Пінап (Pinap) (360062) - інструкція із застосування ATC-класифікація

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка

Механізм дії. Тадалафіл є селективним оборотним інгібітором циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) — специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ-5). Коли сексуальна стимуляція спричиняє локальне вивільнення оксиду азоту, інгібування ФДЕ-5 тадалафілом продукує підвищені рівні цГМФ у печеристому тілі. Це приводить до релаксації гладких м’язів і припливу крові до тканин статевого члена, створюючи тим самим ерекцію. Тадалафіл при лікуванні еректильної дисфункції не проявляє своєї дії за відсутності сексуальної стимуляції.
Ефект інгібування концентрації цГМФ у печеристому тілі також спостерігається в гладких м’язах передміхурової залози, сечовому міхурі та їх судинах, що переносять кров до вищевказаних органів. Судинна релаксація, яка при цьому виникає, спричиняє підвищення перфузії крові та може бути причиною зменшення вираженості симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Ці судинні ефекти можуть бути доповнені інгібуванням активності аферентних нервів сечового міхура та релаксацією гладких м’язів передміхурової залози і сечового міхура.
Фармакодинамічні ефекти. Дослідження in vitro показали, що тадалафіл є селективним інгібітором ФДЕ-5. ФДЕ-5 є ферментом, який було виявлено в гладких м’язах печеристого тіла, судинних і вісцеральних гладких м’язах, скелетних м’язах, тромбоцитах, нирках, легенях і мозочку. Вплив тадалафілу на ФДЕ-5 сильніший, ніж на інші фосфодіестерази. Дія тадалафілу на ФДЕ-5 у 10 000 разів перевищує його вплив на ферменти ФДЕ-1, ФДЕ-2 і ФДЕ-4, що наявні в серці, мозку, судинах, печінці та інших органах. Тадалафіл у 10 000 разів потужніший щодо ФДЕ-5 порівняно з ФДЕ-3, що є ферментом, який наявний у серці та кровоносних судинах. Ця селективність щодо ФДЕ-5 порівняно з ФДЕ-3 є важливою тому, що ФДЕ-3 є ферментом, який відіграє певну роль у скороченні серцевого м’яза. Крім того, тадалафіл приблизно у 700 разів потужніший щодо ФДЕ-5 порівняно з ФДЕ-6, що є ферментом, наявним у сітківці і відповідальним за фототрансдукцію. Тадалафіл також у 10 000 разів потужніший щодо ФДЕ-5 порівняно з ФДЕ-7, ФДЕ-8, ФДЕ 9 і ФДЕ-10.
Клінічна ефективність та безпека. Тадалафіл, уведений здоровим добровольцям, не проявляв істотної різниці порівняно з плацебо за показниками систолічного та діастолічного АТ у положенні пацієнта лежачи (середнє максимальне зниження 1,6 та 0,8 мм рт.ст. відповідно), систолічного та діастолічного АТ у положенні пацієнта стоячи (середнє максимальне зниження 0,2 та 4,6 мм рт.ст. відповідно) та істотної зміни частоти серцевих скорочень.
У ході дослідження впливу тадалафілу на зір з використанням тесту оцінки кольорового сприйняття Farnsworth-Munsell 100 Hue було встановлено, що тадалафіл не погіршує розпізнавання кольорів (синій/зелений). Отримані дані клінічного дослідження підтверджують низьку спорідненість тадалафілу щодо ФДЕ-6 порівняно з ФДЕ-5. У ході всіх клінічних досліджень рідко (<0,1%) повідомляли про зміни в розпізнаванні кольорів.
Було проведено три клінічних дослідження за участю чоловіків для оцінки потенційного впливу на сперматогенез Пінапу в дозі 10 мг (одне дослідження тривалістю 6 міс) та в дозі 20 мг (одне дослідження тривалістю 6 міс і одне — тривалістю 9 міс) за частоти прийому 1 раз на добу. У ході двох із трьох досліджень спостерігалося клінічно незначуще зменшення кількості та зниження концентрації сперми, асоційоване з прийомом тадалафілу. Ці ефекти не були пов’язані зі змінами інших характеристик, таких як рухливість сперматозоїдів, морфологія та рівень фолікулостимулюючого гормону в крові.
Еректильна дисфункція. Три клінічні дослідження були проведені за участю 1054 пацієнтів з метою виявлення періоду початку ефекту тадалафілу, який продемонстрував статистично значуще покращення еректильної функції, а також дієвість протягом 36 год та виявлення ефекту вже через 16 хв після прийому дози порівняно з плацебо (прийом Пінапу за потреби).
У ході дослідження тривалістю 12 тиж за участю 186 пацієнтів (142 пацієнти отримували тадалафіл, 44 — плацебо) із вторинною еректильною дисфункцією відносно пошкодження спинного мозку тадалафіл проявляв значне покращення еректильної функції, а у середньому коефіцієнт успішних спроб при прийомі Пінапу в дозі 10 мг або 20 мг (підбір дози, застосування за потреби) становив 48% порівняно із 17% у групі плацебо.
