Норепінефрин Калцекс концентрат для розчину для інфузій 1 мг/мл ампули у контурній чарунковій упаковці 4 мл, №10 Лікарський препарат

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або жовтуватого кольору розчин.

Неглікозидні кардіотонічні засоби.

Код АТХ C01CA03.

Фармакодинаміка.

Норадреналін має дуже потужну дію на альфа-рецептори та більш помірний вплив на рецептори бета-1. Норадреналін спричиняє генералізоване звуження судин, за винятком коронарних судин, які він розширює опосередковано, збільшуючи споживання кисню. Це призводить до збільшення сили та (і в разі відсутності вагусного гальмування) швидкості скорочення міокарда. Збільшується периферичний опір, підвищується діастолічний та систолічний тиск.

Судинні ефекти норадреналіну в дозах, які зазвичай застосовують клінічно, є результатом одночасної стимуляції альфа- і бета-адренергічних рецепторів у серці та судинній системі. За винятком серця, він діє переважно на альфа-рецептори. Це призводить до збільшення сили та (у разі відсутності вагусного гальмування) швидкості скорочення міокарда. Збільшується периферичний опір і підвищується діастолічний та систолічний тиск.

Фармакокінетика.

Існує два стереоізомери норадреналіну, один з яких — біологічно активний L-ізомер представлений у лікарському засобі Норепінефрин Калцекс 1 мг/мл.

Абсорбція

• підшкірно: слабко;
• перорально: норадреналін швидко інактивується у шлунково-кишковому тракті після перорального прийому;
• після внутрішньовенного введення норадреналін має період напіввиведення з плазми крові приблизно від 1 до 2 хвилин.

Розподіл

Норадреналін швидко виводиться з плазми шляхом поєднання клітинного зворотного захоплення та метаболізму. Він нелегко проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

• метилювання катехол-о-метилтрансферазою;
• дезамінування моноаміноксидазою (МАО);
• кінцевим метаболітом обох є 4-гідрокси-3-метоксиманделева кислота;
• проміжні метаболіти включають норметанефрин та 3,4-дигідроксиманделеву кислоту.

Виведення

Норадреналін в основному виводиться у вигляді глюкуронідних або сульфатних кон’югатів метаболітів із сечею.

До 16% внутрішньовенної дози виводиться у незміненому вигляді із сечею з метильованими та дезамінованими метаболітами у вільній та кон’югованій формах.

Педіатрична популяція

Норепінефрин Калцекс показаний дорослим для використання в якості екстреного заходу при відновленні артеріального тиску у випадках гострої гіпотензії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Гіпотензія спричинена зменшенням об'єму крові (гіповолемія).

Одночасне застосування з анестетиками, що містять циклопропан і галотан. Інформацію про взаємодію див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Використання пресорних амінів під час анестезії циклопропаном або галотаном може спричинити серйозні порушення серцевого ритму. Через можливість збільшення ризику фібриляції шлуночків норепінефрин (норадреналін) слід використовувати з обережністю пацієнтам, які отримують ці або будь-які інші лікарські засоби, що підвищують серцеву чутливість, або у яких проявляється глибока гіпоксія чи гіперкапнія.

Слід уникати введення у вени нижніх кінцівок у пацієнтів літнього віку і пацієнтів з оклюзійними захворюваннями через можливу вазоконстрикцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Недоцільні комбінації:

• леткі галогеновані анестетики: важка шлуночкова аритмія (збільшення серцевої збудливості);
• іміпрамінові антидепресанти: пароксизмальна гіпертензія з можливістю аритмії (гальмування надходження симпатоміметиків у симпатичні волокна);
• серотонінергічно-адренергічні антидепресанти: пароксизмальна гіпертензія з можливістю аритмії (гальмування надходження симпатоміметиків у симпатичні волокна);
• глікозиди наперстянки;
• леводопа;
• хлорфеніраміну гідрохлорид, трипеленаміну гідрохлорид та дезипрамін: суттєво підвищують токсичність норадреналіну;
• антигістамінні препарати, оскільки деякі з них можуть блокувати всмоктування катехоламінів периферичними тканинами та підвищувати токсичність введеного норадреналіну.

