Саграда® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг блістер №28

діюча речовина: прасугрель;

1 таблетка містить прасугрелю 10 мг;

допоміжні речовини: кросповідон (тип А); лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна (E 460); сахарози стеарат.

Суміш для покриття: Opadry II 32K230012 Orange*.

* Суха суміш для покриття містить: гіпромелозу (Е 464) (гідроксипропілметилцелюлозу); лактозу, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин (Е 1518); тальк; заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми з двовипуклою поверхнею з написом «F2» з одного боку.

Антитромботичні препарати. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину. Прасугрель.

Код АТХ B01AC22.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Прасугрель є інгібітором активації та агрегації тромбоцитів через необоротне зв’язування його активного метаболіту з рецепторами АДФ класу P2Y12 на тромбоцитах. Оскільки тромбоцити беруть участь у появі та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклеротичної хвороби, пригнічення функції тромбоцитів може призвести до зниження частоти серцево-судинних ускладнень, таких як смерть, інфаркт міокарда або інсульт.

Після навантажувальної дози прасугрелю 60 мг інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів відбувається через 15 хвилин з 5 мкМ АДФ і через 30 хвилин з 20 мкМ АДФ. Максимальне пригнічення прасугрелем АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів становить 83% з 5 мкМ АДФ і 79% з 20 мкМ АДФ, в обох випадках у 89% здорових суб’єктів та пацієнтів зі стабільним атеросклерозом досягається щонайменше 50% інгібування агрегації тромбоцитів протягом 1 години. Опосередковане прасугрелем інгібування агрегації тромбоцитів демонструє низьку міжсуб’єктну (9%) та внутрішньосуб’єктну (12%) варіабельність при використанні як 5 мкМ, так і 20 мкМ АДФ. Середнє стаціонарне інгібування агрегації тромбоцитів становило 74% і 69% відповідно для 5 мкМ АДФ та 20 мкМ АДФ і досягалося через 3–5 днів після введення підтримувальної дози прасугрелю 10 мг з попередньою дозою навантаження 60 мг. Більше 98% суб’єктів мали ≥ 20% інгібування агрегації тромбоцитів під час підтримувальної терапії.

Агрегація тромбоцитів після закінчення терапії прасугрелем поступово повертається до базових значень: протягом 7–9 днів після одноразового прийому навантажувальної дози прасугрелю 60 мг і протягом 5 днів після припинення прийому підтримувальної дози в рівноважному стані.

Дані про перехід з одного препарату на інший

Після прийому 75 мг клопідогрелю один раз на день протягом 10 днів 40 здорових добровольців було переведено на прасугрель 10 мг один раз на день, з ударною дозою 60 мг або без неї. Подібне або більше пригнічення агрегації тромбоцитів спостерігалося з прасугрелем. Перехід з застосуванням ударної дози прасугрелю 60 мг сприяє швидшому і сильнішому інгібуванню тромбоцитів. Після введення ударної дози клопідогрелю (з ацетилсаліциловою кислотою) 900 мг 56 пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) протягом 14 днів отримували прасугрель 10 мг один раз на добу або клопідогрель 150 мг один раз на добу, а потім приймали клопідогрель 150 мг або прасугрель 10 мг 14 днів. Більш сильне інгібування агрегації тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів, які перейшли на прасугрель у дозі 10 мг порівняно з пацієнтами, які отримували клопідогрель у дозі 150 мг. У дослідженні за участю 276 пацієнтів з ГКС (гострим коронарним синдромом), яким було проведено ЧКВ (черезшкірне коронарне втручання), перехід від початкової навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю або плацебо, що вводиться при зверненні до лікарні перед коронарною ангіографією, на навантажувальну дозу прасугрелю 60 мг, що вводиться під час черезшкірного коронарного втручання, призвело до аналогічного посилення інгібування агрегації тромбоцитів протягом 72 годин дослідження.

Клінічна ефективність і безпека.

Гострий коронарний синдром (ГКС)

В ході 3 фази TRITON порівнювали прасугрель з клопідогрелем, які застосовували з ацетилсаліцилової кислотою (АСК) та іншими лікарськими засобами, згідно зі стандартами лікування. TRITON — це багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе дослідження в паралельних групах за участю 13 608 пацієнтів з ГКС з помірним або високим ризиком розвитку нестабільної стенокардії (НС) / інфаркту міокарда без підйому сегменту ST (ІМ БП ST) та інфаркту міокарда з підйомом ST (ІМ ЗП ST), яким проводилося ЧКB.

Пацієнти з НС / ІМ БП ST протягом 72 годин після появи симптомів або ІМ ЗП ST в період від 12 годин до 14 днів після появи симптомів були відібрані в ході сліпого відбору після вивчення анатомії коронарних артерій. Пацієнти з ІМ ЗП ST протягом 12 годин після появи симптомів, для яких заплановане первинне ЧКВ, могли бути відібрані без вивчення анатомії коронарних артерій. Всім пацієнтам навантажувальна доза вводилась в будь-який час між рандомізацією та протягом 1 години після того, як пацієнт залишив лабораторію, де проводилась катетеризація.