Тадалафіл у дозах 2,5 мг, 5 мг та 10 мг 1 раз на добу оцінювали в ході 3 клінічних досліджень за участю 853 пацієнтів різного віку (21–82 років) та різних етнічних груп з еректильною дисфункцією різних ступенів тяжкості (легка, середня, тяжка) та різної етіології. У ході двох первинних досліджень ефективності у загальній популяції у середньому коефіцієнт успішних спроб становив 57 та 67% при прийомі Пінапу 5 мг та 50% — при прийомі Пінапу 2,5 мг порівняно з 31 та 37% у групі плацебо. У дослідженнях за участю пацієнтів з вторинною еректильною дисфункцією відносно цукрового діабету в середньому коефіцієнт успішних спроб становив 41 та 46% при прийомі Пінапу в дозі 5 мг та 2,5 мг відповідно порівняно з 28% у групі плацебо. Більшість пацієнтів у вищенаведених дослідженнях раніше приймали інгібітори ФДЕ-5 у разі потреби. У наступному дослідженні 217 пацієнтів, які раніше не застосовували інгібітори ФДЕ-5, отримували Пінап у дозі 5 мг 1 раз на добу та плацебо. У середньому коефіцієнт успішних спроб становив 68% у групі прийому Пінапу порівняно з 52% у групі плацебо.
Доброякісна гіперплазія передміхурової залози. Застосування Пінапу досліджували у ході чотирьох клінічних досліджень, що тривали 12 тиж, з участю 1500 пацієнтів із симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози. У ході цих клінічних досліджень Пінап у дозі 5 мг продемонстрував покращення стану пацієнта за загальною міжнародною шкалою простатичних симптомів (МШПС) порівняно з плацебо (оцінки покращення за МШПС при прийомі Пінапу у дозі 5 мг становлять –4,8, –5,6, –6,1 та –6,3, порівняно з –2,2, –3,6 –3,8, –4,2 у разі прийому плацебо). Покращення стану пацієнта за загальною МШПС спостерігалося вже після 1 тиж лікування. В одному з клінічних досліджень, у якому в якості активного компаратора також було включено тамсулозин у дозі 0,4 мг, оцінки покращення за МШПС при прийомі Пінапу в дозі 5 мг, тамсулозину та плацебо становили –6,3, –5,7 –4,2 відповідно.
У ході одного із цих досліджень оцінювалося як покращення еректильної функції, так і зменшення вираженості симптомiв доброякісної гіперплазії передміхурової залози у пацієнтів з обома станами. Покращення еректильної функції за міжнародним індексом оцінки еректильної функції та за МШПС становило –6,5 та –6,1 у разі прийому Пінапу в дозі 5 мг порівняно з –1,8 та –3,8 у групі плацебо відповідно. У середньому відсоток успішних спроб статевого акту на одну особу в дослідженні становив 71,9% у групі прийому Пінапу в дозуванні 5 мг, а в групі плацебо — 48,3%.
Підтримка досягнутого ефекту Пінапу оцінювалася в ході додаткового відкритого дослідження, за результатами якого було встановлено, що покращення за загальною МШПС, що спостерігалося протягом 12 тиж, зберігається додатково до 1 року після лікування Пінапом в дозі 5 мг.
Діти. Було проведено одне дослідження за участю дітей з м’язовою дистрофією Дюшена, у якому підтверджених доказів ефективності не було продемонстровано. Це дослідження ефективності тадалафілу було рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим у трьох паралельних групах за участю 331 дитини чоловічої статі віком 7–14 років з м’язовою дистрофією Дюшена, які одночасно отримували терапію кортикостероїдами. Дослідження включало 48-тижневий подвійний сліпий період, під час якого пацієнти були розділені на групи прийому тадалафілу 0,3 мг/кг, тадалафілу 0,6 мг/кг або плацебо щоденно. Тадалафіл не продемонстрував ефективності у первинній кінцевій точці щодо сповільнення зниження швидкості ходьби, виміряної за зміною дистанції у тесті з 6-хвилинною ходьбою. Зміна середнього значення дистанції у тесті з 6-хвилинною ходьбою, розрахованого за методом найменших квадратів, на 48-му тижні становила 51,0 м у групі плацебо порівняно з 64,7 м у групі тадалафілу 0,3 мг/кг (р=0,307) та 59,1 м у групі тадалафілу 0,6 мг/кг (р=0,538). Підтверджену ефективність також не було виявлено і під час повторних аналізів результатів даного дослідження. Загальні результати з безпеки, отримані в цьому дослідженні, у цілому відповідали відомому профілю безпеки тадалафілу та небажаним явищам, очікуваним у педіатричній популяції з м’язовою дистрофією Дюшена при лікуванні кортикостероїдами.
Фармакокінетика

