Фалвакс розчин для ін'єкцій 250 мг/5 мл шприц с иглой 5 мл контурна чарункова упаковка, №2 Лікарський препарат

діюча речовина: фулвестрант;

1 попередньо наповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;

допоміжні речовини: етанол 96%, спирт бензиловий, бензилбензоат, олія рицинова.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, від безбарвного до жовтого кольору, в’язка рідина без видимих включень.

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02В А03.

Фармакодинаміка.

Механізм дії і фармакодинамічний ефект

Фулвестрант є антагоністом рецепторів естрогену (РЕ), який за ступенем спорідненості можна порівняти з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний із пригніченням рівня білків рецепторів естрогену.

Клінічні дослідження з участю жінок у період постменопаузи з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант суттєво пригнічує білки РЕ у позитивних до РЕ пухлинах порівняно з плацебо. Також спостерігається суттєве зниження експресії рецепторів прогестерону відповідно до відсутності внутрішньої дії агоністів естрогену. Окрім того, продемонстровано, що фулвестрант 500 мг пригнічує РЕ і маркер проліферації Ki67 більшою мірою, ніж фулвестрант 250 мг при неоад’ювантній терапії пухлин молочної залози у період постменопаузи.

Клінічна безпека та ефективність застосування лікарського засобу на пізніх стадіях раку молочної залози

Монотерапія

Клінічне дослідження ІІІ фази було проведено з участю 736 жінок у період постменопаузи з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. У дослідженні брали участь 423 пацієнтки, у яких захворювання рецидивувало або прогресувало під час антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ), і 313 пацієнток, у яких захворювання рецидивувало або прогресувало на тлі лікування інгібіторами ароматази (підгрупа АІ). Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку застосування фулвестранту у дозі 500 мг (n = 362) та у дозі 250 мг (n = 374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати дослідження CONFIRM щодо ефективності узагальнено нижче у таблиці 1.

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових

вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

Таблиця 1

^а Фулвестрант показаний пацієнткам, чия хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати у підгрупі AI не є переконливими.

^b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75% обробці.

^с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для множинності порівняння між первинними аналізами загальної виживаності при 50% обробці та оновленими аналізами виживаності при 75% обробці.

^d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, які були придатними для оцінювання на початковому рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на початковому рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).

^e Пацієнтки з кращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, часткової відповіді або стабілізації захворювання впродовж ≥24 тижнів.

ВБП: виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективності; КЕ: клінічна ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан — Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням мультицентрове дослідження ІІІ фази з вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузі з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози з позитивними естроген- і/або прогестерон-рецепторами, які раніше не отримували гормонотерапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 в групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у разі поширеного захворювання та клінічними проявами захворювання.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування захворювання (ВБП) за оцінкою дослідника відповідно до RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключовими вторинними точками ефективності були прийняті загальна виживаність (ЗВ) та частота об’єктивної відповіді (ЧОВ).

Медіана віку пацієнток, залучених у це дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 36 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0%) спостерігалася метастатична форма захворювання на початку дослідження. 55% пацієнток мали метастази у внутрішні органи на початку дослідження. Загалом 17,1% пацієнток отримували хіміотерапію раніше у зв’язку з поширеним захворюванням; 84,2% пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.

Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток з попередньо визначених підгруп. У підгрупі пацієнток з метастазами не у внутрішні органи (n=208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592 (95% ДІ: 0,419; 0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток з метастазами у внутрішні органи (n = 254), які отримували фулвестрант, показник ВР становив 0,993 (95% ДІ: 0,740; 1,331), порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведено в таблиці 2 та на графіку 1.

Узагальнення результатів аналізу первинної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових

вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником,

вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

Таблиця 2

* — (31% обробка) — аналіз ЗВ не є фінальним.