Пацієнти, відібрані для прийому прасугрелю (навантажувальна доза 60 мг, потім 10 мг один раз на добу) або клопідогрелю (навантажувальна доза 300 мг, потім 75 мг один раз на добу), отримували лікування в середньому 14,5 місяця (максимум 15 місяців, мінімум 6 місяців). Пацієнти також отримували АСК (від 75 мг до 325 мг один раз на добу). Критерієм виключення було використання будь-якого тієнопіридину протягом 5 днів до включення в дослідження. Інші види терапії, такі як гепарин та інгібітори GPIIb/IIIa, призначалися на розсуд лікаря. Приблизно 40% пацієнтів (у кожній із груп лікування) отримували інгібітори GPIIb/IIIa при ЧКВ (відсутня інформація щодо типу використаного інгібітора GP IIb/IIIa). Приблизно 98% пацієнтів (у кожній із груп лікування) отримували антитромбіни (гепарин, низькомолекулярний гепарин, бівалірудин або інші засоби) безпосередньо при ЧКВ.

Критерій ефективності — час до першого випадку нелетального інфаркту міокарда (ІМ), нелетального інсульту або смерті через серцево-судинну причину. Аналіз комбінованої кінцевої точки у всій популяції пацієнтів з ГКС (об’єднана популяція з НС / ІМ БП ST та ІМ ЗП ST) показав статистично достовірну перевагу прасугрелю порівняно з клопідогрелем у групі пацієнтів з НС/ІМ БП ST (p < 0,05).

Вся популяція з ГКС

Прасугрель продемонстрував більшу ефективність порівняно з клопідогрелем у зниженні частоти настання первинної комбінованої кінцевої точки так само, як і частоти вторинних кінцевих точок, включаючи тромбоз стента (див. таблицю 1). Переваги від застосування прасугрелю спостерігалися протягом перших 3 днів і зберігалися до кінця дослідження. Вища ефективність супроводжувалася збільшенням частоти великих кровотеч (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У популяції пацієнтів було 92% осіб європеоїдної раси, 26% жінок і 39% осіб віком ≥ 65 років. Ефективність прасугрелю не залежала від супутньої терапії, включаючи гепарин/низкомолекулярні гепарини, бівалірудин, внутрішньовенні інгібітори GPIIb/IIIa, гіполіпідемічні препарати, бета-блокатори та інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту. Ефективність прасугрелю також не залежить від дозування АСК (від 75 мг до 325 мг 1 раз на добу). Застосування пероральних антикоагулянтів, недосліджуваних антитромбоцитарних лікарських засобів і нестероїдних протизапальних засобів (тривале застосування) у TRITON не дозволялося. У всієї популяції з ГКС прасугрель асоціювався з нижчою частотою серцево-судинної смерті, нелетального ІМ або нелетального інсульту порівняно з клопідогрелем, незалежно від вихідних характеристик, таких як вік, стать, маса тіла, географічний регіон, використання GPIIb /IIIa інгібіторів та типу стента.

Перевага була насамперед пов’язана із значним зниженням кількості випадків нелетального ІМ (див. таблицю 1). У пацієнтів з діабетом відзначається також значне зниження частоти первинної та всіх вторинних комбінованих кінцевих точок.

Переваги терапії прасугрелем менш виражені у пацієнтів віком ≥ 75 років, ніж у пацієнтів віком < 75 років. Пацієнти віком ≥ 75 років мали підвищений ризик виникнення кровотеч, включаючи летальні (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Для пацієнтів віком ≥ 75 років з цукровим діабетом, ІМ ЗП ST, підвищеним ризиком тромбозу стента або з рецидивами захворювання користь від застосування прасугрелю була більш очевидною.

У пацієнтів з транзиторною ішемічною атакою в анамнезі або з ішемічним інсультом в анамнезі в період більше 3 місяців до початку терапії прасугрелем не спостерігалося зниження первинної комбінованої кінцевої точки.

Таблиця 1

Пацієнти з наслідками у первинному аналізі TRITON

У всій популяції з ГКС аналіз кожної з вторинних кінцевих точок показав значні переваги (p < 0,001) прасугрелю порівняно з клопідогрелем. До них належать статистика виникнення явного або ймовірного тромбозу стента наприкінці дослідження (0,9% та 1,8% відповідно; коефіцієнт небезпеки 0,498; ДІ 0,364, 0,683); смерть від серцево-судинних захворювань, випадки нелетального ІМ або необхідності термінової реваскуляризації цільової судини протягом 30 днів (5,9% та 7,4% відповідно; HR 0,784; ДІ 0,688,0,894); всі летальні випадки, нелетальний ІМ або нелетальний інсульт до кінця дослідження (10,2% та 12,1% відповідно; ВР [відношення ризиків] 0,831; ДІ 0,751, 0,919); смерть від серцево-судинних захворювань, нелетального ІМ, нелетального інсульту або повторна госпіталізація через серцевий ішемічний напад до кінця дослідження (11,7% та 13,8% відповідно; ВР 0,838; ДІ 0,762, 0,921). Аналіз усіх причин смерті не виявив жодних суттєвих відмінностей між прасугрелем та клопідогрелем у всій популяції пацієнтів з ГКС (2,76% та 2,90% відповідно), у популяції пацієнтів з НС / ІМ БП ST (2,58% та 2,41% відповідно) й у популяції пацієнтів з ІМ ЗП ST (3,28% та 4,31% відповідно).

