження.

NEL: ті ж критерії, що й для CHR, але ANC≥500/мм^З і <1000/мм^З, або тромбоцити ≥20 000/мм^З і ≤100000/мм^З.

^с MCyR поєднує як повну (0% Ph+ метафаз), так і часткову (> 0%–35%) відповіді.

СІ = довірчий інтервал; ВМН = верхня межа норми.

У пацієнтів із прискореною фазою ХМЛ, які отримували схему лікування 140 мг один раз на добу, медіана тривалості MaHR та медіана загальної виживаності не були досягнуті, а медіана PFS становила 25 місяців.

У пацієнтів із ХМЛ мієлоїдної бластної фази, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана тривалості MaHR становила 8 місяців, медіана PFS становила 4 місяці, а середня загальна виживаність становила 8 місяців. У пацієнтів із ХМЛ лімфоїдної бластної фази, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана тривалості MaHR становила 5 місяців, медіана PFS становила 5 місяців, а середня загальна виживаність становила 11 місяців.

У пацієнтів з Ph+ ОЛЛ, які отримували схему лікування 140 мг один раз на добу, середня тривалість MaHR становила 5 місяців, медіана PFS становила 4 місяці, а середня загальна виживаність становила 7 місяців.

Педіатричне населення

Хворі дитячого віку з ХМЛ

Серед 130 пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ (ХМЛ-ХП), які проходили лікування у двох педіатричних дослідженнях, фазі І, відкритому, нерандомізованому дослідженні та фазі II, відкритому нерандомізованому дослідженні, 84 пацієнти (виключно з фази II дослідженні) були вперше діагностовані ХМЛ-ХП, і 46 пацієнтів (17 у дослідженні фази І та 29 у дослідженні фази II) були резистентними або непереносимими до попереднього лікування іматинібом. Дев’яносто сім із 130 педіатричних пацієнтів із ХМЛ-ХП отримували дазатиніб у дозі 60 мг/м2 1 раз на добу (максимальна доза 100 мг 1 раз на добу для пацієнтів із високим вмістом БСА). Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Ключовими кінцевими точками ефективності були: повна цитогенетична відповідь (CCyR), основна цитогенетична відповідь (MCyR) та основна молекулярна відповідь (MMR). Результати наведені в таблиці 15.

Таблиця 15: Ефективність дазатинібу у педіатричних пацієнтів із ХМЛ-ХП Сукупна реакція протягом тривалого часу за мінімальним періодом спостереження

^а Пацієнти з педіатричного дослідження фази II з вперше діагностованим ХМЛ-ХП, які отримували пероральну форму таблеток

^ь Пацієнти фази І та фази II педіатричних досліджень резистентності до іматинібу або непереносимості ХМЛ-ХП, які отримували таблетки для перорального прийому

У педіатричному дослідженні І фази після мінімум 7 років спостереження серед 17 пацієнтів із резистентним до іматинібу або непереносимістю ХМЛ-ХП середня тривалість ВБП становила 53,6 місяця, а частота ОС становила 82,4%.

У педіатричному дослідженні II фази у пацієнтів, які отримували таблетовану форму, оцінена частота 24-місячної ПБС серед 51 пацієнта з вперше діагностованим ХМЛ-ХП становила 94,0% (82,6, 98,0) і 81,7% (61,4, 92,0) серед 29 пацієнтів. пацієнти з

резистентним/непереносимим ХМЛ-ХП до іматинібу. Після 24 місяців спостереження ОС у вперше діагностованих пацієнтів становила 100% і 96,6% у пацієнтів з резистентністю до іматинібу або з непереносимістю.

У педіатричному дослідженні II фази у 1 вперше діагностованого пацієнта та у 2 пацієнтів з резистентністю до іматинібу або з непереносимістю іматинібу прогресувала ХМЛ бластної фази.

Було 33 вперше діагностованих педіатричних пацієнта з ХМЛ-ХП, які отримували порошок дазатинібу для пероральної суспензії в дозі 72 мг/м2. Ця доза становить на 30% нижчу експозицію порівняно з рекомендованою дозою. У цих пацієнтів CCyR і MMR становили CCyR: 87,9% [95% ДІ: (71,8–96,6)] і MMR: 45,5% [95% ДІ: (28,1–63,6)] через 12 місяців.

Серед педіатричних пацієнтів з ХМЛ-ХП, які отримували дазатиніб, які раніше отримували іматиніб, наприкінці лікування були виявлені мутації: Т315А, Е255К та F317L. Однак до лікування також були виявлені Е255К і F317L. У вперше діагностованих пацієнтів з ХМЛ-ХП наприкінці лікування не було виявлено мутацій.

Пацієнти дитячого віку з ОЛЛ

Ефективність дазатинібу в комбінації з хіміотерапією була оцінена в ключовому дослідженні за участю педіатричних пацієнтів віком від одного року з вперше діагностованим Ph+ ОЛЛ.

У цьому багатоцентровому, історично контрольованому дослідженні фази II дазатинібу, доданого до стандартної хіміотерапії, 106 педіатричних пацієнтів із вперше діагностованим Ph+ ALL, з яких 104 пацієнти підтвердили Ph+ ALL, отримували дазатиніб у добовій дозі 60 мг/м2 при безперервному прийомі, режим лікування до 24 місяців у поєднанні з хіміотерапією. Вісімдесят два пацієнти отримували виключно таблетки дазатинібу, а 24 пацієнти отримували порошок дазатинібу для пероральної суспензії принаймні один раз, 8 з яких отримували виключно порошок дазатинібу для пероральної суспензії. Основна схема хіміотерапії була такою ж, як і в дослідженні AIEOP-BFM ALL 2000 (стандартний хіміотерапевтичний протокол хіміотерапії з багатьма препаратами). Основною кінцевою точкою ефективності була 3-річна виживаність без подій (EFS), яка становила 65,5% (55,5, 73,7).

Мінімальний рівень негативності залишкової хвороби (MRD), оцінений за допомогою перегрупування Ig/TCR, становив 71,7% до кінця консолідації у всіх пацієнтів, які отримували лікування. Коли цей показник був заснований на 85 пацієнтів з оцінками Ig/TCR, оцінка становила 89,4%. Показники негативності MRD наприкінці індукції та консолідації, виміряні за допомогою проточної цитометрії, становили 66,0% та 84,0% відповідно.