Фебуксостат Ксантіс (Febuxostat Xantis) (427603) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцеллюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, магнію оксид легкий; оболонка: полівініловий спирт, частково гідролізований, титану діоксид (Е171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е172).

Фебуксостат - 120 мг

фармакодинаміка. Механізм дії. Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідною речовиною 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зниженням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат — це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 нмоля. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клінічна ефективність та безпека. Подагра. Ефективність фебуксостату була підтверджена в ІІІ фазі трьох основних досліджень (два основних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта з гіперурикемією і подагрою. У кожному із цих основних досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні в порівнянні з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 міс концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS ІІІ фази, результати якого стали доступними після першої реєстрації фебуксостату, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали хворих, які перенесли трансплантацію органів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу ІІІ фази (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat — APEX) було рандомізованим, подвійно сліпим, багатоцентровим, тривалістю 28 тиж. Усього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз на добу (n=134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=258) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=10) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).
Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1 і рис. 1).
Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial — FACT) ІІІ фази було рандомізованим подвійно сліпим багатоцентровим тривалістю 52 тиж. Усього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=256), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n=253).
Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів — фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу — порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зниженні і підтриманні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
У табл. 1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.
Таблиця 1. Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

¹Результати у пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n=10: пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл) або 300 мг 1 раз на добу (n=509) у ході аналізу було об’єднано.
*p<0,001 порівняно з алопуринолом.
^#p <0,001 порівняно з дозою 80 мг.
При застосуванні фебуксостату зниження сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалося довго. Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові до <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на 2-му тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. На рис. 1 показано середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові залежно від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях ІІІ фази.