Прийом прасугрелю пов’язують з 50% зниженням імовірності тромбозу стента протягом 15-місячного періоду спостереження. Зниження ймовірності виникнення тромбозу стента при прийомі прасугрелю спостерігалося як на початку, так і після 30 днів як для металевих стентів, так і для стентів з покриттям лікарським засобом.

У пацієнтів, які пережили ішемічні події, прийом прасугрелю був пов’язаний зі зниженням частоти подальших первинних кінцевих точок (7,8% для прасугрелю та 11,9% для клопідогрелю).

Хоча при застосуванні прасугрелю кровотечі збільшувалися, аналіз комбінованої кінцевої точки у вигляді смерті з будь-якої причини, нелетального ІМ, нелетального інсульту та не пов’язаної з аортокоронарним шунтуванням (АКШ) великої кровотечі, за класифікацією TIMI (TIMI — дослідна комісія з тромболізису при інфаркті міокарда), показав перевагу прасугрелю порівняно з клопідогрелем (відношення ризиків 0,87, 95% ДІ 0,79–0,95, р = 0,004).

У ході дослідження TRITON на кожні 1000 пацієнтів, які приймали прасугрель, було на 22 пацієнта менше з інфарктом міокарда та на 5 більше з великими кровотечами за класифікацією TIMI, не пов’язаними з АКШ, порівняно з пацієнтами, які приймали клопідогрель.

Результати фармакодинамічного/фармакогеномного дослідження за участю 720 азіатських пацієнтів з ЧКВ продемонстрували, що прасугрель досягає більш високого рівня інгібування тромбоцитів порівняно з клопідогрелем і що прасугрель в навантажувальній дозі 60 мг / підтримувальній дозі 10 мг є відповідним режимом дозування для азіатських суб’єктів, які мають вагу менше 60 кг та вік менше 75 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У ході 30-місячного дослідження (TRILOGY-ACS) у 9326 пацієнтів з ГКС НС / ІМ БП ST, які отримували медикаментозне лікування без реваскуляризації (незатверджене показання), прасугрель суттєво не знижував частоту комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, ІМ або інсульту порівняно з клопідогрелем. Частота великих кровотеч за класифікацією TIMI (включаючи небезпечні для життя, смертельні та внутрішньочерепні кровотечі) була однаковою у пацієнтів, які отримували прасугрель та клопідогрель. У ході дослідження методом сліпого відбору були відібрані пацієнти віком понад 75 років або пацієнти з масою тіла менше 60 кг (N = 3022), які приймали 5 мг прасугрелю. Як і у пацієнтів віком < 75 років і масою тіла ≥ 60 кг, які отримували 10 мг прасугрелю, за частотою виникнення ССЗ не було жодної різниці між пацієнтами, які приймали 5 мг прасугрелю і пацієнтами, які приймали 75 мг клопідогрелю. Частота великих кровотеч була однаковою у пацієнтів, які отримували 5 мг прасугрелю, і у пацієнтів, які отримували 75 мг клопідогрелю. Прасугрель 5 мг мав більший антиагрегантний ефект, ніж клопідогрель 75 мг. Прасугрель слід застосовувати з обережністю пацієнтам віком понад 75 років та пацієнтам з масою тіла менше 60 кг (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

У 30-денному дослідженні (ACCOAST) за участю 4033 пацієнтів з ІМ БП ST з підвищеним рівнем тропоніну, яким планували провести коронарографію з подальшим ЧКВ протягом 2–48 годин після сліпого відбору, суб’єкти, які отримували прасугрель в навантажувальній дозі 30 мг в середньому за 4 години до коронарографії з наступною дозою навантаження 30 мг під час ЧКВ (n = 2037), мали підвищений ризик виникнення постпроцедурної кровотечі, не пов’язаної з АКШ, і не мали додаткових переваг у порівняні з пацієнтами, які отримували навантажувальну дозу 60 мг під час ЧКВ (n = 1996). Зокрема, прасугрель не суттєво знижував частоту комбінованої кінцевої точки смерті від серцево-судинних захворювань (СС), інфаркту міокарда (ІМ), інсульту, термінової реваскуляризації або лікування інгібіторами глікопротеїну (GP) IIb/IIIa протягом 7 днів після сліпого відбору у суб’єктів, які отримували прасугрель перед коронарографією, порівняно з пацієнтами, які отримували повну навантажувальну дозу прасугрелю під час ЧКВ. Ступінь досягнення ключової мети — безпеки при усіх великих кровотечах за класифікацією TIMI (АКШ та ускладнення, не пов’язані з АКШ) протягом 7 днів з моменту сліпого відбору серед усіх пацієнтів, які отримували лікування, був значно вищим у суб’єктів, які отримували прасугрель перед коронарографією, порівняно з пацієнтами, які отримували повну навантажувальну дозу прасугрелю під час ЧКВ. Тому у пацієнтів з НС / ІМ БП ST, яким коронарографія проводиться протягом 48 годин після госпіталізації, навантажувальну дозу слід призначати під час ЧКВ (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Педіатрична популяція

У дослідженні вивчали застосування прасугрелю (n = 171) порівняно з плацебо (n = 170) у пацієнтів віком від 2 до 18 років із серповидноклітинною анемією для зменшення вазооклюзійного кризу у дослідженні III фази. У результаті дослідження не було досягнуто жодної з первинних чи вторинних кінцевих точок. Загалом, не було отримано нових даних з безпеки застосування прасугрелю (як монотерапії) у цій групі пацієнтів.