** — Для пацієнток з вимірюваними проявами хвороби.

Графік 1

Два клінічні дослідження ІІІ фази були проведені в цілому з участю 851 жінки у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. 77% популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестрант у дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). Загалом фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у значенні виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до летального наслідку. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці за жодною з цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83% пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків для фулвестрант у дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді для фулвестрант у дозі 250 мг становив 19,2% порівняно з 16,5% для анастрозолу. Медіана часу до летального наслідку становила 27,4 місяця для пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця для пацієнток, які отримували анастрозол. Співвідношення ризиків фулвестранту у дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до летального наслідку становило 1,01 (95% ДІ 0,86–1,19).

Комбінована терапія з палбоциклібом

Міжнародне рандомізоване подвійне сліпе мультицентрове дослідження ІІІ фази в паралельних групах для вивчення застосування фулвестрант 500 мг з палбоциклібом 125 мг порівняно із застосуванням фулвестранту 500 мг з плацебо проводили з участю жінок із HR-позитивним, HER2-негативним місцевопоширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, незалежно від статусу менопаузи, у яких захворювання прогресувало після раніше проведеної ендокринної терапії у складі (нео)ад’ювантної терапії або при метастазах.

Загалом 521 жінку у період пре-/пери- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців або після завершення ад’ювантної ендокринної терапії, або протягом 1 місяця чи після завершення попередньої ендокринної терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування фулвестранту з палбоциклібом або фулвестранту із плацебо та стратифіковано за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (у період пре-/пери- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки у період пре-/перименопаузи отримували агоніст ЛГРГ гозерелін. Пацієнти з поширеним/метастатичним, симптоматичним, вісцеральним захворюванням із ризиком небезпечних для життя ускладнень у короткостроковій перспективі (включно з пацієнтками з масивним неконтрольованим випотом [плевральним, перикардіальним, перитонеальним], легеневим лімфангітом і ураженням печінки понад 50%) не могли бути залучені в дослідження.

Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, летального наслідку або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресну зміну лікування в групах не дозволяли.

Пацієнтки були ретельно розподілені за початковими демографічними і прогностичними характеристиками у групи фулвестрант плюс палбоцикліб та групу фулвестрант плюс плацебо. Медіана віку включених у дослідження пацієнток становила 57 років (діапазон 29, 88). У кожній групі лікування більшість учасниць дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії та були у періоді постменопаузи. Приблизно 20% пацієнток були у періоді пре-/перименопаузи. Усі пацієнтки попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнток кожної групи лікування попередньо отримували хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнток (62%) мали функціональний статус за ECOG PS 0, у 60% пацієнток були метастази у внутрішні органи і 60% пацієнток отримали більше 1 попередньої гормональної терапії з приводу первинного діагнозу.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали ОВ, ЧКЕ, загальну виживаність (ЗВ), безпеку та час до погіршення симптомів (TTD) за кінцевою точкою інтенсивності болю.

Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки — тривалої ВБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82% запланованих даних ВБП; результати були вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла–Пето (α=0,00135), демонструючи статистично значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект лікування. Медіана виживаності без прогресування захворювання при застосуванні комбінації фулвестрант плюс палбоцикліб та комбінації фулвестрант плюс плацебо становила 11,2 місяця та 4,6 місяця відповідно. Більш докладну інформацію щодо ефективності наведено у таблиці 3.

Після середнього періоду подальшого спостереження тривалістю 45 місяців був проведений заключний аналіз ЗВ на основі 310 небажаних явищ (60% від рандомізованих пацієнтів). Виявлено різницю в середній ЗВ тривалістю 6,9 місяця у групі застосування палбоциклібу з фулвестрантом порівняно з плацебо з фулвестрантом; цей результат не був статистично достовірним на заданому рівні значущості 0,0235 (односторонній). У групі застосування плацебо з фулвестрантом 15,5% з рандомізованих пацієнтів отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази як наступні курси лікування після прогресування захворювання.

Результати аналізів ВБП та дані заключної ЗВ, оцінені дослідником, у дослідженні PALOMA3 представлено в таблиці 3.

Результати щодо ефективності, дослідження PALOMA3 (за оцінкою дослідника, вибірка

пацієнтів «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

Таблиця 3

ЧКЕ — частота клінічної ефективності; ДІ — довірчий інтервал; N — кількість пацієнтів; ОВ — об’єктивна відповідь.

