Дексаметазон розчин для ін'єкцій 4 мг/мл ампула 1 мл блістер у пачці, №5 Лікарський препарат

діюча речовина: дексаметазону натрію фосфат;

1 мл розчину містить 4 мг дексаметазону натрію фосфату у перерахуванні на суху речовину;

допоміжні речовини: пропіленгліколь, гліцерин, динатрію едетат, фосфатний буферний розчин рН 7,5, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Кортикостероїди для системного застосування.

Код АТХ Н02А B02.

Фармакодинаміка.

Дексаметазон — це напівсинтетичний гормон надниркової залози (кортикостероїд) з глюкокортикоїдною активністю. Чинить протизапальну та імуносупресивну дію, а також впливає на енергетичний обмін, обмін глюкози і (через негативний зворотний зв’язок) на секрецію фактора активації гіпоталамуса і трофічного гормону аденогіпофіза.

Механізм дії глюкокортикоїдів досі не повністю з’ясований. Зараз існує достатня кількість повідомлень про механізм дії глюкокортикоїдів на підтвердження того, що вони діють на клітинному рівні. У цитоплазмі клітин існують дві добре визначені системи рецепторів. Через зв’язування з рецепторами глюкокортикоїдів кортикоїди виявляють протизапальну та імуносупресивну дію і регулюють обмін глюкози, а внаслідок зв’язування з рецепторами мінералокортикоїдів вони регулюють метаболізм натрію, калію та водно-електролітну рівновагу.

Глюкокортикоїди розчиняються у ліпідах і легко проникають у цільові клітини через клітинну мембрану. Зв’язування гормону з рецептором призводить до зміни конформації рецептора, що сприяє збільшенню його спорідненості з ДНК. Комплекс гормон/рецептор потрапляє в ядро клітини і зв’язується з регулюючим центром молекули ДНК, який також називають елементом глюкокортикоїдного відгуку (ЕГВ). Активований рецептор, зв’язаний з EГВ або зі специфічними генами, регулює транскрипцію мРНК, яка може бути збільшеною або зменшеною. Новоутворена мРНК транспортується до рибосоми, після чого відбувається утворення нових білків. Залежно від цільових клітин і процесів, які відбуваються у клітинах, синтез білків може бути посиленим (наприклад, утворення тирозинтрансамінази у клітинах печінки) або зменшеним (наприклад, утворення інтерлейкіну (IL-2) у лімфоцитах). Оскільки рецептори глюкокортикоїдів є в усіх типах тканин, можна вважати, що глюкокортикоїди діють на більшість клітин організму.

Вплив на енергетичний обмін та гомеостаз глюкози. Дексаметазон разом з інсуліном, глюкагоном та катехоламінами регулюють зберігання та споживання енергії. У печінці збільшується утворення глюкози із піруватів або амінокислот та утворення глікогену. У периферичних тканинах, особливо у м’язах, зменшується споживання глюкози та мобілізація амінокислот (із білків), які є субстратами для глюконеогенезу у печінці. Прямий вплив на обмін жирів — це центровий розподіл жирової тканини та збільшення ліполітичної реакції на катехоламіни.

За допомогою рецепторів у ниркових проксимальних канальцях дексаметазон збільшує нирковий кровообіг та клубочкову фільтрацію, гальмує утворення та секрецію вазопресину, покращує здатність нирок виводити з організму кислоти.

За рахунок збільшення кількості β-адренорецепторів та спорідненості з β-адренорецепторами, які передають позитивний інотропний ефект катехоламінів, дексаметазон безпосередньо підвищує скоротливу функцію серця та тонус периферичних судин.

При застосуванні високих доз дексаметазон гальмує фібробластичне продукування колагену типу І і типу ІІІ та утворення глікозаміногліканів. Таким чином, завдяки гальмуванню утворення позаклітинного колагену та матриксу виникає затримання загоєння ран. Довготривале введення високих доз спричиняє шляхом непрямого впливу прогресуючу резорбцію кісток та зменшує остеогенез шляхом прямого впливу (збільшення секреції паратиреоїдного гормону та зменшення секреції кальцитоніну), а також є причиною негативного кальцієвого балансу за рахунок зменшення кальцієвої абсорбції у кишечнику та збільшення виділення його із сечею. Це зазвичай призводить до вторинного гіперпаратиреозу та фосфатурії.

Вплив на гіпофіз та гіпоталамус. Дексаметазон виявляє у 30 разів сильнішу дію, ніж кортизол. Таким чином, він є більш потужним інгібітором кортикотропін-рилізинг-фактора (КРФ) та секреції адренокортикотропного гормона (АКТГ) порівняно з ендогенним кортизолом. Це призводить до зменшення секреції кортизолу, а після довготривалого пригнічення секреції КРФ та АКТГ — до атрофії надниркової залози. Недостатність кори надниркової залози може виникнути уже на 5-й та 7-й день введення дексаметазону у дозі, еквівалентній 20–30 мг преднізону на день, або після 30-денної терапії низькими дозами. Після скасування короткочасної терапії (до 5 днів) високими дозами функція кори надниркової залози повинна відновитись протягом 1 тижня; після довготривалої терапії нормалізація відбувається пізніше, зазвичай до 1 року. У деяких пацієнтів може розвинутись необоротна атрофія надниркової залози.