Фармакокінетика.

Прасугрель є проліками і швидко метаболізується in vivo до активних і неактивних метаболітів. Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» (AUC) характеризується середньою і низькою варіабельністю всередині популяції (27%) і у окремого пацієнта (19%). Фармакокінетичні параметри прасугрелю схожі у здорових добровольців, пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу і пацієнтів, які перенесли ЧКВ.

Всмоктування

При прийомі всередину прасугрель швидко всмоктується і метаболізується. Час досягнення максимальної концентрації (Т_mах) активного метаболіту в сироватці крові досягається приблизно через 0,5 години після прийому. AUC активного метаболіту збільшується прямо пропорційно терапевтичній дозі препарату.

У здорових добровольців жирна і висококалорійна їжа не впливає на AUC активного метаболіту, але С_max зменшується на 49%, а Т_mах збільшується від 0,5 до 1,5 год. В ході дослідження TRITON прасугрель приймали без урахування прийому їжі. Таким чином, прасугрель можна приймати незалежно від прийому їжі, однак прийом навантажувальної дози препарату натщесерце може забезпечувати більш швидкий початок дії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування активного метаболіту прасугрелю із сироватковим альбуміном людини становить 98%.

Метаболізм

Прасугрель не визначається у плазмі крові після прийому всередину. Прасугрель швидко гідролізується в кишечнику в тіолактон, який потім перетворюється в активний метаболіт, в основному, ізоферментами цитохрому Р450, такими як CYP3A4 і CYP2B6, і меншою мірою ізоферментами CYP2C9 і CYP2C19. Активний метаболіт перетворюється в два неактивних метаболіти шляхом S-метилювання або кон’югації з цистеїном.

У здорових добровольців, пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу і пацієнтів з ГКС, які приймали прасугрель, не виявлено впливу генетичних варіацій ізоферментів CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 або CYP3A5 на фармакокінетичні параметри прасугрелю або пригнічення агрегації тромбоцитів.

Виведення

Приблизно 68% прасугрелю виводиться з сечею і приблизно 27% з калом у вигляді неактивних метаболітів. Період напіввиведення (Т_1/2) активного метаболіту становить приблизно 7,4 години (інтервал від 2 до 15 годин).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Проведене дослідження показує, що у здорових добровольців віком від 20 до 80 років фармакокінетика прасугрелю або інгібування агрегації тромбоцитів не залежать від віку пацієнтів. AUC активного метаболіту на 19% вище у літніх пацієнтів (віком від 75 років) порівняно з пацієнтами віком до 75 років. Прасугрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам віком від 75 років через потенційний ризик кровотечі в цій популяції (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклеротичного процесу показник AUC активного метаболіту в пацієнтів віком від 75 років при прийомі 5 мг прасугрелю був приблизно вдвічі менше, ніж у пацієнтів віком від 65 років, які приймали 10 мг прасугрелю, при цьому в пацієнтів, які приймали 5 мг прасугрелю, знижувалась його антиагрегантна дія.

Печінкова недостатність

Для пацієнтів із легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А і В за шкалою Чайлда — П’ю) корекція дози не потрібна. Фармакокінетика прасугрелю і його пригнічувальна дія на агрегацію тромбоцитів подібні у пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності і здорових добровольців. Фармакокінетика і фармакодинаміка прасугрелю у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не вивчалися. Прийом прасугрелю таким пацієнтам протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Для пацієнтів із нирковою недостатністю, включаючи пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю (ТНН), корекція дози не потрібна. Фармакокінетика прасугрелю і його пригнічувальна дія на агрегацію тромбоцитів подібні у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 30–50 мл/хв/1,73 м² площі поверхні тіла) і у здорових добровольців. Інгібування агрегації тромбоцитів, спричинене прасугрелем, також можна було порівняти у пацієнтів з ТНН, які потребують проведення гемодіалізу, і у здорових добровольців, незважаючи на те, що у пацієнтів з ТНН С_max і AUC активного метаболіту зменшувалися на 51% і 42% відповідно.

Маса тіла

AUC активного метаболіту прасугрелю приблизно на 30–40% більше у здорових добровольців і пацієнтів з масою тіла менше 60 кг порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 60 кг. З обережністю слід застосовувати прасугрель пацієнтам з масою тіла менше 60 кг через потенційний ризик виникнення кровотечі в цій популяції (див. розділ «Особливості застосування»). У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним атеросклерозом середня AUC активного метаболіту у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг, які приймали 5 мг прасугрелю, була на 38% нижчою, ніж у пацієнтів з масою тіла ≥ 60 кг, які приймали 10 мг прасугрелю, при цьому антиагрегантна ефект при дозі 5 мг прасугрелю був аналогічним такому при дозі 10 мг прасугрелю.

Етнічна належність

У клінічних фармакологічних дослідженнях AUC активного метаболіту (з урахуванням маси тіла) приблизно на 19% вище у осіб монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної раси. Відмінностей між особами китайської, японської та корейської національності виявлено не було. У представників негроїдної раси й осіб латиноамериканського походження експозиція порівнянна з такою в осіб європеоїдної раси. Корекції дози з урахуванням етнічної належності не потрібно.