Рис. 1. Середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові за даними об’єднаних опорних досліджень (ІІІ фаза)
Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол у дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів з сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і <2,0 мг/дл отримували алопуринол у дозі 100 мг 1 раз на добу (10 з 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат у дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що в 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS. CONFIRMS було рандомізованим контрольованим дослідженням ІІІ фази тривалістю 26 тиж, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринолом в дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикемією. Усього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Щонайменше у 65% пацієнтів відмічали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тиж.
Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45% у групі застосування фебуксостату 40 мг, 67% у групі прийому фебуксостату 80 мг і 42% у групі застосування алопуринолу 300/200 мг відповідно.
Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з порушенням функції нирок. У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим в групу алопуринолу, дозу препарату знижували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах фебуксостату у 44% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг раз на добу) і 60% (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 0% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.
При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок і 55% у групі з тяжким порушенням функції нирок).
Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався до рівня <6,0 мг/дл у порівнянні з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65% випробовуваних).
Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл. Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих хворих первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупах фебуксостату у 41% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48% учасників (120 мг 1 раз на добу) і у 66% пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 9% у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу і 0% у групі плацебо.
За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл, які отримували фебуксостат у дозі 40 мг 1 раз на добу, становила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу — 49% (125/254) і алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу — 31% (72/230).
Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії при нападах подагри. У дослідженні APEX протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії при нападах подагри, порівнювали з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 300 мг (23%) та плацебо (20%). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. 46–55% пацієнтів проходили лікування нападів подагри з 8-го тижня і з 28-го тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4 тиж випробувань (24–28 тиж), спостерігалися у 15% пацієнтів групи застосування фебуксостату 80 мг і 120 мг, 14% учасників групи застосування алопуринолу 300 мг і 20% пацієнтів групи плацебо.
У дослідженні FACT протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії при нападах подагри, порівнювали з пацієнтами обох терапевтичних груп, у яких застосовували фебуксостат 80 мг (22%) та алопуринол 300 мг (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52-го тижня). Напади подагри протягом останніх 4 тиж випробувань (49–52-й тижні) спостерігалися у 6–8% пацієнтів групи застосування фебуксостату 80 мг і 120 мг та у 11% хворих групи застосування алопуринолу 300 мг.
Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була меншою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування знижувалася до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл або <4,0 мг/дл, в порівнянні з групами, у яких середній рівень сечової кислоти становив ≥6,0 мг/дл в останні 32 тиж лікування (з 20–24-го тижня доо 49–52-го тижня).
Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування при нападах подагри (1 день кожні 6 міс), становила 31 і 25% у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування при нападах подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.
Довгострокові розширені відкриті дослідження. EXCEL (C02-021) було трирічним відкритим мультицентровим рандомізованим розширеним алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки ІІІ фази, що проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження ІІІ фази (APEX або FACT). Усього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=145). Приблизно для 69% пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становили >6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.
Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу не змінилися (наприклад у 91 і 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 мг, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти становили <6,0 мг/дл на 36-му місяці).
За даними трирічного спостереження відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24-му місяці і 30–36-му місяці. Менш ніж 4% пацієнтів потребували лікування під час нападів (тобто більш ніж у 96% хворих необхідність у лікуванні нападів відсутня).
У 46 і 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.
FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним відкритим мультицентровим розширеним дослідженням безпеки ІІ фази, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату з подвійно сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62% пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.
Частка пацієнтів з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80% (81–100%) у кожній з груп застосування фебуксостату.
У ІІІ фазі клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота цих змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2%) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (>5,5 мкМО/мл) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Післяреєстраційні довгострокові дослідження. Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження відсутності нижчої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет з ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення плазмового рівня сечової кислоти нижче 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня і з 200 до 400 мг для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.
Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи тяжких небажаних серцево-судинних явищ (ТНССЯ), що включали нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, смерть від серцево-судинних захворювань та нестабільну стенокардію з невідкладною коронарною реваскуляризацією.
Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до цілей лікування, включаючи всіх суб’єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату в ході подвійно сліпого дослідження.
Загалом 6190 пацієнтів знаходилися під спостереженням протягом 32 міс, середня тривалість впливу лікарського засобу становила 728 днів у пацієнтів групи фебуксостату (n=3098) та 719 днів у пацієнтів групи алопуринолу (n=3092).
Первинна кінцева точка ТНССЯ спостерігалася з аналогічними показниками в групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8% проти 10,4% пацієнтів відповідно; співвідношення ризиків (СР) 1,03; двосторонній повторний 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,89—1,21).
При аналізі окремих компонентів ТНССЯ частота смертності від серцево-судинних хвороб була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03—1,73). Частота інших ТНССЯ була схожою у групах фебуксостату та алопуринолу, а саме: нелетального інфаркту міокарда (3,6 проти 3,8% пацієнтів; ЧСС 0,93; 95% ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту (2,3 проти 2,3% пацієнтів; ЧСС 1,01; 95% ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6 проти 1,8% пацієнтів; ЧСС 0,86; 95% ДІ 0,59–1,26).
Частота смертності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8 проти 6,4% пацієнтів; ЧСС 1,22; 95% ДІ 1,01—1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних хвороб у цій групі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Частота виникнення необхідності в госпіталізації з приводу серцевої недостатності, з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними тромбоемболічними ускладненнями, і з приводу перехідних ішемічних нападів була порівнянною у групах застосування фебуксостату та алопуринолу.
Синдром лізису пухлин (СЛП). Ефективність та безпека застосування фебуксостату для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня уратів у порівнянні з алопуринолом.
FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1) подвійно сліпе опорне дослідження ІІІ фази, в якому порівнювали застосування фебуксостату в дозі120 мг один раз на добу і алопуринолу в дозі 200–600 мг/добу (середня добова доза алопуринолу ± стандартне відхилення: 349,7±112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці крові (AUC sUA1—8) і зміну рівня креатиніну в сироватці (sC), з 1-го до 8-го дня кожна.
До дослідження було включено 346 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA1—8 (мг·год/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0±225,71 у порівнянні з 708,0±234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 (95% ДІ –238,600; –154,988); p<0,0001 ). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчим при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 год лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (–0,83±26,98 порівняно з –4,92±16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 (95% ДІ –0,6467; 8,8406); p=0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 і 9,2% у групі фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 (95% ДІ 0,4408; 1,7369); p=0,8488), і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7 і 1,2% для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик 0,994 (95% ДІ 0,9691; 1,0199); p=1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій становила 67,6% порівняно з 64,7% і 6,4% порівняно з 6,4% у групах фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння фебуксостату і расбурикази на цей час відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не були встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад для хворих, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.
Фармакокінетика. У здорових добровольців С_max у плазмі крові та AUC збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату в дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційне дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 год накопичення фебуксостату не відмічалося. Передбачуваний середній термінальний T_½ фебуксостату становив приблизно 5–8 год. Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, які застосовували фебуксостат у дозах 40–240 мг 1 раз на добу. У цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату в пацієнтів з подагрою.
Всмоктування. Фебуксостат швидко (T_max (час досягнення С_max) 1,0–1,5 год) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально в дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу С_max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С_max знижувалася на 49 та 38%, а AUC — на 18 та 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові (при багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг). Таким чином, фебуксостат можна застосовувати незалежно від вживання їжі.
Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss/F) фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91%.
Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі крові людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.
Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирки. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату в дозі 80 мг приблизно 49% виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окиснених метаболітів і їх кон’югатів (13%) та інших невідомих метаболітів (3%). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окиснених метаболітів і їхніх кон’югатів (25%) та інших невідомих метаболітів (7%).
Ниркова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не було відзначено змін С_max фебуксостату в пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно із хворими з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг·год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг·год/мл у хворих з тяжкою нирковою недостатністю. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.
Печінкова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не було відзначено суттєвих змін С_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з хворими з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилося.
Вік. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату не було відзначено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.
Стать. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату С_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24 та 12% відповідно вищими, ніж у чоловіків. Однак С_max та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі в обох групах, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Фебуксостат Ксантіс 80 мг та Фебуксостат Ксантіс 120 мг. Застосовувати при хронічній гіперурикемії у разі захворювань, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі за наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі.
Фебуксостат Ксантіс 120 мг. Застосовувати для лікування та профілактики гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП.
Фебуксостат Ксантіс показаний дорослим пацієнтам.