Комбінації, що вимагають обережності при застосуванні:

• неселективні інгібітори моноаміноксидази (МАО): помірне посилення пресорної дії симпатоміметика. Застосовувати слід лише під пильним наглядом лікаря;
• селективні інгібітори МАО-А: екстраполяція з неселективних інгібіторів МАО, ризик посилення пресорної дії. Застосовувати слід лише під пильним наглядом лікаря;
• лінезолід: екстраполяція з неселективних інгібіторів МАО: ризик посилення пресорної дії. Застосовувати слід лише під пильним наглядом лікаря.

Норадреналін слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам, які отримують інгібітори МАО, або протягом 14 днів після припинення такої терапії, а також пацієнтам, які отримують трициклічні антидепресанти, адренергічні-серотонінергічні препарати або лінезолід, оскільки це може призвести до сильної тривалої гіпертензії.

Застосування пресорних амінів з циклопропаном, галотаном, хлороформом, енфлураном або іншими галогенованими анестетиками може спричинити серйозні порушення серцевого ритму, оскільки зважаючи на можливість збільшення ризику фібриляції шлуночків, норадреналін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують ті чи інші серцеві сенсибілізатори або які виявляють глибоку гіпоксію або гіперкарбію.

Ефекти норадреналіну можуть посилюватися гуанетидином, гуанадрелем, резерпіном, метилдопою або трициклічними антидепресантами, амфетаміном, доксапрамом, мазиндолом, алкалоїдами раувольфії.

Потрібна обережність при застосуванні норадреналіну з альфа- та бета-адреноблокаторами, оскільки це може призвести до важкої гіпертензії.

Потрібна обережність при застосуванні норадреналіну з наступними препаратами, оскільки вони можуть спричинити посилення серцевих ефектів: гормони щитовидної залози, серцеві глікозиди, антиаритмічні засоби.

Алкалоїди ріжків (ерголоїдні мезилати, ерготамін, дигідроерготамін, ергометрин, метилергометрин та метисергід) або окситоцин можуть посилити вазопресорний та судинозвужувальний ефекти.

Одночасний прийом пропофолу та норадреналіну може призвести до інфузійного синдрому пропофолу (PRIS).

Десмопресин або вазопресин: його антидіуретичний ефект зменшується.

Літій зменшує дію норадреналіну.

Інфузійні розчини норадреналіну не слід змішувати з іншими лікарськими засобами (крім згаданих у розділі «Особливості застосування»).

Не застосовувати нерозведеним.

Норадреналін не слід призначати пацієнтам, які страждають гіпотонією через дефіцит об’єму крові, крім як надзвичайний захід для підтримання перфузії коронарних та мозкових артерій до завершення замісної терапії об’єму крові. Норадреналін слід застосовувати лише разом із відповідною компенсацією об’єму крові.

Якщо безперервно вводити норадреналін для підтримки артеріального тиску у разі відсутності заміщення об’єму крові, можуть виникнути: сильна периферична та вісцеральна вазоконстрикція, зниження ниркової перфузії та виділення сечі, поганий системний кровотік, незважаючи на «нормальний» артеріальний тиск, тканинна гіпоксія та молочний ацидоз. Замінник об'єму крові можна вводити до та/або одночасно з цим лікарським засобом; однак, якщо цільна кров або плазма крові показані для збільшення об'єму крові, вводити необхідно окремо (наприклад, якщо дають одночасно, використовуйте Y-тюбинг та окремі контейнери).

Тривале введення будь-якого сильнодіючого вазопресора може призвести до виснаження об’єму плазми крові, яке слід безперервно коригувати за допомогою відповідної замісної рідинної та електролітної терапії. Якщо обсяги плазми не коригувати, гіпотонія може повторитися при припиненні прийому норадреналіну або підтримці артеріального тиску з ризиком серйозної периферичної та вісцеральної вазоконстрикції (наприклад, зменшення ниркової перфузії) зі зменшенням кровотоку та перфузії тканин із подальшою гіпоксією тканин та молочнокислим ацидозом і можливою ішемією; рідко повідомляли про гангрену кінцівок.