Результати вторинних кінцевих точок базуються на підтверджених та непідтверджених відповідях згідно з критеріями RECIST 1.1.

* Статистично недостовірно.

† Односторонні р-значення, стратифіковані згідно з лог-ранговим критерієм за наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Зниження ризику прогресування захворювання або летального наслідку на користь групи застосування фулвестрант плюс палбоцикліб спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнток, визначених за показниками стратифікації і початковими характеристиками. Ефект був показовим у жінок у пре-/перименопаузі (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,28; 0,75]) та жінок у постменопаузі (ВР 0,52 [95% ДІ: 0,40; 0,66]), а також у пацієнток із метастазами у внутрішні органи (ВР 0,50 [95% ДІ: 0,38; 0,65]) та пацієнток без метастазів у внутрішні органи (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,33; 0,71]). Користь також спостерігалась незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів, при 0 (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,32; 0,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,28; 1,22]). Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ), які оцінювали у підгрупах пацієнтів із вісцеральним захворюванням або без нього, показано у таблиці 4.

Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному

захворюванні (вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

Таблиця 4

* — Результати відповідей на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей.

N — кількість пацієнтів; ДІ — довірчий інтервал; ОВ — об’єктивна відповідь; ЧПВ — час до першої відповіді пухлини.

Було зібрано інформацію про симптоми, про які повідомляли пацієнти, і проведено загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку (EORTC) (QLQ)-C30, і модуля для раку молочних залоз (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнтів із групи застосування фулвестранту з палбоциклібом і 166 пацієнтів із групи застосування фулвестранту з плацебо відповіли на анкету на початку дослідження і принаймні під час першого візиту після початку.

Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю і першим виникненням збільшення ≥10 балів порівняно з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування фулвестрантом призвело до значної затримки часу до погіршення симптомів болю порівняно з застосуванням фулвестранту з плацебо (в середньому 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця, ВР 0,64 [95% ДІ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Вплив на ендометрій у постменопаузальний період

Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальний період. Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол у дозі 20 мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо попереднє введення фулвестранту у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальний період за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.

Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. На даний час немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток з раком молочної залози. Немає доступних даних відносно морфологічної структури ендометрія.

У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) з участю пацієнток у пременопаузальному періоді з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія, що було підтверджено даними ультразвукового обстеження.

Вплив на кістки

Довгострокові дані стосовно впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.

Педіатрична популяція

Лікарський засіб не показаний для лікування дітей. Європейська агенція лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень із застосування фулвестранту в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози (інформацію про застосування лікарського засобу дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

У відкритому дослідженні ІІ фази вивчали безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта–Мак-К’юна (MAS). Діти отримували щомісячно внутрішньом’язово 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні вивчали спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування лікарського засобу при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів дозрівання кісткового віку. Стійкі мінімальні концентрації фулвестранту у рівноважному стані в дітей у цьому дослідженні відповідали концентраціям у дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових питань, пов’язаних із безпекою застосування лікарського засобу, не виникало у ході проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще недоступні.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після введення лікарського засобу Фалвакс у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові (C_max) приблизно через 5 днів. Введення лікарського засобу в дозі 500 мг забезпечує досягнення або наближення до рівня експозиції та стійкої концентрації протягом першого місяця дозування (середній показник [CV]: AUC 475 [33,4%] нг.день/мл, C_max 25,1 [35,3%] нг/мл, C_min 16,3 [25,9%] нг/мл відповідно). При стійкій концентрації концентрація фулвестранту у плазмі крові утримується у відносно невеликому діапазоні, приблизно з трикратною різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція є приблизно пропорційною до дози.

Розподіл

Фулвестрант розподіляється швидко та екстенсивно. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99%) зв’язується з білками плазми крові. Основними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїну дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїну низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїну високої щільності (ЛПВЩ). Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими гормонами, не встановлена.