дозування
Подагра. Рекомендована доза фебуксостату становить 80 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2–4 тиж лікування, слід розглянути підвищення дози фебуксостату до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тиж. Метою лікування є зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові та підтримка її на рівні <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Рекомендована тривалість профілактики нападів подагри — не менше 6 міс.
СЛП. Рекомендована доза фебуксостату становить 120 мг один раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі.
Застосування фебуксостату слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб; однак тривалість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.
Пацієнти літнього віку. Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.
Ниркова недостатність. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ефективність та безпеку лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.
Печінкова недостатність. Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилося.
Подагра. При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.
СЛП. З опорного дослідження ІІІ фази (FLORENCE) були виключені тільки суб’єкти з печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, які були включені в дослідження, корекція дози у зв’язку зі станом функції печінки не була потрібна.
Спосіб застосування
Для перорального застосування.
Фебуксостат Ксантіс застосовується перорально, незалежно від прийому їжі.
Діти. Безпека та ефективність застосування фебуксостату у дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини лікарського засобу, зазначеної в розділі СКЛАД.

найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, що застосовували дозу від 10 мг до 300 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у хворих із подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, висипання та набряки. Ці побічні реакції мали у більшості випадків легкий або середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду надходили повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, подекуди із системними реакціями, та про рідкісні випадки раптової серцевої смерті.
Частоту нижченаведених побічних ефектів фебуксостату класифіковано таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) та рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000). Частота розвитку побічних реакцій ґрунтується на результатах досліджень та постмаркетингового досвіду застосування фебуксостату в пацієнтів з подагрою.
У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлено в порядку зниження ступеня тяжкості.

Таблиця 2. Побічні реакції, що спостерігалися у ІІІ фазі комбінованих розширених довгострокових досліджень та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів з подагрою.

*Побічні реакції, що спостерігалися в межах постмаркетингового спостереження.
**Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які потребували терапії, що спостерігалися в дослідженнях ІІІ фази, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.
***Див. Фармакодинаміка щодо частоти загострень (нападів) подагри, що спостерігалися у ІІІ фазі індивідуальних рандомізованих контрольованих досліджень.

Опис окремих побічних реакцій. У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризуються прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірними реакціями, що характеризуються інфільтрованими макуло-папульозними висипами, генералізованими або ексфоліативними висипами, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).
Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.
СЛП. У ході рандомізованого, подвійного сліпого опорного дослідження ІІІ фази FLORENCE (FLO-01), у якому порівнювали фебуксостат та алопуринол (346 пацієнтів, які піддавалися хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4%) пацієнтів спостерігалися побічні реакції, а саме у 11 (6,4%) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій були легкого або помірного ступеня.
У цілому в ході дослідження FLORENCE жодних додаткових підозр щодо безпеки застосування фебуксостату в пацієнтів з подагрою не було, за винятком трьох нижчезазначених побічних реакцій (див. табл. 2).
Порушення з боку серцевої системи: нечасто — блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія.
Порушення з боку судинної системи: нечасто — кровотечі.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Працівники охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