Стать

У здорових добровольців і пацієнтів параметри фармакокінетики прасугрелю не відрізняються у чоловіків і жінок.

Діти і підлітки віком до 18 років

Фармакокінетика і фармакодинаміка прасугрелю у дітей і підлітків не вивчалися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Прасугрель у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) показаний для запобігання атеротромботичним ускладненням у дорослих пацієнтів із гострим коронарним синдромом [тобто нестабільна стенокардія (НС), інфаркт міокарда без підйому сегмента ST (ІМ БП ST) або інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST (ІМ ЗП ST)], яким проводиться первинне або відстрочене черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ).

Лікарський засіб Саграда® 10 мг застосовується дорослим з масою тіла більше 60 кг та віком до 75 років.

Для отримання додаткової інформації, див. розділ «Фармакологічні властивості».

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Активна кровотеча.

Інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА) в анамнезі.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом — П’ю).

Варфарин. Одночасне застосування прасугрелю з похідними кумарину, крім варфарину, не вивчалось. Через потенційно підвищений ризик кровотеч варфарин (або інші похідні кумарину) і прасугрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Взаємодія з НПЗЗ (тривале застосування) не вивчалася. Через потенційно підвищений ризик кровотеч НПЗЗ (тривале застосування), включаючи інгібітори ЦОГ-2, і прасугрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Прасугрель може застосовуватися одночасно з лікарськими засобами, які метаболізуються ферментами цитохрому Р450 (включаючи статини), або з лікарськими засобами, які є індукторами або інгібіторами ферментів Р450. Прасугрель також можна застосовувати одночасно з АСК, гепарином, дигоксином і лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка, включаючи блокатори протонної помпи та блокатори Н₂-рецепторів. Хоча прасугрель і не вивчався у дослідженнях специфічних взаємодій, у 3-й фазі клінічних випробувань його вводили сумісно з низькомолекулярними гепаринами, бівалірудином та інгібіторами GP IIb/IIIa (інформація щодо типу використовуваного інгібітора GP IIb/IIIa відсутня) без доказів клінічно значущих несприятливих взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на прасугрель

АСК. Прасугрель слід приймати сумісно з АСК. Хоча при фармакодинамічній взаємодії з АСК можливий підвищений ризик кровотечі, ефективність і безпеку застосування прасугрелю продемонстровано у пацієнтів, які приймали прасугрель сумісно з АСК.

Гепарин. Одноразове внутрішньовенне введення болюсної дози нефракціонованого гепарину (100 ОД/кг) істотно не змінює опосередкованого прасугрелем інгібування агрегації тромбоцитів. Також прасугрель суттєво не змінює вплив гепарину на коагуляцію. Таким чином, обидва лікарських засоби можна застосовувати сумісно. Підвищений ризик розвитку кровотечі можливий при одночасному застосуванні прасугрелю з гепарином.

Статини. Аторвастатин (80 мг/добу) не змінював фармакокінетику прасугрелю і опосередкованого прасугрелем інгібування агрегації тромбоцитів. Отже, не передбачається впливу статинів, що є субстратами CYP3A, на фармакокінетику прасугрелю або опосередковане прасугрелем інгібування агрегації тромбоцитів.

Лікарські засоби, що підвищують рН шлунка. Щоденне сумісне застосування ранітидину (блокатор H₂-рецепторів) або лансопразолу (блокатор протонної помпи) не змінювало AUC і T_max активного метаболіту прасугрелю, але знижувало C_max на 14% і 29% відповідно. У фазі 3 клінічного дослідження прасугрель вводили незалежно від сумісного введення блокатора протонного насоса або блокатора H₂-рецептора. Введення навантажувальної дози прасугрелю 60 мг без одночасного застосування блокаторів протонної помпи може забезпечити найбільш швидкий початок дії.

Інгібітори CYP3A. Кетоконазол (400 мг/добу), селективний і потужний інгібітор CYP3A4 і CYP3A5, не впливав на опосередковане прасугрелем інгібування агрегації тромбоцитів або AUC і T_max активного метаболіту прасугрелю, але зменшував C_max на 34% до 46%. Отже, інгібітори CYP3A, такі як протигрибкові препарати, похідні азолу, інгібітори протеази ВІЛ, кларитроміцин, телітроміцин, верапаміл, дилтіазем, індинавір, ципрофлоксацин і грейпфрутовий сік, не повинні мати істотного впливу на фармакокінетику активного метаболіту.

Індуктори цитохромів P450. Рифампіцин (600 мг/добу), потужний індуктор CYP3A і CYP2B6 і індуктор CYP2C9, CYP2C19 і CYP2C8, суттєво не змінює фармакокінетику прасугрелю. Отже, відомі індуктори CYP3A, такі як рифампіцин, карбамазепін та інші індуктори цитохромів P450, як очікується, не будуть суттєво впливати на фармакокінетику активного метаболіту.

Морфін та інші опіоїди. Затримка і зниження дії пероральних інгібіторів P2Y12, включаючи прасугрель і його активний метаболіт, спостерігається у пацієнтів із ГКС, які отримували морфін. Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженням моторики шлунково-кишкового тракту і може стосуватися інших опіоїдів. Клінічна значущість невідома, але доступні дані вказують на можливість зниження ефективності прасугрелю при сумісному застосуванні з морфіном. Для пацієнтів з ГКС, яким необхідне призначення морфіну і у яких швидке інгібування P2Y12 вважається критичним, слід розглянути застосування парентерального інгібітора P2Y12.

