Допрокін (Doprokin)
Допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; крохмаль прежелатинізований; повідон (K90); натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристалічна; олія рослинна гідрогенізована; магнію стеарат.
Домперидон - 10 мг
фармакодинаміка. Домперидон — антагоніст дофаміну з протиблювальними властивостями. Домперидон незначною мірою проникає крізь ГЕБ. Застосування домперидону дуже рідко супроводжується екстрапірамідними побічними ефектами, особливо у дорослих, але домперидон стимулює виділення пролактину з гіпофіза. Його протиблювальна дія, можливо, зумовлена поєднанням периферичної (гастрокінетичної) дії та антагонізму до рецепторів дофаміну у тригерній зоні хеморецепторів, що знаходиться поза ГЕБ у задній ділянці (area postrema).
Дослідження на тваринах, а також низькі концентрації, що визначалися в головному мозку, вказують на переважно периферичну дію домперидону на рецептори дофаміну.
Дослідження у людини показали, що при застосуванні внутрішньо домперидон підвищує тиск у нижніх відділах стравоходу, покращує антродуоденальну моторику та прискорює звільнення шлунка. Домперидон не впливає на шлункову секрецію.
Ретельне дослідження інтервалу Q–T було проведено у здорових людей. Це дослідження було подвійним плацебо-контрольованим, і його проводили з використанням рекомендованих і надтерапевтичних доз (10 і 20 мг 4 рази на добу). При одночасному прийомі 20 мг домперидону 4 рази на добу відзначалося подовження інтервалу Q–T і зміни варіювали від 3,4 до 5,9 мс протягом усього періоду спостереження, та цей показник не перевищував 10 мс. Продовження Q–T, спостережуване в цьому дослідженні, коли доперидон вводився відповідно до рекомендованого дозування, не є клінічно значимим.
Ця відсутність клінічного значення підтверджується фармакокінетичними параметрами та даними щодо інтервалу Q–Tc, отриманими у ході 2 більш давніх досліджень, які включали 5-денне лікування домперидоном у дозах 20 і 40 мг 4 рази на добу. ЕКГ записували перед дослідженням, на 5-й день через 1 год (приблизно у Тmax) після ранкового прийому дози та через 3 дні. В обох дослідженнях не виявлено різниці між Q–Tc після активного лікування та застосування плацебо. Таким чином, було зроблено висновок, що прийом домперидону у дозі 80 і 160 мг/добу не спричиняв клінічно значущого впливу на Q–Tc у здорових добровольців.
Фармакокінетика. Абсорбція. Домперидон швидко абсорбується при пероральному застосуванні натще, Сmax у плазмі крові досягається приблизно через 60 хв. Низька абсолютна біодоступність перорально введеного домперидону (близько 15%) зумовлена екстенсивним метаболізмом першого проходження у стінці кишечнику та в печінці. Хоча у здорових людей біодоступність домперидону збільшується при прийомі його після їди, хворим зі скаргами шлунково-кишкового характеру слід приймати домперидон за 15–30 хв до їди. Знижена кислотність шлунка зменшує абсорбцію домперидону. При пероральному застосуванні домперидону після їди максимальна абсорбція дещо уповільнюється.
Розподіл. При пероральному застосуванні домперидон не акумулюється і не індукує власний обмін; Сmax через 90 хв (21 нг/мл) після 2-тижневого перорального застосування по 30 мг/добу була майже такою, як після прийому першої дози (18 нг/мл). Домперидон на 91–93% зв’язується з білками плазми крові. Дослідження розподілу домперидону, проведені на тваринах за допомогою домперидону, міченого радіоактивним ізотопом, показали його значний розподіл у тканинах, але низьку концентрацію в головному мозку. У тварин невелика кількість домперидону проникає крізь плаценту.
Метаболізм. Домперидон швидко та екстенсивно метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання та N-деалкілування. Дослідження метаболізму in vitro з діагностичними інгібіторами показали, що CYP 3A4 є головною формою цитохрому P450, залученою у N-деалкілування домперидону, а CYP 3A4, CYP 1A2 та CYP 2E1 беруть участь у ароматичному гідроксилюванні домперидону.