Всмоктування. Тадалафіл добре всмоктується після прийому внутрішньо. Середня С_max у плазмі крові досягається в середньому через 2 год після прийому. Абсолютна біодоступність тадалафілу після прийому перорально не встановлювалася.
Швидкість і ступінь всмоктування тадалафілу не залежать від прийому їжі, таким чином, Пінап можна приймати з їжею чи без неї. Час уведення дози (ранок або вечір) не мав клінічно значущого ефекту на швидкість і ступінь всмоктування.
Розподіл. Середній об’єм розподілу становить приблизно 63 л, вказуючи на те, що Пінап розподіляється у тканинах. При терапевтичних концентраціях 94% тадалафілу у плазмі крові зв’язувався з протеїнами. На зв’язування з протеїнами не впливає порушення ниркової функції.
Менше 0,0005% уведеної дози було виявлено у спермі здорових добровольців.
Метаболізм. Тадалафіл переважно метаболізується ізоформою 3А4 цитохрому Р450 (CYP). Основним циркулюючим метаболітом є метилкатехолглюкуронід. Цей метаболіт виявляє активність щодо ФДЕ-5 у 13 000 разів нижчу, ніж тадалафіл. Таким чином, очікується, що метаболіт не буде виявляти клінічної активності в концентраціях, що спостерігаються.
Виведення. Середній кліренс перорального тадалафілу становить 2,5 л/год, а середній Т_½ — 17,5 год у здорових суб’єктів. Тадалафіл виводиться переважно у вигляді неактивних метаболітів, більшою мірою з фекаліями (близько 61% дози) і меншою — з сечею (майже 36% дози).
Лінійність/нелінійність фармакокінетики. Фармакокінетика тадалафілу у здорових добровольців лінійно пропорційна до часу і дози. В діапазоні доз 2,5–20 мг, експозиція (AUC) підвищується пропорційно дозі. Постійна концентрація в плазмі крові досягається протягом 5 днів при щоденному прийомі один раз на добу.
Фармакокінетика препарату однакова у пацієнтів з еректильною дисфункцією та без неї.
Окремі групи населення

Особи літнього віку. У здорових добровольців літнього віку (від 65 років) відмічали нижчі значення кліренсу тадалафілу при прийомі внутрішньо, що призводило до підвищення на 25% експозиції (AUC) порівняно зі здоровими добровольцями віком 19–45 років. Цей віковий ефект не є клінічно значущим і не потребує регулювання дози.
Ниркова недостатність. У ході досліджень з клінічної фармакології із застосуванням одиничної дози тадалафілу (5–20 мг) AUC тадалафілу практично подвоїлася у пацієнтів зі слабкою (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв) або помірною (кліренс креатиніну 31–50 мл/хв) нирковою недостатністю, а також у хворих з останньою стадією ниркової хвороби, що перебувають на діалізі. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, С_max у плазмі крові була на 41% вища, ніж у здорових добровольців.
Впливом гемодіалізу на виведення тадалафілу можна знехтувати.
Печінкова недостатність. Експозиція тадалафілу (AUC) у пацієнтів зі слабкою та помірною печінковою недостатністю (класи А та В за шкалою Чайлда — П’ю) є порівнянною з експозицією у здорових добровольців при застосуванні дози 10 мг. Дані щодо безпеки призначення Пінапу пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) обмежені. Немає даних щодо застосування Пінапу у вказаній дозі 1 раз на добу у пацієнтів з печінковою недостатністю. Лікар повинен уважно оцінити індивідуальні переваги/ризики призначення Пінапу в такій дозі 1 раз на добу.
Пацієнти з цукровим діабетом. Експозиція тадалафілу у хворих на цукровий діабет була приблизно на 19% нижчою, ніж значення AUC у здорових добровольців. Ця різниця в експозиції не потребує регулювання дози.

ПОКАЗАННЯ:

Для дозування 2,5 мг, 10 мг, 20 мг. Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків. Препарат ефективний за наявності сексуальної стимуляції.
Для дозування 5 мг. Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків. Препарат ефективний для лікування еректильної дисфункції за наявності сексуальної стимуляції.
Лікування симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози у дорослих чоловіків.
Пінап не показаний для застосування у жінок.

