Візулта™ (Vyzulta™)
Допоміжні речовини: бензалконію хлорид, 50% р-н; полісорбат 80; динатрію едетат дигідрат; натрію цитрат дигідрат; кислота лимонна, безводна; гліцерин; вода для ін’єкцій.
Латанопростен бунод - 0,24 мг/мл
механізм дії. Вважається, що латанопростен бунод знижує внутрішньоочний тиск (ВОТ), збільшуючи відтік внутрішньоочної рідини через трабекулярну сітку й увеосклеральні шляхи. ВОТ є основним змінюваним фактором ризику прогресування глаукоми. Зниження ВОТ знижує ризик глаукоматозної втрати поля зору.
Фармакодинаміка. Зниження ВОТ починається приблизно через 1–3 год після першого введення, максимальний ефект досягається через 11–13 год в очах з підвищеним ВОТ.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Системний вплив латанопростену буноду і його метаболітів кислоти латанопростової і мононітрату бутандіолу оцінювали в одному дослідженні за участю 22 здорових суб’єктів після місцевого офтальмологічного введення препарату Візулта 0,024% 1 раз на добу (одна крапля в кожне око вранці) протягом 28 днів. У день 1-й і день 28-й не виявлено концентрації латанопростену буноду (нижня межа кількісного визначення (LLOQ) — 10,0 пг/мл) або мононітрату бутандіолу (LLOQ — 200 пг/мл), які можна було б визначити кількісно. Середня Cmax в плазмі крові кислоти латанопростової (LLOQ — 30 пг/мл) становила 59,1 і 51,1 пг/мл у день 1-й і день 28-й відповідно. Середній час Cmax в плазмі крові для кислоти латанопростової становив близько 5 хв після введення як у день 1-й, так і у день 28-й.
Розподіл. Досліджень офтальмологічного розподілу у людей не проводили.
Метаболізм. Після місцевого введення в око латанопростену бунод швидко метаболізується в оці до кислоти латанопростової (активна частина молекули діючої речовини), аналогу простагландину F2α, і бутандіолу мононітрату. Після того, як кислота латанопростова досягає великого кола кровообігу, вона в основному метаболізується печінкою до 1,2-динорних і 1,2,3,4-тетранорних метаболітів через β-окиснення жирних кислот.
Бутандіолу мононітрат метаболізується до 1,4-бутандіолу і оксиду азоту. Метаболіт 1,4-бутандіол далі окиснюється до бурштинової кислоти і надходить у цикл трикарбонової кислоти.
Виведення. Виведення кислоти латанопростової з людської плазми крові є швидким, оскільки концентрація кислоти латанопростової в плазмі крові знижувалася нижче LLOQ (30 пг/мл) у більшості суб’єктів до 15 хв після введення в око препарату Візулта 0,024% у людей.
Доклінічні дані з безпеки.
Канцерогенез, мутагенез, погіршення фертильності. Латанопростен бунод не був мутагенним у бактерій і не сприяв утворенню мікроядер у мікроядерному аналізі кісткового мозку щурів in vivo. Хромосомні аберації відмічені in vitro з лімфоцитами людини за відсутності метаболічної активації.
Латанопростен бунод не проходив аналізу на канцерогенну активність у довгострокових дослідженнях на тваринах. Кислота латанопростова є основним метаболітом латанопростену буноду. Вплив кислоти латанопростової на щурів і мишей, що виникає в результаті перорального застосування латанопросту в пожиттєвих біоаналізах у гризунів, не був канцерогенним.
Дослідження фертильності з латанопростен бунодом не проводили. Здатність впливати на фертильність може частково характеризуватися впливом кислоти латанопростової, спільного метаболіту як латанопростену буноду, так і латанопросту. Впливу кислоти латанопростової на фертильність у самців чи самок у дослідженнях на тваринах не виявлено.