Виведення. Виведення домперидону із сечею та калом становить відповідно 31 та 66% від перорально введеної дози. Виділення в незміненому вигляді становить невеликий відсоток (10% з калом та близько 1% із сечею). Т½ з плазми крові після прийому разової дози домперидону становить 7–9 год у здорових добровольців, але подовжений у хворих із тяжкою нирковою недостатністю.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня (7‒9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) AUC і Cmax домперидону були відповідно у 2,9 і 1,5 раза вищими, ніж у здорових добровольців. Вільна фракція підвищувалася на 25%, а кінцевий Т½ подовжувався з 15 до 23 год. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня відмічена дещо нижча експозиція, ніж у здорових добровольців, з огляду на Cmax і AUC без змін у зв’язуванні з білками або кінцевому Т½. Застосування домперидону у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (креатинін у плазмі крові ˃6 мг/100 мл, тобто ˃0,6 ммоль/л) Т½ домперидону подовжується з 7,4 до 20,8 год, але його плазмові концентрації нижчі, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дуже невелика кількість домперидону (близько 1%) виділяється нирками в незміненому вигляді (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
полегшення симптомів нудоти та блювання.
дорослі і діти віком від 12 років або масою тіла не менше 35 кг. Препарат слід застосовувати по 1 таблетці (10 мг) 3 рази на добу.
Максимальна добова доза — 3 таблетки (30 мг/добу).
Рекомендується приймати препарат перед прийомом їжі. Всмоктування домперидону дещо затримується, якщо його приймати після їди. Тривалість лікування не повинна перевищувати 1 тиж.
Пацієнтам віком від 60 років перед застосуванням препарату слід проконсультуватися з лікарем.
Пацієнти з порушеннями функції нирок. Оскільки період Т½ домперидону при порушеннях функції нирок тяжкого ступеня (креатинін плазми крові ˃6 мг/100 мл, тобто ˃0,6 ммоль/л) подовжений, частоту застосування препарату слід знизити до 1 або 2 разів на добу, залежно від ступеня тяжкості порушення; може також виникнути необхідність у зниженні дози. Пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня слід регулярно обстежувати (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Пацієнти з порушеннями функції печінки. Препарат протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього (7‒9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) або тяжкого (˃9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) ступеня (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Корекція дози пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня (5‒6 балів за шкалою Чайлда — П’ю) не потрібна (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
– встановлена підвищена чутливість до домперидону або допоміжних речовин препарату;
– пролактин-секреторна пухлина гіпофіза (пролактинома);
– тяжкі або помірні порушення функції печінки та/або нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ФАРМАКОКІНЕТИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ);
– відоме подовження інтервалів серцевої провідності, зокрема Q–Tc, значні порушення балансу електролітів або фонові хвороби серця, такі як застійна серцева недостатність (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
– печінкова недостатність;
– якщо стимуляція рухової функції шлунка може бути небезпечною, наприклад при шлунково-кишковій кровотечі, механічній непрохідності або перфорації;
– одночасне застосування з кетоконазолом, еритроміцином або іншими сильнодіючими інгібіторами CYP 3A4;
– одночасне застосування з засобами, які подовжують інтервал Q–T, такими як флуконазол, еритроміцин, ітраконазол, пероральний кетоконазол, посаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, вориконазол, кларитроміцин, аміодарон, телітроміцин (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
оцінка частоти виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), включно з ізольованими даними; частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).
За умови дотримання рекомендацій з дозування та тривалості лікування домперидон зазвичай переноситься добре і небажані явища виникають нечасто.
З боку імунної системи: дуже рідко — алергічні реакції, включаючи анафілаксію, анафілактичний шок, гіперчутливість.
З боку ендокринної системи: рідко — підвищення рівня пролактину.
З боку психіки: дуже рідко — нервозність, роздратованість, збудження, депресія, тривожність, зниження або відсутність лібідо.
З боку нервової системи: дуже рідко — безсоння, запаморочення, спрага, судоми, млявість, головний біль, сонливість, акатизія, екстрапірамідні розлади.
З боку органа зору: частота невідома — окулогірні кризи.