При введенні норадреналіну слід часто перевіряти артеріальний тиск і швидкість потоку, щоб уникнути гіпертонії, яка може бути пов’язана з брадикардією, а також головним болем та периферичною ішемією, включаючи рідко гангрену кінцівок. Екстравазація може спричинити місцевий некроз тканин (див. розділ «Екстравазація» нижче).

З обережністю рекомендується пацієнтам із великою дисфункцією лівого шлуночка, пов’язаною з гострою гіпотензією. Підтримуючу терапію слід розпочинати одночасно з діагностичною оцінкою. Норадреналін повинен бути зарезервований для пацієнтів із кардіогенним шоком та рефрактерною гіпотензією, зокрема пацієнтам без підвищеного системного судинного опору.

При появі розладів серцевого ритму під час лікування необхідно зменшити дозування.

Серцеві аритмії можуть виникнути, якщо норадреналін застосовувати разом із серцевими сенсибілізаторами, і можуть бути більш вірогідними у пацієнтів із гіпоксією або гіперкарбією.

Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам із тромбозом коронарних, мезентеріальних або периферичних судин, оскільки норадреналін може посилити ішемію та розширити зону інфаркту, якщо, на думку лікаря, призначення норадреналіну не потрібно для порятунку життя. Подібної обережності слід дотримуватися для пацієнтів із гіпотонією після інфаркту міокарда та для хворих на стенокардію, особливо при варіантній ангіні Принцметала, цукровому діабеті, гіпертонії або гіпертиреозі (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід бути обережним діабетикам, оскільки цей лікарський засіб підвищує рівень глюкози в крові (завдяки глікогенолітичній дії у печінці та гальмуванню вивільнення інсуліну з підшлункової залози).

Люди літнього віку можуть бути особливо чутливими до дії норадреналіну через більшу частоту порушення функції печінки, нирок або серця та супутніх захворювань чи іншої лікарської терапії.

Застосування норадреналіну дітям не рекомендується (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Норадреналін необхідно застосовувати лише лікарям, ознайомленим із селективними показаннями для його застосування.

Там, де це вказано, до та/або під час терапії цим препаратом необхідно призначити та підтримувати відповідну замісну терапію крові або рідини, у пацієнта, що знаходиться в положенні лежачи на спині та піднявши ноги. При введенні норадреналіну слід часто перевіряти артеріальний тиск і швидкість потоку, щоб уникнути гіпертонії. Отже, бажано моніторити артеріальний тиск кожні дві хвилини з моменту початку введення до досягнення бажаного артеріального тиску, а потім кожні 5 хвилин після цього, якщо прийом потрібно продовжувати. Необхідно постійно стежити за швидкістю потоку, і ніколи не можна залишати пацієнта без нагляду під час застосування норадреналіну. Гіпертонія може з часом призвести до гострого набряку легенів, аритмії або зупинки серця.

Інфузію норадреналіну слід припиняти поступово, оскільки раптове припинення може призвести до катастрофічного зниження артеріального тиску.

Екстравазація

Місце інфузії слід часто перевіряти на наявність вільного потоку. Слід бути обережним, щоб уникнути екстравазації норадреналіну в тканини, оскільки внаслідок судинозвужувальної дії препарату може виникнути місцевий некроз. Побіління м’яких тканин уздовж вени, в яку вводять лікарський засіб, іноді без очевидної екстравазації, пояснюється звуженням vassa vasorum з підвищеною проникністю стінки вени, що дозволяє певному витоку. У рідкісних випадках це може перерости у поверхневу в'ялість, особливо під час інфузії у вени ніг у пацієнтів літнього віку або у тих, хто страждає на облітеруючі судинні захворювання. Якщо відбувається побіління, слід розглянути питання про зміну місця інфузії з інтервалами, щоб зменшити наслідки місцевого звуження судин.