Біотрансформація

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію чисельних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (у тому числі метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) менш активні або мають ту ж активність, що і фулвестрант, в антиестрогенних моделях. Дослідження із застосуванням препаратів людської печінки та рекомбінантних людських ферментів вказують на те, що цитохром (CYP3A4) є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисленні фулвестранту; проте вважається, що in vivo переважають не пов’язані з P450 шляхи. Дані in vitro досліджень свідчать, що фулвестрант не пригнічує дію ізоферментів CYP450.

Виведення

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованому вигляді. Основний шлях виведення — з калом, із сечею виводиться менше ніж 1%. Фулвестрант має високий кліренс, 11±1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) після внутрішньом’язового введення зумовлений швидкістю всмоктування та триває близько 50 діб.

Окремі категорії пацієнтів

Не виявлено жодних відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту залежно від віку (діапазон від 33 до 89 років), маси тіла (від 40 до 127 кг) або расової приналежності.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Легке і помірне порушення функції нирок не позначалося на фармакокінетиці фулвестранту з будь-якою клінічною значущістю.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалася у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (класи А і В за шкалою Чайлда-П’ю). Нетривалий час застосовували високі дози шляхом внутрішньом’язового введення препарату. У суб’єктів із порушенням функції печінки середня площа під кривою збільшилася майже в 2,5 раза порівняно зі здоровими добровольцями. Імовірно, збільшення експозиції до такої величини у пацієнтів, які отримують фулвестрант, буде добре переноситись.

Фармакокінетика фулвестранту клінічно оцінювалася у 30 дівчаток із прогресуючим передчасним статевим дозріванням на тлі синдрому Олбрайта-Мак-К’юна-Штернберга. Пацієнтки дитячого віку (віком від 1 до 8 років) отримували дозу фулвестранту 4 мг/кг внутрішньом’язово щомісяця. Середнє геометричне значення (стандартне відхилення) мінімальної концентрації у рівноважному стані (C_min, _ss) і AUC_ss становило 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг*год/мл відповідно. Хоча отримано обмежені дані, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей здаються такими, що відповідають концентраціям у дорослих.

Фалвакс не рекомендується для застосування дітям та підліткам, оскільки безпека та ефективність лікарського засобу у цієї вікової групи не встановлена.

Безпека та ефективність застосування Фалваксу у дітей у віковій категорії від народження до 18 років не встановлені. Доступних на даний час даних, що описані в розділах «Фармакокінетика» і «Фармакодинаміка», недостатньо, щоб встановити рекомендації щодо дозування дітям.

Фалвакс показаний:

• як монотерапія для лікування жінок у постменопаузі з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози, позитивним до рецепторів естрогену:
• які раніше не отримували гормональну терапію, або
• при рецидиві захворювання на тлі або після ад’ювантної терапії антиестрогенами чи при прогресуванні захворювання на тлі терапії антиестрогенами;
• у комбінації з палбоциклібом для лікування гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного до рецепторів епідермального фактора росту людини другого типу (HER2) місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози в жінок, які отримували попередню ендокринну терапію.

У жінок у пременопаузі або перименопаузі комбіноване лікування з палбоциклібом слід проводити в комбінації з агоністом лютеїнізуючого гормон-рилізингового гормону (ЛГРГ).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжка печінкова недостатність (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Повідомлялося, що при взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4) фулвестрант не пригнічує CYP3A4. При взаємодії з рифампіцином (стимулятором CYP3A4) і кетоконазолом (інгібітором CYP3A4) клінічно значущих змін у кліренсі фулвестранту не було. Таким чином, немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів, які одночасно отримують фулвестрант та інгібітори або стимулятори CYP3A4.

Фалвакс слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості.

Фалвакс слід з обережністю застосовувати пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше ніж 30 мл/хв).

Зважаючи на внутрішньом’язовий шлях введення, Фалвакс слід застосовувати з обережністю пацієнтам з геморагічним діатезом, тромбоцитопенією або тим, хто приймає антикоагулянтні лікарські засоби.