Вплив прасугрелю на інші лікарські засоби

Дигоксин. Прасугрель не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику дигоксину.

Лікарські засоби, які метаболізуються CYP2C9. Прасугрель не пригнічує CYP2C9, оскільки він не впливав на фармакокінетику S-варфарину. Через потенційно підвищений ризик кровотечі варфарин і прасугрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, які метаболізуються CYP2B6. Прасугрель є слабким інгібітором CYP2B6. У здорових добровольців прасугрель знижував вплив гідроксибупропіону, CYP2B6-опосередкованого метаболіту бупропіону, на 23%. Цей ефект, ймовірно, буде представляти клінічну проблему тільки при застосуванні прасугрелю сумісно з лікарськими засобами, для яких CYP2B6 є єдиним метаболічним шляхом і які мають вузьке терапевтичне вікно (наприклад, циклофосфамід, ефавіренз).

Ризик кровотечі

У 3 фазі клінічних досліджень (TRITON) ключовими критеріями виключення були підвищений ризик кровотечі; анемія; тромбоцитопенія; патологічні внутрішньочерепні утворення в анамнезі. Пацієнти з ГКС, що перенесли ЧКВ, які застосовували прасугрель і AСК, мали підвищений ризик великих і малих кровотеч за класифікацією TIMI. Таким чином, застосування прасугрелю для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі слід розглядати тільки тоді, коли користь від запобігання ішемічних подій перевищує ризик серйозних кровотеч. Це стосується таких груп пацієнтів:

• віком від 75 років (див. нижче);
• зі схильністю до кровотечі (наприклад, через недавню травму, недавню операцію, недавню або рецидивуючу шлунково-кишкову кровотечу або активну виразкову хворобу);
• з масою тіла < 60 кг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Для цих пацієнтів підтримувальна доза 10 мг не рекомендується — слід застосовувати підтримувальну дозу 5 мг;
• які одночасно приймають лікарські засоби, що збільшують ризик кровотеч, включаючи пероральні антикоагулянти, клопідогрель, НПЗЗ і фібринолітики.

Для пацієнтів з активною кровотечею, яким необхідний реверс фармакологічного ефекту прасугрелю, може бути доцільним переливання тромбоцитів.

Застосування прасугрелю пацієнтам віком від 75 років, як правило, не рекомендується, і його слід застосовувати з обережністю і тільки після ретельної індивідуальної оцінки користь/ризик, запропонованої лікарем, який показує, що переваги від запобігання ішемічних подій переважують ризик серйозних кровотеч. У 3 фазі клінічних досліджень у цієї групи пацієнтів був вищий ризик кровотеч, у тому числі летальних, порівняно з пацієнтами віком до 75 років. Якщо необхідно, слід застосовувати більш низьку підтримувальну дозу (5 мг) — підтримувальна доза 10 мг не рекомендується (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Терапевтичний досвід застосування прасугрелю пацієнтам з нирковою недостатністю, включаючи пацієнтів з ТНН, і пацієнтам з помірною печінковою недостатністю обмежений. Ці пацієнти можуть мати підвищений ризик кровотечі. Тому прасугрель слід з обережністю застосовувати цим пацієнтам.

Пацієнтам слід повідомити, що може знадобитися більше часу, ніж зазвичай, щоб зупинити кровотечу, коли вони приймають прасугрель (у поєднанні з AСК), і що вони повинні повідомляти свого лікаря про будь-яку незвичну кровотечу (місце або тривалість).

Ризик кровотечі, пов’язаний із часом застосування навантажувальної дози, у пацієнтів з ІМ БП ST

У клінічному дослідженні пацієнтів з ІМ БП ST (дослідження ACCOAST), де пацієнтам планувалося проводити коронарну ангіографію протягом 2–48 годин після рандомізації, навантажувальна доза прасугрелю, призначена в середньому за 4 години до коронарної ангіографії, збільшила ризик розвитку великих і малих перипроцедурних кровотеч порівняно з навантажувальною дозою прасугрелю під час ЧКВ. Отже, пацієнтам із НС / ІМ БП ST, у яких коронарна ангіографія проводиться протягом 48 годин після надходження, навантажувальну дозу слід вводити під час ЧКВ (див. розділи «Фармакодинаміка», «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Хірургія

При плануванні хірургічних втручань або призначенні нових лікарських засобів пацієнти повинні повідомляти лікаря, в т. ч. стоматолога, про застосування прасугрелю.

Якщо пацієнту необхідне проведення планового хірургічного втручання й антиагрегантний ефект небажаний, слід припинити прийом прасугрелю за 7 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів при проведенні АКШ може спостерігатися збільшення частоти (у 3 рази) і тяжкості кровотеч протягом 7 днів після відміни прасугрелю.

Користь і ризик при застосуванні прасугрелю слід ретельно оцінювати у пацієнтів, у яких не була визначена коронарна анатомія і можливе проведення невідкладного АКШ.

Гіперчутливість, включаючи ангіоневротичний набряк

Повідомлялося про випадки гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, у пацієнтів, які приймали прасугрель, в т. ч. у пацієнтів з реакцією гіперчутливості до інших тієнопіридинів в анамнезі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)

Повідомлялося про виникнення ТТП на тлі лікування прасугрелем. ТТП — серйозне захворювання, яке може призвести до летального наслідку, тому потребує термінового лікування.