ВАЖЛИВО — антидот при екстравазаційній ішемії

Для запобігання відшаруванню та некрозу у місцях, де відбулася екстравазація, ділянка повинна бути якомога швидше інфільтрована 10–15 мл сольового розчину, що містить від 5 мг до 10 мг фентоламіну, адреноблокуючого агента. Потрібно використовувати шприц із тонкою підшкірною голкою, коли розчин інфільтрується по всій ділянці, що легко визначити за холодним, твердим та блідим виглядом. Симпатична блокада фентоламіном спричиняє негайні та помітні місцеві гіперемічні зміни, якщо ділянка інфільтрується протягом 12 годин. Фентоламін слід вводити якомога швидше після того, як помітили екстравазацію та припинили інфузії.

Ампули цього лікарського засобу, що містять 1 мл, 2 мл, 4 мл або 5 мл концентрату для розчину для інфузій, містять менше 1 ммоль натрію (23 мг) на ампулу, тобто практично вільні від натрію.

Кожна ампула лікарського засобу, що містить 8 мл концентрату для розчину для інфузій, містить 26,4 мг (1,12 ммоль) натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Кожна ампула лікарського засобу, що містить 10 мл концентрату для розчину для інфузій, містить 33 мг (1,40 ммоль) натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Вагітність

Норадреналін може погіршити перфузію плаценти та спричинити брадикардію у плода. Це також може чинити скоротливу дію на матку і призвести до асфіксії плода на пізніх термінах вагітності. Тому на ці можливі ризики для плода слід зважати при потенційній користі для матері.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає цей препарат у грудне молоко. Оскільки багато препаратів проникає у грудне молоко, слід дотримуватися обережності, коли норадреналін вводиться жінці, яка годує груддю.

Фертильність

Жодних досліджень щодо визначення впливу норадреналіну на фертильність не проводили.

Інформація невідома. Тому керувати автотранспортом або працювати з механізмами не рекомендується.

Дорослі

Додати 2 мл Норепінефрину Калцекс до 48 мл 50 мг/мл (5%) глюкози (або іншого вказаного в розділі «Особливості застосування» розчину для розведення) для введення. Кінцева концентрація інфузійного розчину становить 80 мг/л норепінефрину тартрату, що еквівалентно 40 мг/л норепінефрину. Якщо використовуються інші розведення, слід уважно перевірити розрахунок перед початком лікування.

Початкова швидкість інфузії

Початкова швидкість інфузії повинна становити від 10 мл/годину до 20 мл/годину (від 0,16 мл/хв до 0,32 мл/хв). Це еквівалентно 0,8 мг/годину до 1,6 мг/годину норепінефрину тартрату (або 0,4 мг/годину до 0,8 мг/годину норепінефрину).

Титрування дози

Після встановлення інфузії норепінефрину дозу слід титрувати відповідно до спостережуваного пресорного ефекту. Існує велика індивідуальна різниця в дозі, необхідній для досягнення та підтримки нормотонії. Метою повинно бути встановлення низького нормального систолічного артеріального тиску (100 120 мм рт.ст.) або досягнення адекватного середнього артеріального артеріального тиску (більше 65–80 мм рт. — залежно від стану пацієнта).

Титрування дози розчину норепінефрину для інфузій

Tаблиця 1

Тривалість лікування та моніторинг

Норепінефрин слід продовжувати до тих пір, поки без терапії не підтримуватимуться адекватний артеріальний тиск і перфузія тканин. Слід уважно спостерігати за пацієнтом під час терапії норепінефрином.

Норадреналін має вводити лише досвідчений медичний працівник, який має відповідні засоби для належного спостереження за пацієнтом.

Відміна терапії

Інфузії слід зменшувати поступово, уникаючи різкої абстиненції, яка може призвести до гострої гіпотензії.

Печінкова/ниркова недостатність

Немає досвіду лікування пацієнтів із печінковою або нирковою недостатністю.