Токсикологія та/або фармакологія у тварин. У 9-місячному дослідженні токсикології вводили місцеві очні дози латанопростену буноду в одне око яванських макак: контроль (лише середовище), одна крапля 0,024%, одна крапля 0,04% і дві краплі 0,04% на дозу, двічі на добу. Системний вплив еквівалентний 4,2-кратній, 7,9-кратній і 13,5-кратній клінічній дозі відповідно на основі площі поверхні тіла (припускаючи 100% абсорбцію). При мікроскопії легень через 9 міс відмічали плевральний/субплевральний хронічний фіброз/запалення в групах самців, що отримували дозу 0,04%, при зростанні частоти і ступеня тяжкості порівняно з контролем. Легеневу токсичність у дозі 0,024% не відмічали.
Клінічні дослідження. У клінічних дослідженнях тривалістю до 12 міс за участю пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією з середнім ВОТ на вихідному рівні 26,7 мм рт. ст. ефект Візулта (офтальмологічний р-н латанопростену буноду), 0,024% для зниження ВОТ становив 7–9 мм рт. ст.
зниження ВОТ у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією.
рекомендована доза — одна крапля в кон’юнктивальний мішок ураженого ока (очей) один раз на добу ввечері. Не застосовувати Візулта більше одного разу на добу, оскільки показано, що більш часте введення аналогів простагландину може зменшити вираженість ефекту зниження внутрішньоочного тиску.
Якщо планується застосовувати Візулта одночасно з іншими офтальмологічними лікарськими засобами для місцевого застосування для зниження ВОТ, вводити кожен лікарський засіб з інтервалом, що становить принаймні 5 хв.
Діти. Застосування у дітей віком 16 років і молодше не рекомендоване через потенційні проблеми безпеки, пов’язані з підвищеною пігментацією після тривалого застосування.
відсутні.
з боку органа зору: пігментація, зміни з боку вій, внутрішньоочне запалення, макулярний набряк, бактеріальний кератит (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Оскільки клінічні дослідження проводяться за умов, що постійно змінюються, частота небажаних реакцій, що відмічається в клінічному випробуванні одного лікарського засобу, не може бути порівняна безпосередньо з показниками клінічних досліджень іншого лікарського засобу та може відрізнятися від показників, що виявлені на практиці. Препарат Візулта пройшов оцінку у 811 пацієнтів у 2 контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 12 міс. Найбільш поширеними побічними реакціями з боку органа зору, що виявлені у пацієнтів, які отримували терапію латанопростеном бунодом, були гіперемія кон’юнктиви (6%), подразнення очей (4%), біль в очах (З%) та біль у місці закапування (2%). Близько 0,6% пацієнтів припинили терапію через побічні реакції з боку органа зору, включаючи гіперемію очей, подразнення кон’юнктиви, подразнення очей, біль в очах, набряк кон’юнктиви, розфокусований зір, точковий кератит і відчуття стороннього тіла.
Містить бензалконію хлорид, який може спричиняти подразнення.
пігментація. Візулта може викликати зміни з боку пігментованих тканин. При застосуванні аналогів простагландинів найбільш часто повідомлялося про такі зміни: підвищена пігментація райдужної оболонки та періорбітальної тканини (повіки).
Очікується, що пігментація збільшуватиметься стільки часу, скільки вводять офтальмологічний р-н латанопростену буноду. Зміна пігментації пояснюється збільшенням вмісту меланіну в меланоцитах, а не збільшенням кількості меланоцитів. Після припинення застосування препарату Візулта пігментація райдужної оболонки, ймовірно, буде незворотною, тоді як пігментація періорбітальних тканин і зміни з боку вій, ймовірно, будуть зворотними у більшості пацієнтів. Пацієнтів, які отримують аналоги простагландину, включно з Візулта, слід інформувати про можливість підвищеної пігментації, включно з незворотними змінами. Довгострокові ефекти підвищеної пігментації невідомі.