Тромбоемболічні явища зазвичай спостерігаються у жінок з прогресуючим раком молочної залози та спостерігалися в клінічних випробуваннях фулвестранту (див. розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати при призначенні фулвестранту пацієнтам, які входять до групи ризику.

При введенні лікарського засобу Фалвакс повідомляли про реакції у місці введення лікарського засобу, зокрема попереково-крижовий радикуліт, ішіас, невралгії, невропатичний біль та периферичну невропатію. Через близьке розташування сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу Фалвакс у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Немає довгострокових відомостей щодо впливу фулвестранту на кісткову тканину. З урахуванням механізму дії фулвестранту існує потенційний ризик розвитку остеопорозу.

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Фалвакс (як монотерапія або в комбінації з палбоциклібом) пацієнтам із критичним захворюванням внутрішніх органів не досліджували.

При комбінації лікарського засобу Фалвакс із палбоциклібом див. також коротку характеристику лікарського засобу палбоцикліб.

Вплив на дослідження естрадіолу за допомогою антитіл

Через структурну подібність фулвестранту та естрадіолу фулвестрант може впливати на результати досліджень рівня естрадіолу, що проводяться на основі реакції з антитілами, і призводити до отримання хибних підвищених рівнів естрадіолу.

Етанол

Лікарський засіб містить 10% мас/об етанолу (спирту) як допоміжну речовину, тобто еквівалент 10 мл пива або 4 мл вина в ін’єкції 500 мг. Це може бути шкідливим для тих, хто страждає на алкоголізм, та це слід враховувати у групах підвищеного ризику, таких як пацієнти із захворюванням печінки та епілепсією.

Бензиловий спирт

Лікарський засіб містить бензиловий спирт як допоміжну речовину, що може спричиняти алергічну реакцію.

Жінки репродуктивного віку

Пацієнткам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом та протягом 2 років після введення останньої дози.

Вагітність

Фалвакс протипоказаний для застосування у період вагітності. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, включаючи зростання частоти аномалій і смерті плода. Також було показано, що фулвестрант проходить через плацентарний бар’єр після одноразового внутрішньом’язового введення препарату у щурів і кролів. Якщо вагітність виникає у період лікування фулвестрантом, пацієнтку слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик переривання вагітності.

Період годування груддю

Під час лікування Фалваксом годування груддю слід припинити. На даний час невідомо, чи проникає фулвестрант у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було виявлено, що фулвестрант проникає у молоко щурів, що годують. З огляду на можливі серйозні побічні реакції у новонароджених, які перебувають на грудному годуванні, прийом фулвестранту у період годування груддю протипоказаний.

Вплив на репродуктивну функцію

Вплив Фалваксу на фертильність людини не вивчали.

Фалвакс має незначний вплив або не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Проте, оскільки під час лікування фулвестрантом дуже часто повідомляли про астенію, пацієнтам, які відчувають цю небажану реакцію, необхідно бути обережними під час керування автотранспортом або механізмами.

Дозування

Дорослі жінки (у тому числі пацієнти літнього віку)

Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалами в один місяць, з додатковим введенням дози 500 мг через два тижні після першої дози.

Жінкам у пре-/перименопаузальний період перед початком та під час комбінованої терапії лікарським засобом Фалвакс та палбоциклібом слід застосовувати агоністи ЛГРГ (лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону) відповідно до локальних стандартів клінічної практики.

Окремі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Пацієнти з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 30 мл/хв) не потребують коригування дози. Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не оцінювали, тому таким пацієнтам лікарський засіб слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнти з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості не потребують коригування дози. Однак таким пацієнтам слід застосовувати препарат з обережністю з огляду на можливе зростання експозиції фулвестранту. Немає даних про застосування лікарського засобу пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Фалвакс слід вводити у вигляді двох послідовних повільних (1–2 хвилин на ін’єкцію) внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю (сідничну ділянку).

Через близьке розташування сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу Фалвакс у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки.

Інструкції із введення

Увага! Не обробляти безпечні голки в автоклаві перед використанням. Увесь час при застосуванні та утилізації руки повинні знаходитися позаду голки.