Пацієнти літнього віку

Загалом, підбір дози для пацієнта літнього віку повинен бути обережним, починаючи з нижнього кінця діапазону дозування, щоб відображати більшу частоту зниження функції печінки, нирок або серця та супутнього захворювання або терапії іншими лікарськими засобами.

Безпека та ефективність норадреналіну у дітей віком до 18 років не визначені.

Спосіб введення

Шлях введення

Внутрішньовенне застосування після розведення.

Норепінефрин Калцекс слід розбавляти і вводити через центральний венозний катетер. Інфузію необхідно проводити з контрольованою швидкістю за допомогою шприцевого насоса, інфузійного насоса або краплинного лічильника.

Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед введенням див. нижче.

Інструкція щодо застосування

Перед використанням розчин слід візуально перевірити. Розчин не слід використовувати, якщо він містить видимі частинки/тверді речовини.

Не використовувати розчин для інфузій, якщо він має коричневий колір.

Інструкція розкриття ампули:

1) Повернути ампулу кольорою крапкою до себе. Якщо у верхній частині ампули є розчин, обережно слід постукати пальцем, щоб увесь розчин потрапив у нижню частину ампули.

2) Відкрити обома руками; утримуючи нижню частину ампули в одній руці, іншою рукою відламати верхню частину ампули у напрямку, віддаленому від кольорової крапки (див. малюнки нижче).

Тільки для одноразового використання. Невикористані залишки вмісту ампули необхідно утилізувати.

Розвести перед використанням із:

• розчином глюкози 50 мг/мл (5%) або
• розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) або
• натрію хлоридом 9 мг/мл (0,9%) з розчином глюкози 50 мг/мл (5%).

Додати 2 мл концентрату до 48 мл розчину глюкози 50 мг/мл (5%) (або будь-якого з вищезазначених розчинів для розведення) для введення шприцевим насосом, або додати 20 мл концентрату до 480 мл глюкози 50 мг/мл (5%) розчин (або будь-який із вищезазначених розчинів для розведення) для введення краплинним лічильником. В обох випадках кінцева концентрація інфузійного розчину становить 40 мг/л норепінефрину (що еквівалентно 80 мг/л норепінефрину тартрату). Також можна застосовувати розведення, крім 40 мг/л норепінефрину. Якщо використовувати розведення, відмінні від 40 мг/л норепінефрину, перед початком лікування слід ретельно перевіряти розрахунок швидкості інфузії.

Продукт сумісний з інфузійними мішками з полівінілхлориду (ПВХ), етиленвінілацетату (ЕВЕ) або поліетилену (PE).

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Безпека та ефективність норадреналіну у дітей віком до 18 років не визначені.

Симптоми і ознаки.

Передозування може призвести до головного болю, важкої гіпертензії, рефлекторної брадикардії, помітного збільшення периферичного опору та зменшення серцевого викиду. Вони можуть супроводжуватися бурхливим головним болем, мозковими кровотечами, світлобоязню, болем у грудній клітці, блідістю, гарячкою, інтенсивним потовиділенням, набряком легень та блюванням.

Лікування.

У разі випадкового передозування, що підтверджується надмірним підвищенням артеріального тиску, слід припинити прийом препарату до стабілізації стану пацієнта.

У Таблиці 2 наведено побічні реакції, які спостерігалися після лікування норадреналіном. Ці дані в основному були зібрані зі спонтанних повідомлень, і через проблеми з розрахунком частоти звітування зі спонтанних повідомлень частота зазначених побічних реакцій «невідома» (неможливо оцінити за наявними даними). Побічні реакції повідомляються у порядку зменшення частоти в межах кожного класу системних порядків (SOC).

Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні норадреналіну шляхом спонтанного повідомлення

Таблиця 2

¹ Брадикардія, можливо, як рефлекторний результат підвищення артеріального тиску.

² Ішемія внаслідок потужної судинозвужувальної дії та тканинної гіпоксії.