ЗАСТОСУВАННЯ:

Для перорального застосування.
Еректильна дисфункція у дорослих чоловіків. Рекомендована доза становить 10 мг перед передбачуваною сексуальною активністю, незалежно від прийому їжі. Пацієнтам, у яких тадалафіл у дозі 10 мг не спричиняє адекватного ефекту, можна застосовувати дозу 20 мг.
Препарат можна приймати за 30 хв перед сексуальною активністю.
Максимальна рекомендована частота прийому — 1 раз на добу.
Тадалафіл у дозі 10 мг та 20 мг призначений для застосування перед передбачуваною сексуальною активністю та не рекомендований для щоденного застосування.
Якщо передбачається часте застосування Пінапу (принаймні двічі на тиждень), режим щоденного застосування більш низьких доз Пінапу може бути більш доцільним, виходячи з вибору пацієнта та рішення лікаря. Для таких пацієнтів рекомендована доза становить 5 мг/добу приблизно в один і той самий час. Дозу можна знижувати до 2,5 мг/добу, виходячи з індивідуальної чутливості. Доцільність тривалого щоденного застосування слід періодично переоцінювати.
Доброякісна гіперплазія передміхурової залози у дорослих чоловіків. Для щоденного застосування рекомендована доза становить 5 мг/добу приблизно в один і той самий час, незалежно від прийому їжі. Для лікування дорослих чоловіків з еректильною дисфункцією та симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози рекомендована доза для щоденного застосування становить 5 мг/добу приблизно в один і той самий час. Для пацієнтів з непереносимістю тадалафілу в дозі 5 мг/добу при лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози слід розглянути застосування альтернативної терапії, з огляду на те що ефективність тадалафілу в дозі 2,5 мг/добу для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози не оцінювалася.
Особливі популяції пацієнтів

Чоловіки літнього віку. Корекція дози не потрібна.
Чоловіки з нирковою недостатністю. Корекція дози не потрібна для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю максимальна рекомендована доза становить 10 мг (прийом Пінапу за потреби). Щоденне застосування тадалафілу в дозі 2,5 мг або 5 мг не рекомендовано для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю та доброякісною гіперплазією передміхурової залози або еректильною дисфункцією (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Чоловіки з печінковою недостатністю. Для лікування еректильної дисфункції рекомендована доза Пінапу становить 10 мг перед передбачуваною сексуальною активністю і не залежить від прийому їжі (прийом Пінапу в разі потреби). Клінічні дані щодо безпеки застосування Пінапу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) обмежені; у разі призначення лікар повинен уважно оцінити індивідуальні переваги/ризики. Немає даних щодо застосування Пінапу в дозі вище 10 мг у пацієнтів з печінковою недостатністю. Щоденне застосування Пінапу як для лікування пацієнтів із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, так і з еректильною дисфункцією не оцінювали у пацієнтів з пошкодженнями печінки, тому лікар повинен ретельно оцінити індивідуальні переваги/ризики такої терапії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Чоловіки з цукровим діабетом. Корекція дози не потрібна.
Особливі застереження при утилізації. Невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до чинних нормативних вимог.
Діти. Немає даних щодо застосування Пінапу у дітей для лікування еректильної дисфункції.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до тадалафілу або до будь-якого іншого компонента препарату.
У ході клінічних досліджень тадалафіл виявив властивість посилювати гіпотензивний ефект нітратів. Вважається, що це є наслідком комбінованого впливу нітратів та тадалафілу на шлях оксид азоту/цГМФ. Таким чином, тадалафіл протипоказаний пацієнтам, які застосовують органічні нітрати в будь-якій лікарській формі (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Пінап не слід застосовувати у чоловіків із серцевими захворюваннями, для яких сексуальна активність є небажаною. Лікарі повинні зважати на потенційний серцевий ризик сексуальної активності для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.
Нижчевказані групи пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями не були включені у клінічні дослідження, тому застосування тадалафілу для них протипоказане:
— пацієнти з інфарктом міокарда протягом останніх 90 днів;
— хворі з нестабільною стенокардією або стенокардією, що виникає під час статевих актів;
— пацієнти із серцевою недостатністю, що відповідає класу 2 або вище за класифікацією NYHA, протягом останніх 6 міс;
— хворі з неконтрольованими аритміями, артеріальною гіпотензією (<90/50 мм рт.ст.) або неконтрольованою АГ;
— пацієнти після інсульту, що стався протягом останніх 6 міс.
Пінап протипоказаний пацієнтам з втратою зору одного ока в результаті неартеріальної передньої ішемічної оптичної нейропатії незалежно від того, чи було це пов’язано з попереднім впливом інгібіторів ФДЕ-5 (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Супутнє застосування інгібіторів ФДЕ-5, у тому числі тадалафілу, зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказано, оскільки потенційно це може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

ПОБІЧНА ДІЯ:

резюме профілю безпеки лікарського засобу. Небажаними ефектами, про які повідомляли найчастіше при лікуванні еректильної дисфункції або доброякісної гіперплазії передміхурової залози, були головний біль, диспепсія, біль у спині, міалгія, частота виникнення яких зростала з підвищенням дози Пінапу. Побічні реакції були короткотривалими, загалом від легких до помірних. Більшість випадків появи головного болю при щоденному прийомі Пінапу спостерігалася протягом перших 10–30 діб після початку лікування.
Дані щодо побічних реакцій. Нижченаведена таблиця містить дані стосовно побічних реакцій зі спонтанних повідомлень та плацебо-контрольованих клінічних досліджень (включали в цілому 8022 пацієнти, які отримували Пінап, та 4422 пацієнти, що отримували плацебо) із застосування Пінапу за потребою та щоденного застосування для лікування еректильної дисфункції і щоденного застосування для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Побічні реакції представлено згідно з такою класифікацією частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (частота не може бути встановлена, виходячи із наявних даних).