Для кожного з двох шприців:

Утилізація

Попередньо заповнені шприци призначені винятково для одноразового використання.

Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи мають бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Повідомляли про окремі випадки передозування у людей. У випадку передозування рекомендується проводити симптоматичне підтримувальне лікування. Дослідження на тваринах вказують, що безпосередньо або опосередковано пов’язані з антиестрогенною дією більш високих доз фулвестранту.

Резюме профілю безпеки

Монотерапія

У цьому розділі наведена інформація, що ґрунтується на всіх побічних реакціях, інформація про які отримана з клінічних досліджень, після реєстраційних досліджень або спонтанних повідомлень. В об’єднаній вибірці даних монотерапії фулвестрантом побічними реакціями, про які повідомляли найчастіше, є реакції у місці ін’єкції, астенія, нудота та підвищення рівня печінкових ферментів (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази).

У таблиці 5 зазначені категорії частоти виникнення побічних реакцій були розраховані на підставі даних групи лікування фулвестрант 500 мг з об’єднаного аналізу безпеки досліджень, де порівнювали фулвестрант 500 мг та фулвестрант 250 мг [CONFIRM (дослідження D6997C00002), FINDER 1 дослідження D6997C00004), FINDER 2 (дослідження D6997C00006) та NEWEST (дослідження D6997C00003)], або ж з окремого дослідження FALCON (дослідження D699BC00001), у якому порівнювали фулвестрант 500 мг та анастрозол 1 мг. Якщо частота побічних реакцій в об’єднаному аналізі безпеки та у FALCON відрізнялася, то брали найвищу частоту. Частота у наведеній таблиці 5 була визначена на підставі даних щодо усіх повідомлених побічних реакцій незалежно від оцінки дослідником причинного зв’язку. Медіана тривалості лікування фулвестрантом 500 мг в об’єднаній вибірці даних (зокрема в наведених вище дослідженнях та дослідженні FALCON) становила 6,5 місяця.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Перелічені нижче побічні реакції класифіковані відповідно до частоти виникнення та класу системи органів (КСО). Розподіл на групи за частотою проводили за такими загальноприйнятими правилами: дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), нечасто (від >1/1 000 до <1/100). У межах кожної групи за частотою побічні реакції вказані у порядку зменшення їхньої серйозності.

Побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів під час монотерапії лікарським засобом

Таблиця 5

^а Включено побічні реакції на лікарський засіб, вплив фулвестранту на появу яких не можна оцінити точно внаслідок основного захворювання.

^b Термін «реакції у місці ін’єкції» не включає в себе терміни «геморагії у місці ін’єкції» і «гематома у місці ін’єкції», «ішіас», «невралгія», «периферична нейропатія».

^c Реакція не спостерігалася у великих клінічних дослідженнях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Частота була розрахована як 3/560 (де 560 — це кількість хворих в основних клінічних дослідженнях), що відповідає категорії частотності «нечасто».

^d Включає артралгію та менш часто — м’язово-кістковий біль, міалгію та біль у кінцівках.

^e Існують деякі відмінності між частотою побічних реакцій у відповідних категоріях щодо об’єднаних даних з безпеки та дослідженні FALCON.

^f Побічні реакції не спостерігали в дослідженні FALCON.

Опис окремих побічних реакцій.

Наведений опис базується на аналізі безпеки групи з 228 пацієнток, які отримали щонайменше одну (1) дозу фулвестранту, та групи з 232 пацієнток, які отримали щонайменше одну (1) дозу анастрозолу в дослідженні фази 3 FALCON.

Біль у суглобах та кістково-м’язовий біль

За даними дослідження FALCON, кількість пацієнтів, які повідомили про біль у суглобах та кістково-м’язовий біль, становила 65 (31,2%) та 48 (24,1%) при прийомі фулвестранту та анастрозолу відповідно. Із 65 пацієнток, які отримували фулвестрант, 40% (26/65) пацієнток відзначали суглобовий та кістково-м’язовий біль упродовж першого місяця лікування, 66,2% (43/65) пацієнток — упродовж перших 3 місяців лікування. Жоден з пацієнтів не повідомляв про випадки ступеня ≥ 3 за CTCAE або про випадки, що потребували зниження дози лікарського засобу, тимчасового припинення прийому або відміни лікування лікарським засобом у зв’язку з цими побічними реакціями.