Зміна кольору райдужної оболонки може бути непомітною від кількох місяців до кількох років. Зазвичай коричнева пігментація навколо зіниці концентрично поширюється до периферії райдужної оболонки, і вся райдужна оболонка або її частини можуть набути більш інтенсивного коричневого кольору. Лікування не впливає ні на невуси, ні на веснянки на райдужній оболонці. Хоча лікування Візулта у пацієнтів, у яких виявлена помітно збільшена пігментація райдужної оболонки, можна продовжувати, ці пацієнти повинні проходити регулярне обстеження.
Зміни з боку вій. Візулта може поступово змінювати вії і пушкове волосся навколо ока, яке лікують. Ці зміни включають збільшену довжину, товщину і кількість вій або волосинок. Зміни з боку вій зазвичай зворотні після припинення лікування.
Пацієнтів слід інформувати про можливість змін з боку вій і пушкового волосся навколо ока, яке лікують, під час застосування Візулта. Ці зміни можуть призвести до невідповідності між очима у довжині, густоті, пігментації, кількості вій чи пушкового волосся та/або напряму росту вій.
Внутрішньоочне запалення. Візулта слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з анамнезом внутрішньоочного запалення (запалення райдужної оболонки/увеїт) і зазвичай не слід застосовувати у пацієнтів з активним внутрішньоочним запаленням, оскільки це може призвести до загострення захворювання.
Макулярний набряк. Під час лікування аналогами простагландину повідомлялося про макулярний набряк, включно з кістозним макулярним набряком. Рекомендується з обережністю застосовувати Візулта у пацієнтів з афакією, псевдофакією та розривом задньої капсули кришталика, а також для лікування пацієнтів з відомими факторами ризику розвитку макулярного набряку.
Бактеріальний кератит. Повідомлялося про бактеріальний кератит, пов’язаний з використанням багатодозових контейнерів для офтальмологічних продуктів для місцевого застосування. Ці контейнери випадково забруднювалися пацієнтами, які в більшості випадків мали супутню хворобу рогівки чи порушення епітеліальної поверхні ока.
Застосування з іншими офтальмологічними лікарськими засобами. Якщо використовується більше одного офтальмологічного лікарського засобу для зовнішнього застосування, препарати слід вводити з інтервалом, що становить принаймні 5 хв між введенням.
Поводження з ємністю з лікарським засобом. При застосуванні лікарського засобу необхідно уникати контакту кінчика ємності для дозування з оком, придатковими структурами, пальцями або будь-якою іншою поверхнею, з метою уникнення забруднення р-ну поширеними бактеріями, що викликають інфекції ока. Використання заражених р-нів може призвести до серйозного ураження ока та подальшої втрати зору.
Застосування з контактними лінзами. Лікарський засіб містить бензалконію хлорид, який знебарвлює м’які контактні лінзи, тому необхідно уникати контакту з лінзами (зняти контактні лінзи перед використанням препарату і знову їх встановити через 15 хв після використання).
Коли слід звертатися за порадою до лікаря. При появі нового розладу з боку органа зору (наприклад травма або інфекція), раптового зниження гостроти зору, офтальмологічної операції або появі будь-яких реакцій з боку органа зору, особливо кон’юнктивіт і реакція з боку повік, необхідно негайно звернутися до лікаря за консультацією щодо продовження застосування препарату Візулта.
Застосування в осіб літнього віку. В цілому не виявлено клінічної різниці в ефективності та безпеці лікарського засобу між пацієнтами літнього віку та іншими дорослими пацієнтами.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність.
Резюме ризиків. Немає доступних даних щодо застосування Візулта у період вагітності для інформування про ризик, пов’язаний з лікарським засобом.
У кроликів латанопростен бунод викликав викидні, невиношування вагітності і ураження плода. Показано, що латанопростен бунод виявляв абортивні і тератогенні властивості при в/в введенні вагітним кроликам при експозиції, що у >0,28 раза перевищує клінічну дозу. Дози >20 мкг/кг/добу (у 23 рази вище за клінічну дозу) призводили до 100% ембріофетальної летальності. Структурні аномалії, які виявлені у плодів кроликів, включали аномалії великих судин і судин дуги аорти, куполоподібну голівку, скелетні аномалії груднини і хребців, гіперекстензію кінцівок і мальротацію, здуття живота і набряк. Латанопростен бунод не був тератогенним у щурів при в/в введенні 150 мкг/кг/добу (у 87 разів вище за клінічну дозу).