Лактоза

Якщо у пацієнта встановлено ​​непереносимість деяких цукрів, потрібно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Морфін і інші опіоїди

Зниження ефективності прасугрелю спостерігалося у пацієнтів, які приймали прасугрель сумісно з морфіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Клінічні дослідження за участю вагітних або жінок, які годують груддю не проводилися.

Вагітність

Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на перебіг вагітності, ембріональний або постнатальний розвиток. Прасугрель можна призначати під час вагітності, тільки якщо потенційна користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється прасугрель у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали виведення з організму прасугрелю у грудне молоко. У період грудного вигодовування застосування лікарського засобу не рекомендовано.

Фертильність

Прасугрель не чинить ніякого впливу на фертильність самців і самок щурів при пероральному застосуванні в дозі, що у 240 разів перевищує рекомендовану добову підтримувальну дозу для людини (в перерахуванні на мг/м²).

Не встановлено впливу прасугрелю на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.

Дорослі.

Прийом прасугрелю починають з одноразового прийому навантажувальної дози 60 мг. Далі щодня приймають підтримувальну дозу 10 мг. Пацієнти з НС / ІМ БП ST, яким проводиться коронарна ангіографія протягом 48 годин після госпіталізації, повинні приймати навантажувальну дозу тільки під час проведення ЧКВ. Пацієнти, які приймають прасугрель, також повинні щодня приймати АСК (75–325 мг/добу).

У пацієнтів з ГКС, яким було проведено ЧКВ, передчасне припинення терапії будь-якими антиагрегантами, включаючи прасугрель, може привести до підвищеного ризику тромбозу, інфаркту міокарда або смерті внаслідок основного захворювання. Рекомендується продовжувати лікування до 12 місяців, якщо не виникнуть показання для відміни прасугрелю (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Лікарський засіб у даному дозуванні не застосовується пацієнтам віком від 75 років.

Ниркова недостатність.

Корекція дози не потрібна пацієнтам із нирковою недостатністю, включаючи пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Досвід застосування прасугрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений.

Печінкова недостатність.

Корекція дози не потрібна пацієнтам з легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А і В за Чайлдом — П’ю). Є обмежений досвід застосування пацієнтам з легким та помірним ступенем порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Прасугрель протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом — П’ю).

Лікарський засіб приймати всередину, незалежно від вживання їжі. Неприпустимо ламати таблетку перед прийомом. Прийом навантажувальної дози прасугрелю 60 мг натщесерце може забезпечити найбільш швидкий початок дії.

Безпеку і ефективність застосування прасугрелю у дітей (до 18 років) не встановлено.

Симптоми: можливе збільшення часу кровотечі і пов’язані з цим ускладнення.

Лікування: інформації щодо оборотності фармакологічного ефекту прасугрелю немає, проте, якщо потрібне термінове зменшення часу кровотечі, може бути проведено переливання тромбоцитарної маси та/або інших препаратів крові.

Безпека у пацієнтів із гострим коронарним синдромом, які перенесли ЧКВ, була оцінена в одному контрольованому клопідогрелем дослідженні (TRITON), в якому 6741 пацієнт отримував прасугрель (60 мг навантажувальної дози і 10 мг 1 раз на добу підтримувальної дози) в середньому протягом 14,5 місяця (5802 пацієнти лікувалися більше 6 місяців, 4136 пацієнтів лікувалися більше 1 року). Частота відміни досліджуваного препарату через небажані явища склала 7,2% для прасугрелю і 6,3% для клопідогрелю. Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією для обох препаратів, що призвело до припинення прийому препарату (2,5% для прасугрелю і 1,4% для клопідогрелю).

Кровотечі

Кровотечі, не пов’язані з АКШ

Частота кровотеч, не пов’язаних з АКШ, показана у дослідженні TRITON (таблиця 2). Частота виникнення великих кровотеч за класифікацією TIMI, які не пов’язані з АКШ, включаючи кровотечі, що загрожують життю, та летальні, а також малі кровотечі за класифікацією TIMI, була достовірно вища у пацієнтів, які отримували лікування прасугрелем порівняно з клопідогрелем у пацієнтів з НС / ІМ БП ST та у всій популяції з ГКС. Суттєвої різниці не спостерігалося у популяції пацієнтів з ІМ ЗП ST. Найпоширенішими були спонтанні кровотечі шлунково-кишкового тракту (1,7% у групі прасугрелю і 1,3% — у групі клопідогрелю); найчастіше місцем спровокованої кровотечі було місце пункції артерії (показник 1,3% у групі прасугрелю і 1,2% у групі клопідогрелю).

Таблиця 2

Частота ускладнень і кровотеч^а, не пов’язаних з АКШ (% пацієнтів)

а — Зафіксовані випадки, визначені за критеріями класифікації TIMI-дослідної комісії з тромболізису при інфаркті міокарда.

б — При необхідності застосовувалася інша стандартна терапія. У клінічних дослідженнях 3 фази всі пацієнти відповідно до протоколу також приймали АСК.

в — Будь-який внутрішньочерепний крововилив або кровотеча з наявністю клінічних проявів, що супроводжується зниженням гемоглобіну ≥ 5 г/дл.