Протизапальна та імунодепресивна дія глюкокортикоїдів базується на їх молекулярному та біохімічному впливі. Молекулярна протизапальна дія виникає у результаті зв’язування з глюкокортикоїдними рецепторами та від зміни експресії ряду генів, які регулюють формування різних інформаційних молекул, білків та ферментів, що беруть участь у запальній реакції. Біохімічна протизапальна дія глюкокортикоїдів — результат блокування утворення та функціонування гуморальних медіаторів запалення: простагландинів, тромбоксанів, цитокінів та лейкотрієнів. Дексаметазон зменшує утворення лейкотрієнів шляхом зменшення вивільнення арахідонової кислоти з клітинних фосфоліпідів, що викликане інгібуванням активності фосфоліпази А₂. Дія на фосфоліпази досягається не прямим впливом, а в результаті збільшення концентрації ліпокортину (макрокортин), який є інгібітором фосфоліпази А₂. Дексаметазон гальмує утворення простагландинів та тромбоксану шляхом зменшення утворення специфічного ДНК і тим самим зменшує утворення циклооксигенази. Дексаметазон також зменшує продукування фактора активації тромбоцитів за рахунок збільшення концентрації ліпокортину. Інші біохімічні протизапальні ефекти включають зниження утворення фактора некрозу пухлин та інтерлейкіну (IL-1).

У дослідженнях на тваринах розщеплення піднебіння спостерігалося у щурів, мишей, хом’яків, кроликів, собак та приматів, але не у коней і овець. В деяких випадках розщеплення піднебіння поєднувалося з вадами центральної нервової системи та серця. У приматів порушення в головному мозку спостерігалися після опромінення. Окрім того, може затримуватися внутрішньоутробний ріст. Всі ці ефекти були помічені при застосуванні дексаметазону у високих дозах.

Було проведено індивідуально рандомізоване, контрольоване, відкрите дослідження адаптивної платформи RECOVERY (Randomised Evaluation of Covid-19 Therapy)¹, ініційоване дослідником для оцінки наслідків потенційних методів лікування у пацієнтів, госпіталізованих із COVID-19.

Випробування проводили у 176 лікарняних організаціях Великобританії. 6425 пацієнтів було рандомізовано для отримання або дексаметазону (2104 пацієнти), або звичайного лікування (4321 пацієнт). 89% пацієнтів мали лабораторно підтверджену інфекцію SARS-CoV-2.

При рандомізації 16% пацієнтів отримували інвазивну механічну вентиляцію легенів або екстракорпоральну мембранну оксигенацію, 60% отримували лише кисень (з неінвазивною вентиляцією або без неї), а 24% не отримували жодної.

Середній вік пацієнтів становив 66,1±15,7 року. 36% пацієнтів були жінками. У 24% пацієнтів в анамнезі був цукровий діабет, у 27% — хвороби серця, у 21% — хронічні захворювання легенів.

Первинна кінцева точка. Летальність на 28 добу була значно нижчою у групі дексаметазону, ніж у групі звичайного лікування, при цьому летальний кінець зареєстрували у 482 із 2104 пацієнтів (22,9%) і в 1110 з 4321 пацієнта (25,7%) відповідно (коефіцієнт ризику 0,83; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,75–0,93; Р < 0,001).

У групі дексаметазону летальність була нижчою, ніж у групі звичайного лікування, серед пацієнтів, які отримували інвазивну механічну вентиляцію легенів (29,3% проти 41,4%; коефіцієнт ризику 0,64; 95% ДІ 0,51–0,81), а також у тих, хто отримував додатковий кисень без інвазивної штучної вентиляції легень (ШВЛ) (23,3% проти 26,2%; коефіцієнт ризику 0,82; 95% ДІ 0,72–0,94).

Не було чіткого ефекту дексаметазону серед пацієнтів, які не отримували ніякої респіраторної підтримки при рандомізації (17,8% проти 14,0%; коефіцієнт ризику 1,19; 95% ДІ 0,91–1,55).

Вторинна кінцева точка. Пацієнти в групі дексаметазону мали меншу тривалість госпіталізації, ніж у групі звичайного лікування (медіана 12 днів проти 13 днів) і більшу ймовірність виписки протягом 28 днів (коефіцієнт ризику 1,10; 95% ДІ 1,03–1,17).

Відповідно до первинної кінцевої точки, найбільший ефект щодо виписки протягом 28 днів спостерігався у пацієнтів, які отримували інвазивну механічну вентиляцію легень при рандомізації (коефіцієнт ризику 1,48; 95% ДІ 1,16–1,90), менший ефект — у пацієнтів, які отримували лише кисень (коефіцієнт ризику 1,15; 95% ДІ 1,06–1,24) і не спостерігалося сприятливого ефекту у пацієнтів, які не отримували кисень (коефіцієнт ризику 0,96; 95% ДІ 0,85–1,08).

* Відношення показників було скориговано для віку з урахуванням результатів щодо 28-денної летальності та виписки з лікарні. Відношення ризиків скориговано з урахуванням віку щодо отримання інвазивної ШВЛ або летального наслідку та його складових.

† З цієї категорії виключаються пацієнти, які отримували інвазивну ШВЛ при рандомізації.

Безпечність. У ході дослідження було зафіксовано 4 серйозні побічні явища, пов’язані з досліджуваним лікуванням, а саме: 2 випадки розвитку гіперглікемії, 1 випадок індукованого стероїдами психозу та 1 випадок кровотечі верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. В усіх випадках порушення були усунуті.

Аналіз підгруп

Ефекти дексаметазону на 28-денну смертність залежно від віку та способу підтримки дихання при рандомізації²

Ефекти дексаметазону на 28-денну смертність залежно від способу підтримки дихання і від наявності будь-якого хронічного захворювання при рандомізації³

¹ www.recoverytrial.net

^{2, 3} (джерело: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Дексаметазон досягає піку концентрації у плазмі крові протягом перших 5 хвилин при внутрішньовенному введенні та протягом 1 години при внутрішньом’язовому введенні. Після місцевого введення у суглоб або м’які тканини (вогнище запалення) всмоктування відбувається повільніше, ніж у разі внутрішньом’язового введення. При внутрішньовенному введенні початок дії є миттєвим; після внутрішньом’язового введення клінічний ефект настає через 8 годин. Дія триває 17–28 днів після внутрішньом’язового введення та від 3 днів до 3 тижнів після місцевого введення.

Розподіл. У плазмі крові та синовіальній рідині перетворення дексаметазону фосфату у дексаметазон стається дуже швидко. У плазмі крові приблизно 77% дексаметазону зв’язуються з білками плазми, переважно з альбуміном. Лише невелика кількість дексаметазону зв’язується з іншими білками. Дексаметазон є жиророзчинним, тому він вільно проникає у клітини та міжклітинний простір. У центральній нервовій системі (гіпоталамус, гіпофіз) він зв’язується та діє через мембранні рецептори. У периферичних тканинах зв’язується та діє за допомогою цитоплазматичних рецепторів.

Біотрансформація. Руйнування дексаметазону відбувається у місці дії, тобто у самій клітині. Дексаметазон у першу чергу метаболізується у печінці, також, можливо, у нирках та інших тканинах.

Виведення. Біологічний період напіввиведення дексаметазону становить 24–72 години. Переважно екскретується разом із сечею.

Дексаметазон вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово у невідкладних випадках та при неможливості перорального застосування.

Захворювання ендокринної системи:

- замісна терапія первинної або вторинної (гіпофізарної) недостатності надниркових залоз (крім гострої недостатності надниркових залоз, при якій гідрокортизон або кортизон є більш придатними, зважаючи на їх більш виражений гормональний ефект);

- гостра недостатність надниркових залоз (гідрокортизон або кортизон є препаратами вибору; може виявитися необхідним сумісне застосування з мінералокортикоїдами, особливо при застосуванні синтетичних аналогів);

- перед операціями та у випадках серйозних травм або захворювань у пацієнтів зі встановленою наднирковозалозною недостатністю або при невизначеному адренокортикальному запасі;

- шок, стійкий до традиційної терапії, при наявній або підозрюваній недостатності надниркових залоз;

- уроджена гіперплазія надниркових залоз;

- негнійне запалення щитовидної залози та тяжкі форми радіаційних тиреоїдитів.

Ревматологічні захворювання

(як допоміжна терапія у період, коли базова терапія не подіяла, тобто у пацієнтів, у яких знеболювальна та протизапальна дії нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) були незадовільними):

- ревматоїдний артрит, включаючи ювенільний ревматоїдний артрит та позасуглобові прояви ревматоїдного артриту (ревматичні легені, зміни серця, очей, шкірний васкуліт);

- синовіт при остеоартрозі; посттравматичний остеоартроз; епікондиліт; гострий неспецифічний тендосиновіїт; гострий подагричний артрит; псоріатичний артрит; анкілозуючий спондиліт; системні захворювання сполучної тканини; васкуліт.

Захворювання шкіри:

- пухирчатка; тяжка мультиформна еритема (синдром Стівенса-Джонсона); ексфоліативний дерматит; бульозний герпетиформний дерматит; тяжкі форми ексудативної еритеми; вузликова еритема; тяжкі форми себорейного дерматиту; тяжкі форми псоріазу; кропив’янка, що не піддається стандартному лікуванню; фунгоїдний мікоз; дерматоміозити.

Алергічні захворювання:

(що не піддаються традиційному лікуванню):

- бронхіальна астма; контактний дерматит; атопічний дерматит; сироваткова хвороба; хронічний або сезонний алергічний риніт; алергія на ліки; кропив’янка після переливання крові.

Захворювання органів зору:

- запальні захворювання очей (гострий центральний хоріоїдит, неврит зорового нерва); алергічні захворювання (кон’юнктивіти, увеїти, склерити, кератити, ірити); системні імунні захворювання (саркоїдоз, скроневий артеріїт); проліферативні зміни в очниці (ендокринна офтальмопатія, псевдопухлина); імуносупресорна терапія при пересадці рогівки.

Розчин можливо вводити системно або ж місцево (введення під кон’юнктиву та ретробульбарне або парабульбарне введення).

Шлунково-кишкові захворювання:

для виведення пацієнта із критичного стану при:

- виразковому коліті (тяжкий розвиток); хворобі Крона (тяжкий розвиток); хронічних аутоімунних гепатитах; реакції відторгнення при пересадці печінки.

Захворювання дихальних шляхів:

- симптоматичний саркоїдоз (симптоматично); гострий токсичний бронхіоліт; хронічний бронхіт та астма (при загостренні); вогнищевий або дисемінований туберкульоз легенів (разом із відповідною протитуберкульозною терапією); бериліоз (гранулематозне запалення); радіаційний або аспіраційний пневмоніт.

Гематологічні захворювання:

- набута або вроджена хронічна апластична анемія; аутоімунна гемолітична анемія; вторинна тромбоцитопенія у дорослих; еритробластопенія; гостра лімфобластомна лейкемія (індукційна терапія); ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура у дорослих (лише внутрішньовенне введення — внутрішньом’язове введення протипоказане).

Ниркові захворювання:

-імуносупресорна терапія при трансплантації нирки; стимулювання діурезу або зменшення протеїнурії при ідіопатичному нефротичному синдромі (без уремії) і порушення функції нирок при системному червоному вовчаку.

Злоякісні онкологічні захворювання:

- паліативне лікування лейкемії та лімфоми у дорослих; гостра лейкемія у дітей; гіперкальціємія при злоякісних захворюваннях.

Набряк мозку:

- набряк головного мозку внаслідок первинної чи метастатичної пухлини головного мозку, трепанація черепа та черепно-мозкові травми.

Шок:

- шок, який не піддається стандартному лікуванню; шок у пацієнтів із недостатністю кори надниркової залози; анафілактичний шок (внутрішньовенно після призначення адреналіну); перед операцією для запобігання шоку при підозрі або при встановленій недостатності кори надниркових залоз.

Інші показання:

- туберкульозний менінгіт із субарахноїдальною блокадою (разом із належною протитуберкульозною терапією); трихінельоз із неврологічними симптомами або трихінельоз міокарда; кістозна пухлина апоневрозу або сухожилля (ганглія);

-Дексаметазон показаний при лікуванні коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) у дорослих та підлітків (віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг), які потребують додаткової кисневої терапії.

для внутрішньосуглобового введення або введення у м’які тканини:

- ревматоїдний артрит (тяжке запалення окремого суглоба); анкілозуючий спондиліт (коли запалені суглоби не піддаються традиційному лікуванню); псоріатичний артрит (олігоартикулярна форма та тендовагініт); моноартрит (після евакуації синовіальної рідини); остеоартрит суглобів (тільки у випадку синовіту та ексудації); позасуглобовий ревматизм (епікондиліт, тендовагініт, бурсит); гострий та подагричний артрит.

Місцеве введення (введення у місце ураження):

• келоїдні ураження; гіпертрофічні, запальні та інфільтровані ураження при лишаї, псоріазі, кільцеподібній гранульомі, склерозуючому фолікуліті, дискоїдному вовчаку та шкірному саркоїдозі; дисковий червоний вовчий лишай; хвороба Урбаха-Оппенгейма; локалізована алопеція.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого інгредієнта лікарського засобу.

Гострі вірусні, бактеріальні або системні грибкові інфекції (якщо не застосовується належна терапія).

Синдром Кушинга.

Вакцинація живою вакциною.

Період годування груддю (за винятком невідкладних випадків).

Внутрішньом’язове введення протипоказане пацієнтам з тяжкими захворюваннями згортання крові.

Місцеве введення протипоказане при бактеріємії, системних грибкових інфекціях, пацієнтам із нестабільними суглобами, інфекціями у місці застосування, у тому числі при септичному артриті внаслідок гонореї чи туберкульозу.

Паралельне застосування дексаметазону і нестероїдних протизапальних засобів підвищує ризик шлунково-кишкової кровотечі та утворення виразок.

Дія дексаметазону зменшується з одночасним застосуванням препаратів, які активують фермент CYP 3A4 (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, примідон, рифабутин, рифампіцин) або збільшують метаболічний кліренс глюкокортикоїдів (ефедрин та аміноглутетимід). У цих випадках доза дексаметазону має бути збільшена. Взаємодія між дексаметазоном та усіма вищезгаданими лікарськими засобами може впливати на результати тесту пригнічення дексаметазону. Це потрібно враховувати при оцінці результатів тесту.

Сумісне застосування дексаметазону і препаратів, які інгібують активність ферменту CYP 3A4 (кетоконазол, макроліди), може спричиняти збільшення концентрації дексаметазону у сироватці. Дексаметазон є помірним індуктором CYP 3A4. Сумісне застосування з препаратами, які метаболізуються CYP 3A4 (індинавір, еритроміцин), може збільшувати їх кліренс, що спричиняє зниження концентрацій у сироватці.

Шляхом інгібування ферментної дії CYP 3A4 кетоконазол може збільшувати концентрацію дексаметазону в сироватці. З іншого боку, кетоконазол може пригнічувати наднирковозалозний синтез глюкокортикоїдів, таким чином, унаслідок зниження концентрації дексаметазону може розвиватися недостатність надниркових залоз.

Дексаметазон зменшує терапевтичний ефект ліків проти діабету, артеріальної гіпертензії, празиквантелу і натрійуретиків (тому дозу цих ліків слід збільшити), проте підвищує активність гепарину, альбендазолу і калійуретиків (дозу цих препаратів слід зменшити у разі необхідності).

Дексаметазон може змінити дію кумаринових антикоагулянтів, тому при застосуванні такої комбінації ліків слід частіше перевіряти протромбіновий час.

Паралельне застосування високих доз глюкокортикоїдів та агоністів β₂-адренорецепторів підвищує ризик гіпокаліємії. У пацієнтів із гіпокаліємією серцеві глікозиди більшою мірою сприяють порушенню ритму і мають більшу токсичність.

Дексаметазон зменшує терапевтичний ефект антихолінестеразних засобів, які застосовуються при міастенії.

Антациди зменшують всмоктування дексаметазону у шлунку. Дія дексаметазону при одночасному прийомі з їжею та алкоголем не досліджена, проте одночасне вживання ліків та їжі з високим вмістом натрію не рекомендується. Куріння не впливає на фармакокінетику дексаметазону.

Глюкокортикоїди посилюють нирковий кліренс саліцилатів, тому іноді важко одержати їх терапевтичні концентрації у сироватці. Необхідно виявляти обережність пацієнтам, яким поступово знижують дозу кортикостероїдів, оскільки при цьому може спостерігатись підвищення концентрації саліцилатів у сироватці та інтоксикація.

Якщо паралельно застосовувати пероральні контрацептиви, період напіввиведення глюкокортикоїдів може подовжитись, що посилює їхню біологічну дію і підвищує ризик побічних ефектів.

Одночасне застосування ритордину і дексаметазону протипоказане під час пологів, оскільки це може призвести до летального наслідку для породіллі, зумовленого набряком легенів. Повідомлялося про летальний наслідок для породіллі через розвиток такого стану.

Одночасне застосування дексаметазону і талідоміду може спричинити токсичний епідермальний некроліз.

Види взаємодії, які мають терапевтичні переваги: паралельне призначення дексаметазону і метоклопраміду, дифенгідраміну, прохлорперазину або антагоністів рецепторів 5-НТ₃ (рецепторів серотоніну або 5-гідрокситриптаміну, тип 3, таких як ондансетрон або гранісетрон) ефективне для профілактики нудоти і блювання, спричинених хіміотерапією цисплатином, циклофосфамідом, метотрексатом, фторурацилом.

Очікується, що супутнє лікування інгібіторами CYP3A, зокрема препаратами, що містять кобіцистати, підвищує ризик виникнення системних побічних ефектів. Цієї комбінації слід уникати, крім випадків, коли користь перевищує ризик — в такому разі слід контролювати стан пацієнта щодо системних ефектів кортикостероїдів.

Під час парентерального лікування кортикоїдами рідко можуть спостерігатися реакції гіперчутливості, тому треба вжити належних заходів перед початком лікування дексаметазоном, зважаючи на можливість алергічних реакцій (особливо у пацієнтів з алергічними реакціями на будь-які інші ліки в анамнезі).

Системне застосування кортикостероїдів може супроводжуватися тяжкими психічними реакціями. Зазвичай симптоми проявляються через кілька днів або тижнів після початку лікування. Ризик розвитку цих симптомів збільшується при застосуванні високих доз. Більшість реакцій проходить при зменшенні дози або відміні препарату. Потрібно спостерігати та вчасно виявляти зміни психічного стану, особливо депресивного настрою, суїцидальних думок та намірів. З особливою обережністю потрібно застосовувати кортикостероїди пацієнтам з афективними розладами, наявними в анамнезі, особливо пацієнтам з алергічними реакціями на будь-які інші ліки в анамнезі, а також у найближчих родичів. Появі небажаних ефектів можна запобігти, застосовуючи мінімальні ефективні дози протягом найкоротшого періду або застосувуючи необхідну денну дозу препарату один раз вранці.

У пацієнтів, які тривалий час лікуються дексаметазоном, у разі припинення лікування може спостерігатися синдром відміни (без видимих ознак недостатності надниркових залоз) із симптомами: підвищена температура, нежить, почервоніння кон’юнктиви, головний біль, запаморочення, сонливість або дратівливість, біль у м’язах і суглобах, блювання, зменшення маси тіла, загальна слабкість, також часто судоми. Тому дозу дексаметазону треба зменшувати поступово. Раптове припинення прийому може мати летальний наслідок. Якщо пацієнт знаходиться у стані тяжкого стресу (через травму, операцію або тяжке захворювання) протягом терапії, дозу дексаметазону слід збільшити, якщо ж це відбувається під час припинення лікування, застосовувати слід гідрокортизон або кортизон.

Пацієнтам, яким вводили дексаметазон тривалий час і які зазнають тяжкого стресу після припинення терапії, слід відновити застосування дексаметазону, оскільки спричинена ним недостатність надниркових залоз може тривати протягом кількох місяців після припинення лікування.

Лікування дексаметазоном або природними глюкокортикоїдами може приховати симптоми існуючої або нової інфекції, а також симптоми кишкової перфорації.

Дексаметазон може загострити системну грибкову інфекцію, латентний амебіаз і туберкульоз легенів.

Пацієнти з туберкульозом легенів в активній формі повинні одержувати дексаметазон (разом із засобами проти туберкульозу) тільки при швидкоплинному або сильно розсіяному туберкульозі легенів. Пацієнти з неактивною формою туберкульозу легенів, які лікуються дексаметазоном, або пацієнти, які реагують на туберкулін, повинні одержувати хімічні профілактичні засоби.

Обережність і медичний нагляд рекомендовані хворим на остеопороз, артеріальну гіпертензію, серцеву недостатність, туберкульоз, глаукому, печінкову або ниркову недостатність, діабет, активну пептичну виразку, нещодавній кишковий анастомоз, виразковий коліт та епілепсію. Особливого догляду потребують пацієнти протягом перших тижнів після інфаркту міокарда, пацієнти з тромбоемболією, міастенією гравіс, глаукомою, гіпотиреозом, психозом або психоневрозом, а також пацієнти літнього віку.

Під час лікування може спостерігатися загострення діабету або перехід від латентної фази до клінічних проявів діабету.

При тривалому лікуванні слід контролювати рівні калію у сироватці крові.

Вакцинація живою вакциною протипоказана під час лікування дексаметазоном. Вакцинація неживою вірусною або бактеріальною вакциною не призводить до очікуваного синтезу антитіл і не має очікуваного захисного ефекту. Дексаметазон зазвичай не слід призначати за 8 тижнів до вакцинації і не починати застосовувати раніше ніж через 2 тижні після вакцинації.

Пацієнти, які тривалий час лікуються високими дозами дексаметазону і ніколи не хворіли на кір, повинні уникати контакту з інфікованими особами; у разі випадкового контакту рекомендоване профілактичне лікування імуноглобуліном.

Потрібно проявляти обережність пацієнтам, які одужують після операції або перелому кісток, оскільки дексаметазон може уповільнити загоєння ран та утворення кісткової тканини.

Дія глюкокортикоїдів посилюється у хворих на цироз печінки або гіпотиреоз.

Внутрішньосуглобове введення кортикостероїдів може призвести до місцевого та системного ефектів. Часте застосування може спричинити ураження хряща або некроз кістки.

Перед внутрішньосуглобовим введенням слід видалити із суглоба синовіальну рідину і дослідити її (перевірити на наявність інфекції). Слід уникати введення кортикоїдів в інфіковані суглоби. Якщо інфекція суглоба розвивається після ін’єкції, слід розпочати належну терапію антибіотиками.

Пацієнтів треба повідомити про те, щоб вони уникали фізичного навантаження на уражені суглоби до часу, коли запалення буде вилікуване.

Треба уникати введення препарату у нестійкі суглоби.

Кортикоїди можуть спотворювати результати шкірних алергічних тестів.

При лікуванні коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) системні кортикостероїди не слід відміняти пацієнтам, які вже лікуються системними (пероральними) кортикостероїдами з інших причин (наприклад, пацієнти з хронічною обструктивною хворобою легень), але не потребують додаткового кисню.

Під час системного та місцевого застосування кортикостероїдів можуть виникати порушення зору. Якщо у пацієнта з’являється помутніння зору або інші порушення зору, його слід направити до офтальмолога для оцінки можливих причин, серед яких катаракта, глаукома або такі рідкісні захворювання, як центральна серозна хоріоретинопатія (ЦСХ), про що повідомлялося після застосування системних та місцевих кортикостероїдів.

Феохромоцитомний криз. Відомо про випадки розвитку феохромоцитомного кризу, який може призвести до летального наслідку, після лікування кортикостероїдами для системного застосування. Пацієнтам, у яких підозрюється або діагностована феохромоцитома, кортикостероїди слід призначати лише після відповідної оцінки співвідношення користь/ризик.

Гіпертрофічна кардіоміопатія. Повідомлялося про гіпертрофічну кардіоміопатію після системного застосування кортикостероїдів, включаючи дексаметазон, передчасно народженим немовлятам. У більшості зареєстрованих випадків це було оборотним після припинення лікування. У недоношених новонароджених, які отримували системне лікування дексаметазоном, слід проводити діагностичне обстеження та моніторинг функції та структури серця (див. «Побічні реакції»).

Недоношені новонароджені: відомо про тривалі порушення нейророзвитку після раннього лікування (< 96 год) недоношених дітей з хронічною хворобою легень дексаметазоном у початкових дозах 0,25 мг/кг два рази на добу.

Особливі застереження щодо допоміжних речовин.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, що є надзвичайно малою кількістю.

Пропіленгліколь може спричинити симптоми, схожі з такими, що виникають при вживанні алкоголю.

Метилпарабен та пропілпарабен можуть спричинити алергічні реакції (можливо уповільнені).

Вагітність. Шкідливий ефект на плід та новонароджену дитину не може бути виключеним. Лікарський засіб пригнічує внутрішньоутробний розвиток дитини. Дексаметазон можна призначати вагітним жінкам тільки у поодиноких невідкладних випадках, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Особлива обережність рекомендується при прееклампсії. Відповідно до загальних рекомендацій, при лікуванні під час вагітності глюкокортикоїдами слід застосовувати найнижчу дієву дозу для контролю основного захворювання. Дітей, народжених матерями, яким призначали глюкокортикоїди під час вагітності, треба ретельно перевіряти на наявність недостатності надниркових залоз.

Глюкокортикоїди проходять крізь плаценту і досягають високих концентрацій у плоді. Дексаметазон менш активно метаболізується у плаценті, ніж, наприклад, преднізон. Виходячи з цього, у сироватці крові зародка можуть спостерігатися високі концентрації дексаметазону. За деякими даними, навіть фармакологічні дози глюкокортикоїдів підвищують ризик недостатності плаценти, олігогідрамніозу, уповільненого розвитку плода або його внутрішньоматкової загибелі, підвищення кількості лейкоцитів (нейтрофілів) у плода і недостатності надниркових залоз. Немає жодних доказів, що підтверджують тератогенну дію глюкокортикостероїдів.

Застосування кортикостероїдів вагітним тваринам спричиняло порушення розвитку плода, включаючи розщеплення піднебіння, внутрішньоутробну затримку росту та вплив на ріст і розвиток мозку. Немає доказів того, що кортикостероїди збільшують частоту вроджених порушень, таких як розщеплення піднебіння/губи, у людини (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Рекомендується застосовувати додаткові дози глюкокортикостероїдів під час пологів жінкам, які приймали глюкокортикостероїди під час вагітності. У випадку затяжних пологів або якщо планується кесарів розтин, рекомендується внутрішньовенне введення 100 мг гідрокортизону кожні 8 годин.

Дослідження показали підвищений ризик неонатальної гіпоглікемії після пренатального короткотривалого застосування кортикостероїдів, включаючи дексаметазон, жінкам із ризиком пізніх передчасних пологів

Годування груддю. Застосування у період годування груддю протипоказане (за винятком невідкладних випадків).

Невелика кількість глюкокортикоїдів проникає у грудне молоко, тому матерям, які лікуються дексаметазоном, не рекомендується годувати дитину груддю, особливо при його застосуванні понад фізіологічні норми (близько 1 мг). Це може призвести до уповільнення росту дитини та зменшення секреції ендогенних кортикостероїдів.

Дексаметазон не впливає на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами.

Дексаметазон, розчин для ін’єкцій, призначати дорослим та дітям від народження.

Розчин для ін’єкцій можна застосовувати внутрішньовенно (за допомогою ін’єкції або інфузії з розчином глюкози або розчином натрію хлориду), внутрішньом’язово або місцево (за допомогою ін’єкції у суглоб або ін’єкції у місце ураження на шкірі або в інфільтрат у м’які тканини). Як розчинник для внутрішньовенної інфузії застосовувати 0,9% розчин натрію хлориду або 5% розчин глюкози.

Розчини, призначені для внутрішньовенного введення або подальшого розчинення препарату, не повинні містити консерванти при застосуванні для немовлят, особливо недоношених.

Змішувати препарат з розчинником для інфузії слід у стерильних умовах. Суміш слід застосовувати протягом 24 годин, оскільки розчини для інфузій зазвичай не містять консервантів. Препарати для парентерального введення слід візуально перевіряти на наявність сторонніх включень та зміни кольору кожного разу перед введенням.

Дозу слід визначати індивідуально відповідно до захворювання конкретного пацієнта, передбаченого періоду лікування, переносимості кортикоїдів і реакції організму.

Парентеральне введення.

Дексаметазон вводити парентерально у невідкладних випадках, у випадках, коли пероральна терапія неможлива, та у випадках, зазначених у розділі «Показання».

Розчин для ін’єкцій призначається для введення внутрішньовенно, внутрішньом’язово або за допомогою інфузії (з розчином глюкози або розчином натрію хлориду).

Рекомендована середня початкова добова доза для внутрішньовенного чи внутрішньом’язового введення — 0,5–9 мг на добу, при необхідності дозу можна збільшити. Початкові дози лікарського засобу слід застосовувати до появи клінічної реакції, а потім дозу слід поступово зменшувати до найнижчої клінічно ефективної дози.

При призначенні високих доз протягом кількох днів дозу поступово зменшувати протягом кількох наступних днів або й тривалішого періоду.

Для лікування COVID-19. Дорослим пацієнтам застосовувати 6 мг внутрішньовенно 1 раз на добу курсом до 10 днів.

Педіатрична популяція. Підліткам віком від 12 років рекомендується застосовувати 6 мг внутрішньовенно 1 раз на добу курсом до 10 днів. Тривалість лікування залежить від клінічної реакції та індивідуальних потреб пацієнта.

Пацієнти літнього віку, пацієнти з порушенням функції нирок, пацієнти з порушенням функції печінки. Коригування дози не потрібно.

Місцеве застосування.

Для введення у суглоб рекомендовані дози від 0,4 мг до 4 мг. Доза залежить від розміру ураженого суглоба. Зазвичай вводити 2–4 мг у великі суглоби та 0,8–1 мг — у маленькі. Повторне введення в суглоб можливе після 3–4 місяців. Введення може бути виконано три або чотири рази в один суглоб протягом усього життя та не більш ніж у 2 суглоби одночасно. Частіше внутрішньосуглобне введення може ушкодити суглобовий хрящ та викликати кістковий некроз.

Доза дексаметазону, що вводиться у синовіальну сумку, зазвичай становить 2–3 мг, в оболонку сухожилля — 0,4–1 мг, у ганглії — від 1 до 2 мг.

Доза дексаметазону, що вводиться у місце пошкодження, прирівнюється до внутрішньосуглобної дози. Дексаметазон можна водночас вводити не більше ніж у два місця пошкодження.

Дози для введення у м’які тканини (навколо суглоба) становлять 2–6 мг.

Дози для дітей.

При внутрішньом’язовому введенні рекомендована доза при замісній терапії становить 0,02 мг/кг маси тіла або 0,67 мг/м² площі поверхні тіла, розподілених на 3 дози, що вводиться кожного третього дня, або 0,008–0,01 мг/кг маси тіла або 0,2–0,3 мг/м² площі поверхні тіла на добу.

При всіх інших показаннях рекомендована доза становить 0,02–0,1 мг/кг маси тіла або 0,8–5 мг/м² площі поверхні тіла кожні 12–24 години.

Еквівалентні дози кортикостероїдів:

Застосовувати дітям з народження тільки у разі крайньої необхідності. Під час лікування дексаметазоном необхідний ретельний нагляд за ростом і розвитком дітей і підлітків.

Існують поодинокі повідомлення про гостре передозування або про летальний наслідок через гостре передозування.

Передозування виникає зазвичай тільки після кількох тижнів введення. Передозування може спричинити більшість із небажаних ефектів, зазначених у розділі «Побічні реакції», насамперед синдром Кушинга. Специфічного антидоту не існує. Лікування передозування має бути підтримуючим і симптоматичним. Гемодіаліз не є ефективним методом прискореного виведення дексаметазону з організму.

Побічні явища при короткостроковому лікуванні дексаметазоном

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

З боку ендокринної системи: транзиторне пригнічення функції надниркових залоз.

З боку обміну речовин та харчування: зниження толерантності до вуглеводів, збільшення апетиту та збільшення маси тіла, гіпертригліцеридемія.

З боку психіки: психічні розлади.

З боку шлунково-кишкового тракту: пептична виразка та гострий панкреатит.

Побічні явища при довготривалому лікуванні дексаметазоном

З боку імунної системи: зменшення імунної відповіді та збільшення сприйнятливості до інфекцій.

З боку ендокринної системи: постійне пригнічення функції надниркових залоз, затримка росту у дітей та підлітків, передчасне закриття епіфізарних зон росту.

З боку обміну речовин та харчування: ожиріння.

З боку органів зору: катаракта, глаукома.

З боку судин: гіпертензія; телеангіектазія.

З боку шкіри та підшкірних тканин: потоншання шкіри.

З боку кістково-м’язової та сполучної тканини: м’язова атрофія, остеопороз, асептичний кістковий некроз, переломи трубчатих кісток.

Побічні явища, що також можуть виникати в окремих органах та системах при лікуванні дексаметазоном

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоемболічні ускладнення; зменшення кількості моноцитів та/або лімфоцитів; лейкоцитоз; еозинофілія (як і при застосуванні інших глюкокортикостероїдів); тромбоцитопенія та нетромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи: висип, бронхоспазм, анафілактичні реакції, розвиток опортуністичних інфекцій.

З боку серця: мультифокальна екстрасистолія шлуночка, тимчасова брадикардія, серцева недостатність, зупинка серця, перфорація міокарда внаслідок перенесеного інфаркту міокарда. Гіпертрофічна кардіоміопатія у недоношених дітей (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку судин: гіпертензивна енцефалопатія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рецидив неактивного туберкульозу.

З боку нервової системи: набряк зорового нерва та збільшення внутрішньочерепного тиску (доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія) після припинення лікування, запаморочення, вертиго, головний біль, судоми.

З боку психіки: зміни особистості та поведінки частіше проявляються у вигляді ейфорії; безсоння, дратівливість, гіперкінез, депресія, нервозність, неспокій, маніакально-депресивний психоз, делірій, дезорієнтація, галюцинації, параноя, лабільність настрою, думки про самогубство, психози, порушення сну, сплутаність свідомості, амнезія, погіршення перебігу шизофренії, погіршення перебігу епілепсії.

З боку ендокринної системи: пригнічення функції надниркових залоз та атрофія надниркових залоз (зменшення реагування на стрес), синдром Кушинга, порушення менструального циклу, гірсутизм.

З боку обміну речовин та харчування: перехід від латентної форми до клінічних проявів діабету; збільшення потреби в інсуліні та пероральних протидіабетичних лікарських засобах у хворих на цукровий діабет; затримка натрію та води; збільшення витрат калію; гіпокаліємічний алкалоз; негативний азотний баланс, зумовлений білковим катаболізмом; гіпокальціємія.

З боку шлунково-кишкового тракту: диспепсія, блювання, нудота, гикавка, пептична виразка шлунка або дванадцятипалої кишки, езофагіт, перфорації та кровотечі у шлунково-кишковому тракті (блювання з домішками крові, мелена), панкреатити, перфорація жовчного міхура та кишкова перфорація (особливо у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику).

З боку кістково-м’язової та сполучної тканини: м’язова слабкість, стероїдна міопатія (м’язова слабкість, зумовлена м’язовим катаболізмом), переломи хребта при здавлюванні, розриви сухожиль (особливо при одночасному застосуванні з деякими хінолінами), пошкодження суглобового хряща та кістковий некроз (при частих введеннях у суглоб).

З боку шкіри та підшкірних тканин: уповільнене загоєння ран, стрії, петехії та синці, підвищене потовиділення, акне, пригнічена реакція на шкірні тести, набряк Квінке, алергічний дерматит, кропив’янка, свербіж шкіри.

З боку органів зору: підвищення внутрішньоочного тиску; екзофтальм; загострення бактеріальних, грибкових або вірусних інфекцій очей; потоншення рогівки, розмитість зору, хоріоретинопатія.

З боку статевих органів та молочної залози: імпотенція, аменорея.

Загальні розлади та розлади у місці введення: транзиторне відчуття печіння та пощипування у промежині при внутрішньовенному введенні або при введенні високих доз; набряк, гіпер- або гіпопігментація шкіри, атрофія шкіри та підшкірної тканини, стерильний абсцес та почервоніння шкіри.

Ознаки синдрому відміни глюкокортикоїдів

У пацієнтів, які тривалий час лікувалися дексаметазоном, під час надто швидкого зниження дози може спостерігатися синдром відміни, внаслідок чого може розвиватися недостатність надниркових залоз, артеріальна гіпотензія, можливий летальний наслідок. У деяких випадках ознаки синдрому відміни можуть бути подібними до ознак посилення або рецидиву захворювання, від якого пацієнт лікувався. Якщо трапляються тяжкі небажані реакції, лікування необхідно припинити.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Несумісність. Лікарський засіб не слід змішувати з іншими препаратами, крім таких: 0,9% розчин натрію хлориду або 5% розчин глюкози.

При змішуванні дексаметазону з хлорпромазином, дифенгідраміном, доксапрамом, доксорубіцином, даунорубіцином, ідарубіцином, гідроморфоном, ондансетроном, прохлорперазином, калію нітратом та ванкоміцином утворюється осад.

Приблизно 16% дексаметазону розкладається у 2,5% розчині глюкози та 0,9% розчині натрію хлориду з амікацином.

Деякі лікарські засоби, такі як лоразепам, слід змішувати з дексаметазоном у скляних флаконах, а не у пластикових пакетах (концентрація лоразепаму зменшується до значень нижче 90% за 3–4 години зберігання у полівінілхлоридних пакетах при кімнатній температурі).

Із деякими ліками, такими як метарамінол, розвивається так звана несумісність, що розвивається повільно після 24 годин при змішуванні з дексаметазоном.

Дексаметазон та глюкопіролат: значення рН остаточного розчину становить 6,4, що знаходиться поза межами діапазону стабільності.

По 1 мл в ампулі; по 100 ампул в пачці, по 5 ампул у блістері, по 1 блістеру в пачці або по 2 блістери в пачці.

За рецептом.

Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків».

Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.