¹У більшості пацієнтів, у яких спостерігали такі побічні реакції, відмічали фактори ризику з боку серцево-судинної системи в анамнезі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
²Побічні реакції з постмаркетингових досліджень, які не спостерігалися в ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень.
³Частіше повідомлялося у разі застосування тадалафілу разом з антигіпертензивними засобами.
Окремі побічні реакції. Повідомляли про трохи вищу частоту аномалій на ЕКГ, у першу чергу про синусову брадикардію, у пацієнтів, які отримували тадалафіл 1 раз на добу, порівняно з хворими, які приймали плацебо. Більшість цих аномалій на ЕКГ не були пов’язані з проявом побічних реакцій.
Особливі групи пацієнтів. Дані щодо застосування тадалафілу у пацієнтів віком понад 65 років у ході клінічних досліджень, як для лікування еректильної дисфункції, так і для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози, обмежені. У ході клінічних досліджень під час застосування тадалафілу за потребою (у дозі 20 мг) для лікування еректильної дисфункції діарея частіше виникала у пацієнтів віком понад 65 років. У ході клінічних досліджень під час застосування тадалафілу в дозі 5 мг 1 раз на добу для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози явища запаморочення та діареї частіше спостерігалися у пацієнтів віком понад 75 років.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

початок лікування препаратом Пінап. Перед застосуванням препарату лікарю слід зібрати медичний анамнез і провести обстеження фізичного стану пацієнта, визначити потенційні першопричини еректильної дисфункції і доброякісної гіперплазії передміхурової залози та призначити відповідний курс лікування.
Перед початком будь-якого лікування еректильної дисфункції лікарі повинні зважати на стан серцево-судинної системи своїх пацієнтів, оскільки існує певний ступінь серцевого ризику, асоційований із сексуальною активністю. Тадалафіл має судинорозширювальний ефект, що може призводити до незначного та транзиторного зниження АТ (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ) та потенціювання гіпотензивного ефекту нітратів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Перед початком терапії із застосуванням тадалафілу при доброякісній гіперплазії передміхурової залози необхідно обстежити пацієнта для виключення можливої карциноми передміхурової залози та ретельно оцінити стан серцево-судинної системи (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Оцінка еректильної дисфункції має включати визначення потенційної першопричини та належне лікування після відповідного медичного обстеження. Невідомо, чи є ефективним Пінап для пацієнтів, які перенесли операцію на тазових кістках або радикальну простатектомію без збереження нервів.
Серцево-судинна система. У постмаркетинговий період та/або в ході клінічних досліджень повідомляли про серйозні явища з боку серцево-судинної системи, у тому числі про інфаркт міокарда, раптову серцеву смерть, нестабільну стенокардію, шлуночкову аритмію, порушення мозкового кровообігу, транзиторну ішемічну атаку, біль у грудях, прискорене серцебиття та тахікардію. У більшості пацієнтів, у яких спостерігалися такі побічні реакції, відмічали фактори ризику з боку серцево-судинної системи в анамнезі. У той же час наразі неможливо точно встановити, чи вищевказані явища пов’язані з факторами ризику, застосуванням Пінапу, сексуальною активністю пацієнтів або з комбінацією цих чи інших факторів.
У пацієнтів, які отримують супутнє лікування антигіпертензивними засобами, тадалафіл може посилити зниження АТ. Якщо розпочато щоденну терапію Пінапом, слід розглянути клінічну необхідність підбору дози антигіпертензивної терапії.
Необхідно з обережністю призначати Пінап пацієнтам, які приймають α₁-блокатори, тому що у деяких осіб одночасний прийом цих препаратів може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Не рекомендується комбіноване застосування тадалафілу та доксазозину.
Орган зору. Повідомляли про випадки погіршення зору та неартеріальної передньої ішемічної оптичної нейропатії під час застосування Пінапу та інших інгібіторів ФДЕ-5. Аналіз даних обcерваційних досліджень показав підвищення ризику розвитку гострої неартеріальної передньої ішемічної оптичної нейропатії у чоловіків з еректильною дисфункцією після застосування тадалафілу або інших інгібіторів ФДЕ-5. Оскільки підвищення такого ризику можливе у всіх пацієнтів, які застосовують тадалафіл, лікар повинен попередити пацієнта про необхідність негайного припинення застосування тадалафілу та звернення за медичною допомогою у разі раптової втрати зору (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Погіршення або раптова втрата слуху. Повідомляли про випадки раптової втрати слуху після застосування тадалафілу. Незалежно від того, чи були наявні інші фактори ризику (такі як вік, наявність цукрового діабету, АГ та випадки втрати слуху в анамнезі), пацієнтів потрібно попередити про необхідність припинення застосування тадалафілу та звернення за медичною допомогою у разі раптового погіршення або втрати слуху.
Ниркова та печінкова недостатність. Щоденне застосування препарату Пінап не рекомендується пацієнтам із серйозними нирковими порушеннями у зв’язку з підвищеною експозицією (AUC) тадалафілу, обмеженим клінічним досвідом та слабкою здатністю впливати на його кліренс за допомогою діалізу.
Клінічні дані про призначення Пінапу для щоденного застосування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) обмежені.
Застосування препарату щоденно для лікування як еректильної дисфункції, так і доброякісної гіперплазії передміхурової залози не оцінювали у пацієнтів з печінковою недостатністю. Перш ніж призначити Пінап, лікар повинен ретельно оцінити індивідуальні переваги/ризик терапії.
Пріапізм та анатомічна деформація статевого члена. Якщо у пацієнта виникає ерекція, що триває 4 год або більше, йому необхідно негайно звертатися за медичною допомогою. Якщо не буде проведено негайне лікування пріапізму, це може призвести до ушкодження тканин статевого члена та довготривалої втрати потенції.
Необхідно з обережністю призначати Пінап пацієнтам з анатомічними деформаціями статевого члена (такими як кутове викривлення, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або хворим зі станам, що можуть сприяти пріапізму (такі як серпоподібноклітинна анемія, мієломна хвороба чи лейкемія).
Супутнє застосування з інгібіторами CYP 3A4. Необхідно з обережністю призначати Пінап пацієнтам, які приймають інгібітори CYP 3A4 (ритонавір, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин), оскільки при сумісному застосуванні з тадалафілом спостерігається збільшення експозиції тадалафілу (AUC) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Супутнє застосування з іншими лікарськими засобами для лікування еректильної дисфункції. Безпеку та ефективність застосування Пінапу в комбінації з іншими інгібіторами ФДЕ-5 або іншими засобами для лікування еректильної дисфункції не досліджували, тому необхідно інформувати пацієнтів про те, що не слід приймати Пінап у подібних комбінаціях.
Лактоза. Препарат містить лактози моногідрат, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Пінап не показаний для застосування жінкам.
Вагітність. Дані досліджень щодо застосування тадалафілу у вагітних обмежені. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, розвиток ембріона або плода, пологи та постнатальний розвиток. Як запобіжний захід, бажано уникати застосування Пінапу у період вагітності.
Годування груддю. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані стосовно тварин свідчать про екскрецію тадалафілу в молоко. Ризик для немовляти, що знаходиться на грудному годуванні не слід виключати. Пінап не слід застосовувати у період годування грудьми.
Фертильність. Ефекти, що можуть вказувати на погіршення фертильності, відзначалися у собак. У ході двох клінічних досліджень було встановлено, що такого ефекту не очікується у людей, хоча в окремих чоловіків спостерігалося зниження концентрації сперми (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Вплив Пінапу на здатність керувати транспортними засобами та механізмами незначний. Хоча частота повідомлень про явища запаморочення в ході клінічних досліджень із застосуванням плацебо та в ході клінічних досліджень із застосуванням тадалафілу була подібною, пацієнти повинні знати, як впливає на них Пінап, перш ніж керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

дослідження щодо взаємодій було проведено для дозувань 10 мг та 20 мг, дані надано нижче. Стосовно досліджень взаємодії, в яких застосовували тільки Пінап у дозі 10 мг, клінічно значуща взаємодія при застосуванні вищих доз не може бути виключена.
Вплив інших лікарських засобів на тадалафіл