Комбінована терапія з палбоциклібом

Загальний профіль безпеки фулвестранту при застосуванні в комбінації з палбоциклібом ґрунтується на даних 517 пацієнток із HR-позитивним, HER2-негативним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози в рандомізованому дослідженні PALOMA3 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбільш поширеними (≥ 20%) побічними реакціями будь-якого ступеня, про які повідомляли у пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втома, нудота, анемія, стоматит, діарея, тромбоцитопенія і блювання. Найбільш поширеними (≥ 2%) побічними реакціями ≥3 ступеня були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, анемія, підвищення рівня АСТ, тромбоцитопенія та втома.

У таблиці 6 наведені дані про побічні реакції, що відзначалися в дослідженні PALOMA3.

Середня тривалість лікування фулвестрантом становила 11,2 місяця у групі застосування фулвестранту + палбоциклібу та 4,8 місяця у групі застосування фулвестранту + плацебо. Середня тривалість лікування палбоциклібом у групі застосування фулвестранту + палбоциклібу становила 10,8 місяця.

Побічні реакції за даними дослідження PALOMA3 (N=517)

Таблиця 6

АЛТ = аланінамінотрансфераза; АСТ = аспартатамінотрансфераза; N/n = кількість пацієнтів

^a Зазначено переважні терміни (ПТ) для явищ згідно з MedDRA 17.1.

^b Усі ПТ, що належать до класу системи органів: інфекції та інвазії.

^c Нейтропенія включає такі ПТ: нейтропенія, знижена кількість нейтрофілів.

^d Лейкопенія включає такі ПТ: лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів.

^e Анемія включає такі ПТ: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту.

^f Тромбоцитопенія включає такі ПТ: тромбоцитопенія, знижена кількість тромбоцитів.

^g Стоматит включає такі ПТ: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосоденія, виразки у ротовій порожнині, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль, стоматит.

^h Висипання включають такі ПТ: висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, еритематозний висип, папульозний висип, дерматит, вугреподібний дерматит, токсичні шкірні висипання.

Опис окремих побічних реакцій.

Нейтропенія.

У пацієнтів, які отримували фулвестрант у поєднанні з палбоциклібом у дослідженні PALOMA3, повідомляли про нейтропенію будь-якого ступеня у 290 (84,1%) пацієнтів, про нейтропенію ІІІ ступеня повідомляли 200 (58,0%) пацієнтів, а про нейтропенію ІV ступеня — у 40 (11,6%) пацієнтів. У групі застосування фулвестранту + плацебо (n=172), повідомляли про нейтропенію будь-якого ступеня в 6 (3,5%) пацієнтів. Про випадки нейтропенії III та ІV ступеня в групі застосування фулвестранту + плацебо не повідомлялося.

У пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, медіана часу до першого епізоду нейтропенії становила 15 днів (діапазон: 13-512), а медіана тривалості нейтропенії ступеня ≥ІІІ становила 16 днів. У 3 (0,9%) пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації палбоциклібом, повідомляли про випадки фебрильної нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик при застосуванні лікарського засобу.

Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/, а також за електронною адресою Заявника.

2 роки.

Зберігати у холодильнику при температурі від 2 °C до 8 °C.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 5 мл у попередньо наповненому шприці; по 2 попередньо наповнених шприца разом з двома безпечними голками у контурній чарунковій упаковці або блістерній упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці або по 1 блістерній упаковці у картонній коробці.

За рецептом.

Д-р Редді’с Лабораторіс Лімітед, Виробнича дільниця — 9.

Дільниця № Q1 — Q5 Фаза ІІІ, Дювада, ВСЕЗ, Візакхапатнам, Андра Прадеш 530 046, Індія.