Довготривале введення вазопресора для підтримки артеріального тиску за відсутності заміщення об’єму крові може спричинити такі симптоми:

• важке периферичне та вісцеральне звуження судин;
• зменшення ниркового кровотоку;
• зменшення вироблення сечі;
• гіпоксію;
• підвищення рівня лактату в сироватці крові.

У разі гіперчутливості або передозування такі ефекти можуть проявлятися частіше: гіпертонія, світлобоязнь, задньогрудинний біль, біль у глотці, блідість, інтенсивне потовиділення та блювання.

Вазопресорний ефект (що виникає внаслідок адренергічної дії на судини) може бути зменшений одночасним введенням альфа-блокуючого агента (фентоламіну мезилату), тоді як введення бета-блокуючого агента (пропранололу) може призвести до зменшення стимулюючого ефекту на серце та посилення гіпертензивного ефекту (за рахунок зменшення дилатації артеріол), що виникає в результаті бета₁-адренергічної стимуляції.

Тривале введення будь-якого сильнодіючого вазопресора може призвести до виснаження плазмового об’єму, яке слід безперервно коригувати за допомогою відповідної замісної терапії водою та електролітами. Якщо обсяги плазми не коригувати, гіпотонія може повторитися при припиненні інфузії норадреналіну або підтримці артеріального тиску з ризиком серйозної периферичної та вісцеральної вазоконстрикції зі зменшенням кровотоку.

Може виникнути гіпертонія, яка може бути пов’язана з брадикардією, а також головним болем та периферичною ішемією, включаючи гангрену кінцівок.

Серцеві аритмії можуть виникнути при застосуванні норадреналіну разом із серцевими сенсибілізуючими агентами, найчастіше у пацієнтів із гіпоксією або гіперкарбією. Норадреналін слід застосовувати лише разом із відповідною компенсацією об’єму крові. Тривале введення може призвести до зменшення об’єму плазми крові. При введенні норадреналіну слід часто перевіряти артеріальний тиск і швидкість потоку, щоб уникнути гіпертонії, яка може бути пов’язана з брадикардією, а також головним болем та периферичною ішемією, включаючи гангрену кінцівок. Екстравазація може спричинити місцевий некроз тканин.

Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам з печінковою недостатністю, важкою дисфункцією нирок, ішемічними захворюваннями серця та підвищеним внутрішньочерепним тиском. Передозування або звичайні дози у гіперчутливих людей (наприклад, у пацієнтів з гіпертиреозом) можуть спричиняти сильну гіпертензію з сильним головним болем, світлобоязню, колючим болем у грудній клітці, блідістю, інтенсивним потовиділенням і блюванням. Гіпертонія може з часом призвести до гострого набряку легенів, аритмії або зупинки серця.

2 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Термін придатності після розкриття ампули

Після розкриття ампули розведений розчин слід приготувати негайно.

Термін придатності після розведення

Хімічна і фізична стабільність при використанні була продемонстрована протягом 48 годин при 25 °C і при 2–8 °C при розведенні до 4 мг/л і до 40 мг/л норадреналіну в 9 мг/мл (0,9%) розчині натрію хлориду, або в 50 мг/мл (5%) розчині глюкози, або в 9 мг/мл (0,9%) розчині натрію хлориду з 50 мг/мл (5%) розчином глюкози.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо його не використати негайно, за час та умови зберігання відповідальність несе користувач, і, як правило, вони не можуть перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, якщо тільки розведення не відбувається в контрольованих та перевірених асептичних умовах.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 1 мл, 2 мл, 4 мл, 5 мл, 8 мл або 10 мл в ампулі із безкольорового скла І гідролітичного класу з маркувальними кільцями та з крапкою розламу.

По 5 ампул в контурній чарунковій упаковці із полівінілхлоридної плівки.

По 1 або 2 контурні чарункові упаковки разом з інструкцією для медичного застосування в пачці з картону.

За рецептом.

Виробник, який відповідає за випуск серії:

АТ «Калцекс».

Вул. Крустпілс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвія.

АТ «Калцекс».

Вул. Крустпілс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвія.