Анагрелід-Віста

діюча речовина: аnagrelid;

1 капсула тверда містить анагреліду гідрохлориду моногідрату 0,61 мг еквівалентно анагреліду 0,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон, лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;

склад капсули: желатин, титану діоксид (Е 171).

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула з непрозорим білим корпусом та кришечкою.

Вміст капсул — порошок білого або майже білого кольору.

Антинеопластичні засоби. Анагрелід. Код АТХ L01X X35.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Анагрелід — інгібітор фосфодіестерази III циклічного АМФ. Механізми, за допомогою яких анагрелід зумовлює зниження кількості тромбоцитів, досі вивчаються. У процесі досліджень було виявлено, що анагрелід пригнічує експресію факторів транскрипції, серед яких GATA-1 та FOG-1, що відіграють роль при мегакаріоцитопоезі, цим самим знижуючи утворення тромбоцитів. Дослідження формування мегакаріоцитів in vitro показали, що у людей пригнічення формування тромбоцитів, зумовлене анагрелідом, пов’язане зі сповільненням дозрівання мегакаріоцитів, зменшенням їх розміру та щільності. Аналогічні результати in vivo були отримані із біопсійних зразків кісткового мозку пацієнтів, які застосовували анагрелід.

Клінічна ефективність та безпека

Безпека та ефективність анагреліду як лікарського засобу, що знижує рівень тромбоцитів, оцінювалася у процесі досліджень, до яких було залучено понад 4000 пацієнтів із мієлопроліферативною неоплазмою. У пацієнтів з есенціальною тромбоцитемією повною ремісією вважалося зменшення кількості тромбоцитів до ≤ 600x10⁹/л чи на ≥ 50% від початкових показників, при цьому цей результат зберігався протягом понад 4 тижнів. Під час досліджень період повної ремісії становив від 4 до 12 тижнів. Зважаючи на клінічні переваги, ризик розвитку тромбогеморагічних побічних дій незначний.

Вплив на частоту серцевих скорочень та комплекс QT

Вплив двох доз анагреліду (0,5 мг та 2,5 мг, одноразові дози) на частоту серцевих скорочень (ЧСС) та комплекс QT оцінювався під час подвійного сліпого рандомізованого плацебо- та активно контрольованого перехресного дослідження серед здорового дорослого населення чоловічої та жіночої статі. Збільшення частоти серцевих скорочень, пов’язане зі збільшенням дози лікарського засобу, було зафіксоване протягом перших 12 годин. Максимальне збільшення ЧСС відбулось при максимальній концентрації анагреліду. Максимальна зміна середнього значення ЧСС була зафіксована через 2 години після застосування анагреліду та становила +7,8 уд/хв для 0,5 мг і +29,1 уд/хв для 2,5 мг. Транзиторне збільшення середнього значення QTc для обох доз було зафіксоване при збільшенні ЧСС, а максимальна зміна середнього значення QTcF становила +5,0 мс через 2 години для 0,5 мг та +10 мс через годину для 2,5 мг.

Під час дослідження, в якому взяли участь 8 дітей та 10 підлітків (серед них були ті, хто раніше не приймав анагрелід, та ті, хто приймав його протягом 5 років до дослідження), середній показник тромбоцитів зменшився до контрольованого рівня через 12 тижнів лікування. Середня добова доза була вищою у підлітків. У процесі педіатричного реєстрового дослідження під час застосування анагреліду середній показник тромбоцитів зменшився порівняно з початковим та залишався контрольованим протягом 18 місяців у 14 дітей із есенціальною тромбоцитемією (4 дітей та 10 підлітків). Протягом попередніх відкритих досліджень зниження середньої кількості тромбоцитів було зафіксовано у 7 дітей та 9 підлітків, при цьому період лікування становив від 3 місяців до 6,5 років. Середня добова доза анагреліду протягом усіх досліджень серед дітей із есенціальною тромбоцитемією була різною, проте дані свідчать про те, що у лікуванні підлітків можна призначати дозу для дорослих, а найнижча початкова доза для дітей віком від 6 років становить 0,5 мг на добу (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Під час лікування дітей необхідно обережно підбирати дозу в індивідуальному порядку.

Фармакокінетика.

Абсорбція

При пероральному застосуванні лікарського засобу 70% анагреліду швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті. При прийомі натщесерце максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 1 годину після застосування. Фармакокінетичні дані, отримані у здорових добровольців, свідчать, що вживання їжі знижує C_max анагреліду на 14%, але при цьому підвищується його середня концентрація в сечі на 20%. Одночасне вживання їжі також знижує C_max активного метаболіту, 3-гідрокси-анагреліду, на 29%, але не впливає на його середню концентрацію в сечі.

Біотрансформація

Анагрелід метаболізується ізоферментом CYP1A2 у форму 3-гідрокси-анагреліду, який далі метаболізується ізоферментом CYP1A2 у неактивний метаболіт, 2-аміно-5,6-дихлоро-3,4-дигідрокіназолін.

Виведення

Період напіврозпаду анагреліду короткий, приблизно 1,3 години, дані про його накопичення у плазмі крові відсутні. Менше 1% анагреліду виводиться зі сечею. Середній показник 2-аміно-5,6-дихлоро-3,4-дигідрокіназоліну в сечі становить 18-35% від отриманої дози. Крім того, відсутні дані про автоіндукцію кліренсу анагреліду.

Лінійність

Пропорційність до дози знаходиться у межах 0,5-2 мг.

Фармакокінетичні дані, отримані в дітей та підлітків із есенціальною тромбоцитемією (від 7 до 16 років), які приймали анагрелід натщесерце, свідчать про те, що нормалізована експозиція дози, C_max та максимальна концентрація в сечі були вищі у цій групі пацієнтів порівняно з дорослими. Також спостерігалась тенденція до підвищення дози для забезпечення утворення активних метаболітів.

Пацієнти літнього віку

Після порівняльного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих у пацієнтів літнього віку із ЕТ (віком від 65 до 75 років), які приймали анагрелід натщесерце, та даних дорослого населення (віком від 22 до 50 років) було виявлено, що C_max та максимальна концентрація в сечі анагреліду була на 36% та 61% вищою відповідно у пацієнтів літнього віку, проте C_max та максимальна концентрація в сечі активного метаболіту, 3-гідрокси анагреліду, була відповідно на 42% та 37% нижчою у цій групі пацієнтів. Ці відмінності, вірогідно, зумовлені нижчим пресистемним метаболізмом анагреліду у 3-гідрокси анагреліду у пацієнтів літнього віку.

Існують обмежені дані щодо застосування анагреліду дітям, тому його слід застосовувати з обережністю цій групі пацієнтів (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Перед початком лікування та під час лікування дорослого населення необхідно здійснювати регулярну оцінку загального аналізу крові, функцій серцево-судинної системи, печінки та нирок.

Захворювання може прогресувати у мієлофіброз або гострий мієлолейкоз. Оскільки вірогідність такої прогресії невідома, тривалість захворювання у дітей довша, тому ризик розвитку злоякісних новоутворень у них вищий, ніж у дорослих. Необхідний регулярний контроль прогресії захворювання у дітей, який відповідає стандартній клінічній практиці, а саме фізичний огляд, оцінка релевантних маркерів та біопсія кісткового мозку. Слід здійснювати невідкладну оцінку будь-яких патологій та вживати відповідні заходи, до яких належить зменшення дози, тимчасове або остаточне припинення застосування лікарського засобу.

Клінічно значущі взаємодії.

Анагрелід — інгібітор фосфодіестерази III. Не рекомендується одночасне застосування анагреліду з іншими інгібіторами фосфодіестерази III, такими як мілринон, еноксимон, амринон, олпринон та цилостазол.

Одночасне застосування анагреліду та ацетилсаліцилової кислоти пов’язане з обширними захворюваннями кровообігу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Важлива інформація про допоміжні речовини:

1 капсула по 0,5 мг містить лактози моногідрату 28,0 мг та лактози 32,9 мг.

Тому пацієнтам з уродженою галактоземією, синдромом мальабсорбції глюкози чи галактози або дефіцитом лактази не можна приймати цей лікарський засіб.

Безпека та ефективність застосування анагреліду дітям не досліджувалися. Оскільки досвід застосування анагреліду цій групі обмежений, лікарський засіб слід застосовувати з обережністю. У разі відсутності особливих рекомендацій у педіатрії, критерії діагностики ВООЗ для визначення есенціальної тромбоцитемії серед дорослого населення можна використовувати для діагностики дітей. Слід ретельно виконувати рекомендації з діагностики есенціальної тромбоцитемії, а у сумнівних випадках здійснювати повторну діагностику для того, щоб відрізнити вроджений та набутий тромбоцитоз. При цьому може виникнути необхідність у проведенні генетичного аналізу та біопсії кісткового мозку. Зазвичай у педіатрії циторедуктивну терапію застосовують для пацієнтів із високим ризиком. Анагрелід можна застосовувати тільки тоді, коли є ознаки прогресії захворювання або ж пацієнт страждає від тромбозу.

У разі застосування анагреліду необхідно здійснювати постійний моніторинг співвідношення користі та ризику, а також робити періодичну оцінку його подальшого застосування. Цільові показники тромбоцитів визначаються лікарем залежно від індивідуальних особливостей пацієнта.

Якщо через 3 місяці застосування лікарського засобу дітям не було досягнуто задовільного результату, слід розглянути можливість припинення терапії.

Поточні наявні дані подані у розділах «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування», «Побічні реакції», проте рекомендації щодо дозування відсутні.

Дані безпеки обмежені та не дозволяють здійснити порівняльний аналіз результатів, отриманих серед дорослих пацієнтів та дітей (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Анагрелід показаний для зниження підвищеного рівня тромбоцитів пацієнтам із високим ризиком розвитку есенціальної тромбоцитемії, які не сприймають поточне лікування, або якщо це лікування не знижує рівень тромбоцитів до необхідного рівня.

Група ризику.

У групі ризику розвитку есенціальної тромбоцитемії перебувають пацієнти, які мають одну або кілька таких ознак:

• вік від 60 років;
• кількість тромбоцитів понад 1000 х 10⁹/л;
• наявність в анамнезі тромбоемболії та порушень кровообігу.

• Підвищена чутливість до анагреліду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу.
• Середній або тяжкий ступінь печінкової недостатності.
• Середній або тяжкий ступінь ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 50 мл/хв).

Немає достатніх даних щодо фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії анагреліду з іншими лікарськими засобами.

Вплив інших лікарських засобів.

Дослідження лікарської взаємодії in vivo у людини продемонстрували, що дигоксин і варфарин не впливають на фармакокінетичні показники анагреліду.

Інгібтори CYP1A2.

Анагрелід метаболізується в основному ізоферментом CYP1A2. Відомо, що деякі лікарські засоби, включаючи флувоксамін та еноксацин, пригнічують активність ізоферменту CYP1A2, тому такі лікарські засоби теоретично можуть несприятливо впливати на кліренс анагреліду.

Індуктори CYP1A2.

Індуктори CYP1A2, такі як омепразол, можуть зменшувати вплив анагреліду, збільшуючи його основний активний метаболіт. Наслідки безпеки та ефективності анагреліду не встановлені. Тому пацієнтам, які приймають супутні індуктори CYP1A2, рекомендується клінічний моніторинг. У разі необхідності можна коригувати дози анагреліду. Вплив анагреліду на інші лікарські засоби.

Анагрелід має властивості слабкого інгібітора ізоферменту CYP1A2 і теоретично може взаємодіяти з іншими лікарськими засобами, кліренс яких відбувається за таким самим механізмом, наприклад із теофіліном.

Анагрелід — інгібітор фосфодіестерази III. Не рекомендується одночасне застосування анагреліду з іншими інгібіторами фосфодіестерази III, такими як мілринон, еноксимон, амринон, олпринон та цилостазол.

Дослідження in vivo взаємодії у людей показали, що анагрелід не впливає на фармакокінетику варфарину та дигоксину.

У рекомендованих дозах анагрелід може посилювати дію інших лікарських засобів, які пригнічують або модифікують функцію тромбоцитів, наприклад ацетилсаліцилової кислоти. Дослідження щодо взаємодії, проведені на здорових добровольцях, показали, що сумісне застосування анагреліду з повторною дозою 1 мг 1 раз на добу і 75 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу може посилити ефекти агрегації антитромбоцитів кожної активної речовини порівняно зі застосуванням тільки ацетилсаліцилової кислоти. У деяких пацієнтів з істинною тромбоцитемією, які одночасно лікувались ацетилсаліциловою кислотою та анагрелідом, виникали випадки масивних кровотеч. До початку одночасного застосування ацетилсаліцилової кислоти та анагреліду потрібно оцінити потенційний ризик розвитку геморагій, особливо у пацієнтів із високим ризиком. У деяких пацієнтів анагрелід може спричиняти розлади функції кишечнику і може порушувати всмоктування пероральних гормональних контрацептивів.

Взаємодія з продуктами харчування.

Вживання їжі уповільнює всмоктування анагреліду, але не призводить до суттєвого впливу на його системний вплив. Вплив їжі на біодоступність не вважається клінічно значущим для застосування анагреліду.

Педіатрична популяція: дослідження взаємодій було проведено тільки у дорослих.

Печінкова недостатність.

Потенційний ризик і переваги від застосування анагреліду пацієнтам із печінковою недостатністю необхідно ураховувати перед призначенням анагреліду. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем трансамінази (> 5 разів вище верхньої межі норми) (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність.

Потенційний ризик і переваги від застосування анагреліду пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно ураховувати перед призначенням терапії анагрелідом (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Моніторинг.

Під час лікування необхідний ретельний контроль клінічного стану пацієнта, включаючи аналіз крові (гемоглобін, лейкоцити і тромбоцити), оцінку функції печінки (рівня аланінаміно-трансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ)), функції нирок (концентрації креатиніну і сечовини у сироватці крові) та вміст електролітів (калій, магній та кальцій). Проведення терапії анагрелідом у хворих на серцево-судинні захворювання, з функціональними порушеннями печінки має відбуватися під постійним наглядом медичних працівників.

Тромбоцити.

Протягом 4 діб після припинення прийому лікарського засобу кількість тромбоцитів починає збільшуватися і до 10-14-го дня повертається до рівня, який був до початку лікування.

Повідомлялося про тромботичні ускладнення у пацієнтів після раптової відміни чи переривання курсу лікування (включаючи медичні процедури), а також у пацієнтів, які застосовували підтримуючі дози, але у яких кількість тромбоцитів була вище 600 000/мкл. Таким чином, необхідно часто визначати рівень тромбоцитів. Слід уникати раптового припинення лікування або істотного зниження дози анагреліду через ризик раптового збільшення кількості тромбоцитів, що може призвести до потенційно фатальних тромботичних ускладнень, таких як інфаркт мозку.

Серцево-судинна система.

Спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует», вентрикулярної тахікардії, кардіоміопатії, кардіомегалії і хронічної серцевої недостатності (див. розділ «Побічні реакції).

Анагрелід слід застосовувати пацієнтам будь-якого віку із захворюваннями серцево-судинної системи або підозрою на них тільки тоді, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Анагрелід слід з обережністю застосовувати пацієнтам із відомими факторами ризику подовження інтервалу QT, такими як вроджений синдром подовженого інтервалу QT, набуте подовження інтервалу QT в анамнезі, прийом лікарських засобів, що здатні спричиняти подовження інтервалу QTc і гіпокаліємію.

З обережністю слід призначати анагрелід пацієнтам, які можуть мати вищу максимальну концентрацію анагреліду та його активного метаболіту — 3-гідроксі-анагреліду у плазмі крові, наприклад печінкова недостатність або застосування інгібіторів ізоферменту CYP1A2 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рекомендується ретельний моніторинг інтервалу QTc.

Пацієнтам зі серцево-судинними захворюваннями перед призначенням лікування анагрелідом необхідно провести кардіологічне обстеження (електрокардіограма та ехокардіограма), а також проводити обстеження під час лікування у зв’язку з позитивним іонотропним ефектом анагреліду і можливими серцево-судинними ефектами, які включають вазодилатацію, тахікардію, відчуття серцебиття, застійну серцеву недостатність. Перед застосуванням анагреліду слід виключити гіпокаліємію або гіпомагніємію та під час лікування контролювати їх стан.

Анагрелід інгібує фосфодіестеразу III циклічного АМФ, через свою позитивну інотропну та хронотропну дію його слід обережно застосовувати у лікуванні пацієнтів будь-якого віку та пацієнтів із можливими захворюваннями серця. Крім того, були зафіксовані серйозні побічні дії з боку серцево-судинної системи серед пацієнтів, які не мали захворювань серця та пройшли кардіологічне обстеження перед початком лікування. Анагрелід необхідно застосовувати тільки у випадку, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

Дихальна система.

Повідомляли про випадки легеневої гіпертензії у пацієнтів, які застосовували анагрелід. Перед початком і під час лікування анагрелідом слід оцінювати наявність симптомів серцево-судинних захворювань.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають анагрелід, слід застосовувати контрацептиви.

Вагітність

Немає адекватних даних щодо застосування анагреліду вагітним або жінкам, які годують груддю. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик впливу на плід невідомий. Застосування анагреліду вагітним жінкам не рекомендується.

Якщо жінка застосовує анагрелід у період вагітності або завагітніла у період застосування лікарського засобу, її слід попередити про ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які приймають анагрелід, слід застосовувати контрацептиви.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає анагрелід у грудне молоко. Дослідження на тваринах показали екскрецію анагреліду та його метаболітів у грудному молоці. Ризик для новонародженого або немовляти не виключається, тому у разі необхідності застосування лікарського засобу слід припинити годування груддю.

Фертильність

Дані щодо впливу анагреліду на фертильність відсутні. У тварин чоловічої статі не було ніякого ефекту на фертильність або репродуктивну функцію при застосуванні анагреліду. У тварин жіночої статі, яким застосовували дози, що перевищували терапевтичні, анагрелід порушував імплантацію.

Необхідно утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами пацієнтам, у яких під час застосування лікарського засобу виникають запаморочення, порушення зору.

Для перорального застосування.

Капсули необхідно ковтати цілими.

Не розламувати і не розводити вміст у рідині.

Терапію лікарським засобом Анагрелід-Віста здійснює лікар, який має досвід лікування есенціальної тромбоцитемії.

Дозування.

Рекомендована початкова доза анагреліду становить 1 мг на добу, яку можна застосовувати перорально у 2 прийоми по 0,5 мг. Цю дозу слід підтримувати протягом 1 тижня. Через 1 тиждень дозу можна змінювати індивідуально, дозу треба доводити до мінімальної ефективної, яка буде достатньою для зниження/підтримання кількості тромбоцитів на рівні нижче 600×10⁹/л, а в ідеалі — на рівні від 150×10⁹/л до 400×10⁹/л. Збільшення дози лікарського засобу не має перевищувати 0,5 мг на добу протягом 1 тижня. Максимальна одноразова доза лікарського засобу не повинна перевищувати 2,5 мг. Максимальна добова доза, яку застосовували у період клінічних досліджень анагреліду, становила 10 мг на добу.

У перший тиждень лікування вимірювання кількості тромбоцитів слід проводити кожні 2 дні, далі, як мінімум, кожен тиждень до моменту досягнення постійної дози. Зазвичай зменшення кількості тромбоцитів спостерігається протягом 14-21 дня від початку лікування та у більшості пацієнтів адекватний результат лікування спостерігається та підтримується зі застосуванням дози 1-3 мг на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спеціальних рекомендацій щодо дозування для пацієнтів літнього віку немає.

У разі пропуску кількох доз під час тривалого лікування пацієнту слід негайно звернутися до лікаря, який призначив анагрелід, для контролю рівня тромбоцитів.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Відмінності фармакокінетики анагреліду, що спостерігалися у пацієнтів літнього та молодшого віку з есенціальною тромбоцитемією, не вимагали коригування початкової дози або процедури титрування дози до досягнення індивідуальної оптимальної підтримуючої дози. Клінічні дослідження щодо застосування анагреліду, у якому брали участь 50% пацієнтів віком від 60 років, показали, що ці пацієнти не вимагали ніяких вікових змін у дозуванні. Однак у пацієнтів цієї вікової групи у 2 рази частіше відзначалися серйозні побічні ефекти, в основному з боку серцево-судинної системи.

Порушення функції нирок.

Дотепер немає даних щодо фармакокінетики анагреліду у пацієнтів з порушеннями функції нирок, тому перед застосуванням лікарського засобу слід зважити користь і можливий ризик лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції печінки.

Дотепер немає даних щодо фармакокінетики анагреліду у пацієнтів із порушеннями функції печінки. Оскільки печінковий метаболізм є основним шляхом кліренсу лікарського засобу, то можна очікувати, що порушення функції печінки будуть впливати на цей процес. Не рекомендується застосовувати анагрелід хворим із помірними або тяжкими порушеннями функції печінки. Хворим зі слабкими порушеннями функції печінки перед застосуванням анагреліду слід співставити користь і можливий ризик лікування (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Дотепер є невелика кількість даних про навмисне передозування анагрелідом. Симптоми.Відзначали невелику кількість випадків передозування анагреліду, симптоми включали синусову тахікардію та блювання і зникали при симптоматичній терапії. Лікування. Специфічного антидоту до анагреліду не існує. У випадку передозування пацієнт має бути під ретельним медичним наглядом. Необхідно контролювати кількість тромбоцитів у крові. При передозуванні застосування лікарського засобу слід припинити, поки кількість тромбоцитів не прийде у норму. Анагрелід при застосуванні у дозах, вищих за рекомендовані, спричиняв зниження артеріального тиску з періодичною гіпотензією. Одноразова доза анагреліду 5 мг може призвести до зниження артеріального тиску, що супроводжується запамороченням.

Інформація, доступна на сьогоднішній день про побічні дії під час клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень та з нерегулярних звітів, подана нижче у таблиці. З урахуванням класу органів та систем, інформація про побічні дії подана наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена за існуючими даними).

У кожній колонці побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 100 капсул у пляшці. По 1 пляшці у картонній пачці.

За рецептом.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Сінтон БВ.

Вул. К/Кастелло, n^о1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.

Мікровег 22, Ніймеген, 6545 СМ, Нідерланди.