Інгібітори цитохрому CYP 450. Тадалафіл метаболізується переважно CYP 3A4. Селективний інгібітор CYP 3A4 — кетаконазол (200 мг щоденно) — збільшує AUC тадалафілу (10 мг) у 2 рази та С_max —на 15% щодо значень AUC і С_max при застосуванні лише тадалафілу. Кетоконазол (400 мг/добу) збільшує AUC тадалафілу (20 мг) у 4 рази, а С_max — на 22%. Ритонавір, інгібітор протеаз (200 мг двічі на добу), що інгібує CYP 3A4, CYP 2С9, CYP 2С19 та CYP 2D6, збільшує AUC тадалафілу (20 мг) у 2 рази, не змінюючи С_max. Хоча специфічні взаємодії не були досліджені, інші інгібітори протеази, такі як саквінавір та інші інгібітори CYP 3A4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол та грейпфрутовий сік, слід призначати з обережністю, оскільки очікується, що при сумісному застосуванні вони підвищуватимуть концентрацію тадалафілу в плазмі крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Як наслідок, може підвищуватися частота виникнення побічних реакцій (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Транспортери. Вплив транспортерів, наприклад p-глікопротеїнів, на розподіл тадалафілу невідомий. Таким чином, існує імовірність лікарської взаємодії, опосередкованої інгібуванням транспортерів.
Індуктори цитохрому CYP 450. Індуктор CYP 3A4 рифампіцин знижує величину AUC тадалафілу на 88% порівняно зі значенням AUC при прийомі лише тадалафілу (10 мг). Можна припустити, що таке зниження концентрації призведе до зниження ефективності тадалафілу; ступінь зниження ефективності невідомий. Супутнє застосування інших індукторів CYP 3A4, таких як фенобарбітал, фенітоїн та карбамазепін, також може знижувати концентрацію тадалафілу в плазмі крові.
Вплив тадалафілу на інші лікарські препарати