г — Кровотечі, що загрожують життю — підгрупа великих кровотеч за класифікацією TIMI, яка в т. ч. включає види кровотеч, представлених нижче. Пацієнти можуть бути зараховані більш ніж до однієї групи.

д — Внутрішньочерепна кровотеча (ВЧК).

е — Кровотечі з наявністю клінічних проявів, що супроводжується зниженням гемоглобіну на ≥ 3 г/дл, але < 5 г/дл.

У пацієнтів віком понад 75 років частота великих і малих кровотеч за класифікацією TIMI, не пов’язаних з АКШ, була така:

Таблиця 3

* Дослідження TRITON у пацієнтів із ГКС, які перенесли ЧКВ.

** Дослідження TRILOGY-ACS у пацієнтів, які не перенесли ЧКВ.

^а 10 мг прасугрелю; 5 мг прасугрелю, якщо маса тіла <60 кг.

Таблиця 4

Пацієнти <60 кг. Частота великих і малих кровотеч за класифікацією TIMI, не пов’язаних з АКШ

* Дослідження TRITON у пацієнтів із ГКС, які перенесли ЧКВ.

** Дослідження TRILOGY-ACS у пацієнтів, які не перенесли ЧКВ.

^а 10 мг прасугрелю; прасугрелю 5 мг, якщо ≥ 75 років.

Пацієнти з масою тіла ≥ 60 кг і віком понад 75 років

У пацієнтів ≥ 60 кг і віком до 75 років не пов’язані з АКШ періоди великої або малої кровотечі за класифікацією TIMI становили 3,6% при застосуванні прасугрелю і 2,8% при застосуванні клопідогрелю; частота летальних кровотеч становила 0,2% у групі прасугрелю і 0,1% у групі клопідогрелю.

Кровотечі, пов’язані з АКШ

У фазі 3 клінічних випробувань 437 пацієнтам було проведено АКШ. Частота, пов’язана з АКШ великих чи малих кровотеч за класифікацією TIMI, у цих пацієнтів склала 14,1% у групі прасугрелю і 4,5% в групі клопідогрелю. Більш високий ризик виникнення кровотеч у пацієнтів, які отримували прасугрель, зберігався до 7 днів після введення останньої дози досліджуваного препарату. Для пацієнтів, які отримали тієнопіридини протягом 3 днів до АКШ, частота великої чи малої кровотечі за класифікацією TIMI була 26,7% (12 із 45 пацієнтів) у групі прасугрелю, порівняно з 5,0% (3 із 60 пацієнтів) у групі клопідогрелю. У пацієнтів, які отримали останню дозу тієнопіридину за 4–7 днів до АКШ, частота знизилася до 11,3% (9 із 80 пацієнтів) у групі прасугрелю і 3,4% (3 із 89 пацієнтів) у групі клопідогрелю.

У пацієнтів, які отримали останню дозу тієнопіридину більше ніж за 7 днів до АКШ, частота кровотеч, пов’язаних з АКШ, була однаковою у групах лікування.

Кровотечі, пов’язані з часом застосування навантажувальної дози, у пацієнтів з ІМ БП ST

У клінічному дослідженні пацієнтів з ІМ БП ST (дослідження ACCOAST), де пацієнтам призначали коронарну ангіографію протягом 2–48 годин після рандомізації, пацієнтам давали навантажувальну дозу 30 мг в середньому за 4 години до коронарної ангіографії з подальшим навантаженням 30 мг під час ЧКВ. Така схема призначення мала підвищений ризик перипроцедурної кровотечі (не пов’язані з АКШ) і не мала ніякої додаткової користі порівняно з пацієнтами, які отримували навантажувальну дозу 60 мг під час ЧКВ (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Частота кровотеч, не пов’язаних з АКШ, через 7 днів у пацієнтів була такою:

Таблиця 5

а При необхідності застосовувалася інша стандартна терапія. У клінічних дослідженнях 3 фази всі пацієнти відповідно до протоколу також приймали АСК.

б Будь-який внутрішньочерепний крововилив або будь-яка клінічно явна кровотеча, пов’язана з падінням гемоглобіну ≥ 5 г/дл.

в Кровотечі, що загрожують життю, — підгрупа великих кровотеч за класифікацією TIMI, яка в т. ч. включає види кровотеч, представлені нижче. Пацієнти можуть бути зараховані більше ніж до однієї групи.

г ВЧК — внутрішньочерепний крововилив.

д Кровотечі з наявністю клінічних проявів, що супроводжуються зниженням гемоглобіну на ≥ 3 г/дл, але < 5 г/дл.

Зведена таблиця побічних реакцій

У таблиці 6 наведена інформація про геморагічні і негеморагічні побічні реакції (дослідження ТRIТОN) або про ті, які були спонтанно зареєстровані, класифіковані за частотою і класом органів і систем. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Таблиця 6

Геморагічні і негеморагічні побічні реакції

У пацієнтів з ТІА або інсультом в анамнезі або без нього частота виникнення інсульту в фазі 3 клінічного випробування була такою (див. розділ «Особливості застосування»):

*ВЧК — внутрішньочерепний крововилив.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 роки від дати виробництва in bulk.

Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у пачці.

За рецептом.

ПАТ «Київмедпрепарат».

Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.