Фоновий ризик значних вроджених вад і викидня для зазначеної популяції невідомий. Проте фоновий ризик значних вроджених вад у загальній популяції в США становить 2–4%, а ризик викидня — 15–20% клінічно визнаних вагітностей.
Дані, отримані в ході досліджень на тваринах. Ембріофетальні дослідження проводили у вагітних кролів, яким щодня вводили латанопростен бунод шляхом в/в ін’єкції з 7-го по 19-й день гестації з прицілом на період органогенезу. Діапазон введених доз становив 0,24–80 мкг/кг/добу. Аборт відмічали при дозах >0,24 мкг/кг/добу латанопростену буноду (у 0,28 раза вище за клінічну дозу, на основі площі поверхні тіла, припускаючи 100% поглинання). Ембріофетальна летальність (резорбція) була підвищена в групах лікування латанопростеном буноду, про що свідчить підвищення ранньої резорбції при дозах >0,24 мкг/кг/добу і пізньої резорбції при дозах >6 мкг/кг/добу (приблизно у 7 разів вище за клінічну дозу). Жодні плоди у вагітних самиць кролів не виживали при дозах 20 мкг/кг/добу (у 23 рази вище за клінічну дозу) або вище. У дозах >0,24 мкг/кг/добу латанопростен бунод призводив до структурних відхилень (у 0,28 раза вище за клінічну дозу). До аномалій належать аномалії груднини, коарктація аорти з розширенням легеневого стовбура, ретроезофагеальна підключична артерія з відсутністю брахіоцефальної артерії, куполоподібна голівка, перерозгинання передньої кінцівки і мальротація задньої кінцівки, здуття черевної порожнини/набряк, відсутність/зрощування хвостових хребців.
Ембріофетальне дослідження проводили у вагітних щурів, яким щодня вводили латанопростен бунод шляхом в/в ін’єкції з 7-го по 17-й день гестації з прицілом на період органогенезу. Діапазон введених доз становив 150–1500 мкг/кг/добу. Токсична дія на організм матері чиниться на рівні 1500 мкг/кг/добу (у 870 разів вище за клінічну дозу, на основі площі поверхні тіла, припускаючи 100% поглинання), про що свідчить зменшення приросту маси тіла матері. Ембріофетальна летальність (резорбція і загибель плода) і структурні аномалії досягалися при дозах >300 мкг/кг/добу (у 174 рази вище за клінічну дозу). Вади розвитку включали аномалії груднини, куполоподібну голівку, перерозгинання передньої кінцівки і мальротацію задньої кінцівки, вертебральні аномалії і затримку осифікації кісток дистальних кінцівок. У цьому дослідженні встановлено рівень NOAEL у розмірі 150 мкг/кг/добу (у 87 разів вище за клінічну дозу).
Період годування грудьми.
Резюме ризиків. Дані про наявність препарату Візулта у молоці матері, вплив на грудних дітей або вплив на вироблення молока відсутні. Необхідно враховувати користь грудного вигодовування для розвитку та здоров’я, а також клінічну потребу матері у препараті Візулта, а також будь-які його потенційні негативні ефекти на немовля, що знаходиться на грудному вигодовуванні.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Невідома. Як і застосування інших препаратів, закапування очних крапель може спричинити тимчасову нечіткість зору. Поки цей ефект не мине, пацієнтам не слід керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.
невідома.
невідоме.
при температурі від 2 °C до 8 °C.
Після першого відкриття зберігати при температурі від 2 °C до 25 °C не більше 8 тиж. Захищати від світла.
Не заморожувати.
Зберігати у недоступному для дітей місці.