Нітрати. У ході клінічних досліджень тадалафіл (5 мг, 10 мг, 20 мг) проявляв властивість посилювати гіпотензивні ефекти нітратів. Таким чином, застосування Пінапу у пацієнтів, які отримують лікування органічними нітратами у будь-якій формі, протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). За результатами клінічного дослідження за участю 150 пацієнтів, які застосовували тадалафіл у дозі 20 мг/добу протягом 7 днів та нітрогліцерин у дозі 0,4 мг сублінгвально (з різним часом прийому), ця взаємодія тривала більш ніж 24 год та не виявлялася після 48 год після застосування останньої дози тадалафілу. Тому якщо для пацієнта, якому призначено Пінап у будь-якій дозі (2,5–20 мг), застосування нітратів є медичною необхідністю при загрозливому для життя стані, перед застосуванням препаратів нітратів має минути не менше ніж 48 год після останнього прийому Пінапу. У такому випадку застосування нітратів повинно відбуватися під пильним медичним наглядом із належним моніторингом гемодинамічних показників.
Антигіпертензивні препарати (у тому числі блокатори кальцієвих каналів). Під час сумісного призначення тадалафілу (у дозуванні 5 мг 1 раз на добу або у вигляді разової дози по 20 мг) із блокатором α-адренорецепторів доксазозином (4–8 мг на добу) спостерігалося значне посилення гіпотензивного ефекту останнього. Цей ефект триває до 12 год і може проявлятися окремими симптомами, у тому числі у вигляді запаморочення. Таку комбінація препаратів застосовувати не рекомендується (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У ході досліджень взаємодії за участю обмеженої кількості здорових волонтерів не повідомляли про вищевказані ефекти при сумісному застосуванні з алфузозином або тамсулозином. Слід з обережністю призначати тадалафіл пацієнтам, які отримують лікування будь-якими блокаторами α-адренорецепторів, особливо особам літнього віку. Лікування слід розпочинати з мінімального дозування та поступово підвищувати дозу.
У ході досліджень клінічної фармакодинаміки вивчали потенціал тадалафілу посилювати гіпотензивні ефекти антигіпертензивних препаратів. Досліджували основні класи препаратів: блокатори кальцієвих каналів (амлодипін), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (еналаприл), блокатори β-адренорецепторів (метопролол), тіазидні діуретики (бендрофлуазид) та блокатори рецепторів ангіотензину II (різні типи та дози, окремо та в комбінації з тіазидними діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами β-адренорецепторів та/або блокаторами α-адренорецепторів). Тадалафіл (у дозі 10 мг, крім досліджень взаємодії з блокаторами рецепторів ангіотензину II та амлодипіну, у яких вивчався ефект дози 20 мг) не проявляв значущої взаємодії з вищезазначеними класами лікарських засобів. У ході іншого дослідження клінічної фармакології досліджували супутнє застосування тадалафілу (у дозі 20 мг) з декількома гіпотензивними препаратами (до чотирьох). У пацієнтів, які приймали декілька антигіпертензивних засобів, зміни АТ залежали від рівня його контролю. Таким чином, у пацієнтів з добре контрольованою АГ зниження тиску було незначним та відповідало такому у здорових волонтерів. У пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією зниження АТ було більшим, хоча у більшості пацієнтів таке зниження АТ не супроводжувалося гіпотензивними симптомами. У пацієнтів, які отримують супутню терапію антигіпертензивними лікарськими засобами, застосування тадалафілу в дозі 20 мг може призводити до зниження АТ, яке (крім випадку супутнього застосування з блокаторами α-адренорецепторів) загалом є незначним та клінічно незначущим. Аналіз даних ІІІ фази клінічного дослідження не виявив різниці у побічних реакціях, що виникали у пацієнтів, які отримували лікування тадалафілом із супутнім застосуванням антигіпертензивних засобів та лікування тільки тадалафілом. Незважаючи на це, необхідно надавати відповідні рекомендації щодо можливого зниження АТ пацієнтам, які лікуються гіпотензивними лікарськими засобами та Пінапом.