серцево-судинні захворювання. Лікування хронічної гіперурикемії. Пацієнтам з попередніми серйозними серцево-судинними захворюваннями (наприклад з інфарктом міокарда, інсультом або нестабільною стенокардією) не слід призначати лікування фебуксостатом, за винятком випадків, коли немає інших належних варіантів терапії.
У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі застосування фебуксостату спостерігалося збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи порівняно з групою алопуринолу (у тому числі летальний наслідок у зв’язку із серцево-судинним захворюванням, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт): 1,3 порівняно з 0,3 випадку на 100 пацієнто-років, — на відміну від дослідження CONFIRMS (детальний опис дослідження див. у розділі Фармакодинаміка). Частота порушень з боку серцево-судинної системи, про які повідомлялося в комбінованих дослідженнях ІІІ фази (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS), становила 0,7 порівняно з 0,6 випадку на 100 пацієнто-років. У рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень становила 1,2 та 0,6 випадку на 100 пацієнто-років у групах фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв’язок між вказаними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику у таких пацієнтів були захворювання, що виникли в результаті атеросклерозу та/або інфаркту міокарда чи застійної серцевої недостатності, в анамнезі.
У післяреєстраційному дослідженні CARES (детально див. у розділі Фармакодинаміка) частота ТНССЯ була схожою у групах фебуксостату та алопуринолу (співвідношення ризиків 1,03; 95% ДІ 0,89–1,21), але спостерігався вищий рівень частоти смертей від серцево-судинних захворювань (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03–1,73).
Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів з ризиком розвитку СЛП. Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують фебуксостат, за наявності клінічних показань потребують нагляду кардіолога.
Алергія/гіперчутливість до лікарських засобів. У межах постмаркетингового нагляду надходили рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі про загрозливий для життя синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострі анафілактичні реакції/шок. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох пацієнтів відмічали порушення ниркової функції та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі медикаментозна реакція з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках були пов’язані з лихоманкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.
Пацієнти повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, і вони потребують спостереження щодо розвитку таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, у тому числі синдрому Стівенса — Джонсона, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта виникла алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса — Джонсона, або гострі анафілактичні реакції/шок, повторне призначення фебуксостату протипоказано.
Загострення (напад) подагри. Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці крові через вихід уратів з депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити НПЗП або колхіцин на термін не менше 6 міс для профілактики нападів подагри.
У разі розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.
Відкладення ксантинів. У пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леша — Ніхана) можливе суттєве підвищення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні фебуксостату при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієнтам з синдромом Леша — Ніхана.
Меркаптопурин/азатіоприн. Фебуксостат не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може спричинити підвищення концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі крові, що може призвести до сильної токсичності. Ніяких досліджень взаємодії у людей не проводилося.
Якщо комбінації не уникнути, рекомендується знизити дозу меркаптопурину/азатіоприну. На основі моделювання та імітаційного аналізу даних доклінічного дослідження на щурах, при одночасному застосуванні фебуксостату дозу меркаптопурину/азатіоприну слід знизити до 20% або менше попередньо призначеної дози, щоб уникнути можливих гематологічних впливів (див. розділ ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Стан пацієнта слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну потрібно згодом коригувати на основі оцінки терапевтичної відповіді та настання можливих токсичних ефектів.
Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів. Досвіду застосування фебуксостату у цієї категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.
Теофілін. Одноразове одночасне застосування фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без ризику підвищення концентрацій теофіліну в плазмі крові. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.
Захворювання печінки. У ході комбінованої ІІІ фази клінічних досліджень у 5,0% пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та під час лікування за наявності показань.
Захворювання щитовидної залози. У 5,5% пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (>5,5 мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції щитовидної залози.
Лактоза. Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози, препарат не показаний.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.
Годування грудьми. Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та негативно впливає на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування грудьми.
Фертильність. Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні в дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія фебуксостату на репродуктивну функцію людини невідома.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Надходили повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують фебуксостат, рекомендується бути обережними при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

меркаптопурин/азатіоприн. Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові і викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з препаратами (крім теофіліну), що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводилися за участю людей.
Моделювальний та імітаційний аналіз даних доклінічного дослідження на щурах вказує на те, що у разі одночасного введення фебуксостату дози меркаптопурину/азатіоприну слід знизити до 20% або менше від раніше призначеної дози (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Дослідження взаємодії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводилися. У ході опорного дослідження пацієнтам із СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначали фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії «лікарський препарат — лікарський препарат» і «лікарський препарат — захворювання» не досліджувалися. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що сумісно призначаються, виключати не можна.
Розиглітазон/субстрати CYP 2C8. Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. У ході дослідження у здорових добровольців паралельне застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіта N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP 2C8 in vivo. Таким чином, одночасне введення фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP 2C8 не передбачає корекції дози цих препаратів.
Теофілін. Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на підвищення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.
Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації. Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад НПЗП та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C_max становить 28%, AUC — 41 %, T_½ — 26%). У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням вираженості побічних реакцій.
Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх дози.
Індуктори глюкуронізації. Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та знижувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти в плазмі крові через 1–2 тиж одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату в плазмі крові.
Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин. Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.
Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.
Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не передбачає зміни дози останнього. Застосування фебуксостату (80 мг або 120 мг один раз на добу) з варфарином у здорових добровольців не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на міжнародне нормалізоване відношення та активність фактора VІІ.
Дезипрамін/субстрати CYP 2D6. За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP 2D6. У ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксостату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP 2D6) на 22%, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP 2D6 in vivo.
Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP 2D6 немає необхідності змінювати їх дози.
Антацидні засоби. При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відмічається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 год) та зниження С_max на 32%, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати з антацидними засобами.

у разі передозування показана симптоматична та підтримувальна терапія.

для лікарського засобу не вимагається спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.