Ріоцигуат. У ході доклінічних досліджень було виявлено адитивний гіпотензивний ефект при супутньому прийомі інгібіторів ФДЕ-5 з ріоцигуатом. У ході клінічних досліджень було виявлено, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ-5. Не було доказів сприятливого клінічного ефекту цієї комбінації у досліджуваній популяції. Супутнє застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ-5, у тому числі тадалафілом, протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Інгібітори 5-α-редуктази. У ході клінічного дослідження, в якому порівнювали сумісне застосування тадалафілу у дозі 5 мг та фінастериду у дозі 5 мг із прийомом плацебо та фінастериду у дозі 5 мг для усунення симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози, не було виявлено жодних нових побічних реакцій. Проте, оскільки дослідження взаємодії лікарських засобів з метою оцінки ефектів тадалафілу та інгібіторів 5-α-редуктази не проводили, слід з обережністю призначати тадалафіл пацієнтам, які отримують лікування інгібіторами 5-α-редуктази.
CYP 1А2 субстрати (наприклад теофілін). У ході дослідження клінічної фармакології при прийомі тадалафілу (в дозі 10 мг) з теофіліном (неселективним інгібітором ФДЕ) не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії. Єдиним фармакодинамічним ефектом було незначне підвищення серцевого ритму (3,5 удара/хв). Необхідно враховувати можливість виникнення цього ефекту при сумісному застосуванні тадалафілу та теофіліну, незважаючи на те, що він є незначним та не має клінічного значення.
Етинілестрадіол та тербуталін. Тадалафіл підвищував біодоступність пероральних лікарських форм препаратів, що містять етинілестрадіол. Таке збільшення біодоступності можна очікувати при сумісному застосуванні з тербуталіном (перорально), хоча клінічні наслідки цієї комбінації невідомі.
Алкоголь. Алкоголь (середня C_max 0,08%) не впливав на супутнє застосування тадалафілу (в дозі 10 або 20 мг). Також не спостерігалося змін концентрації тадалафілу протягом наступних 3 год після одночасного прийому алкоголю з тадалафілом. Алкоголь застосовували таким чином, щоб досягнути максимального рівня абсорбції (прийом натще після нічного голодування та без прийому їжі протягом 2 год після застосування алкоголю). Прийом тадалафілу (в дозі 20 мг) не призводив до статистично значущого зниження середніх значень АТ на тлі прийому алкоголю (0,7 г/кг або приблизно 180 мл 40% алкоголю (горілки) чоловіком з масою тіла 80 кг), проте у деяких пацієнтів спостерігалося постуральне запаморочення і ортостатична гіпотензія. Прийом тадалафілу на фоні нижчих доз алкоголю (0,6 г/кг) не спричиняв гіпотензії, а запаморочення спостерігалося з тією ж частотою, що і при прийомі тільки алкоголю. Вплив алкоголю на пізнавальні функції не посилювався при супутньому застосуванні тадалафілу (в дозі 10 мг).
Лікарські засоби, що метаболізуються за участю цитохрому Р450. Не очікується, що тадалафіл спричинятиме клінічно значуще інгібування або індукування кліренсу лікарських засобів, що метаболізуються ізоформами CYP 450. У ході клінічних досліджень було доведено, що тадалафіл не інгібує і не індукує ізоформи CYP 450, у тому числі CYP 3А4, CYP 1А2, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2C9 та CYP 2C19.
CYP 2С9-субстрати (наприклад R-варфарин). Тадалафіл (у дозі 10 мг та 20 мг) не мав клінічно значущого впливу на експозицію (AUC) S-варфарину чи R-варфарину (CYP 2С9-субстрати), а також не мав впливу на протромбіновий час, індукований варфарином.
Ацетилсаліцилова кислота. Тадалафіл (у дозі 10 мг та 20 мг) не потенціював збільшення часу кровотечі, спричиненої ацетилсаліциловою кислотою.
Протидіабетичні лікарські засоби. Специфічних досліджень взаємодії тадалафілу з протидіабетичними лікарськими засобами не проводили.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми. При одноразовому застосуванні здоровими добровольцями тадалафілу в дозі до 500 мг і при багаторазовому застосуванні тадалафілу пацієнтами до 100 мг/добу небажані ефекти були аналогічні тим, що спостерігалися при застосуванні нижчих доз препарату.
Лікування. У разі передозування, якщо треба, слід застосовувати стандартну симптоматичну терапію. На елімінацію тадалафілу гемодіаліз впливав неістотно.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

для лікарського засобу не вимагається спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.