З боку серцево-судинної системи: дуже рідко — набряк, відчуття серцебиття, порушення ЧСС та ритму серцевих скорочень, подовження інтервалу Q–T (частота невідома), серйозні шлуночкові аритмії, шлуночкові аритмії типу torsade de pointes, раптова серцева смерть.
З боку травного тракту: рідко — гастроінтестинальні розлади, включаючи абдомінальний біль, регургітацію, зміну апетиту, нудоту, печію, запор; дуже рідко — сухість у роті, короткочасні кишкові спазми, діарея.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже рідко — свербіж, висип; частота невідома — кропив’янка, ангіоневротичний набряк.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко — галакторея, збільшення молочних залоз/гінекомастія, чутливість молочних залоз, виділення з молочних залоз, аменорея, набряк молочних залоз, біль у ділянці молочних залоз, порушення лактації, нерегулярний менструальний цикл.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: рідко — біль у ногах.
З боку сечовидільної системи: дуже рідко — затримка сечі, дизурія, часте сечовипускання.
Загальні розлади: рідко — астенія.
Інше: кон’юнктивіт, стоматит.
Зміни лабораторних показників: дуже рідко — підвищення рівня АлАТ, АсАТ і ХС, нечасто — відхилення від норми показників функціональних тестів печінки; рідко — підвищення рівня пролактину в плазмі крові.
Оскільки гіпофіз знаходиться поза ГЕБ, домперидон може спричинити підвищення рівня пролактину. У поодиноких випадках така гіперпролактинемія може призводити до нейроендокринних побічних ефектів, таких як галакторея, гінекомастія та аменорея.
У період постмаркетингового застосування відмінностей у профілі безпеки застосування домперидону у дорослих та дітей не відзначено, за винятком екстрапірамідних розладів та інших явищ, судом і збудження, пов’язаних із ЦНС, що спостерігалися переважно у дітей.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, надзвичайно важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за балансом користь/ризик лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.
препарат не рекомендується застосовувати при захитуванні.
Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів літнього віку або пацієнтів із захворюваннями серця, у тому числі в анамнезі.
Серцево-судинні ефекти. Домперидон був пов’язаний з пролонгацією інтервалу Q–T на ЕКГ. Під час постмаркетингового спостереження зафіксовано дуже рідкісні випадки пролонгації Q–T та тріпотіння/фібриляції шлуночків у пацієнтів, які приймали домперидон. Ці повідомлення включали інформацію про пацієнтів з іншими несприятливими чинниками ризику, електролітними порушеннями та супутньою терапією, які можуть бути сприяючими факторами.
Було проведено дослідження з ретельним вивченням інтервалу Q–T у здорових добровольців. Подовження інтервалу Q–T, яке виявлено в дослідженні при застосуванні домперидону, згідно з рекомендованим режимом дозування у звичайних терапевтичних дозах (по 10 або 20 мг 4 рази на добу), не має клінічного значення.
Через підвищений ризик шлуночкової аритмії препарат протипоказано застосовувати у пацієнтів з подовженням інтервалів серцевої провідності, зокрема Q–Tc, зі значними порушеннями балансу електролітів (гіпокаліємією, гіперкаліємією, гіпомагніємією) або брадикардією, або із фоновими хворобами серця, такими як застійна серцева недостатність. Відомо, що порушення балансу електролітів (гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія) та брадикардія є станами, що підвищують проаритмогенний ризик.
У разі появи ознак або симптомів, що можуть бути пов’язані із серцевою аритмією, застосування препарату слід припинити, а пацієнту — негайно проконсультуватися з лікарем.
Необхідно враховувати таку інформацію щодо ризику розвитку ускладнень серцево-судинних захворювань, зумовлених домперидоном. Деякі епідеміологічні дослідження показали, що домперидон може асоціюватися з підвищеним ризиком серйозних шлуночкових аритмій або раптової серцевої смерті. Ризик серйозних шлуночкових аритмій або раптової серцевої смерті може бути вищим у пацієнтів віком від 60 років або при пероральному застосуванні доз вище 30 мг/добу. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів літнього віку. Пацієнтам віком від 60 років перед застосуванням препарату слід проконсультуватися з лікарем.
Препарат слід застосовувати у дорослих та дітей у найнижчій ефективній дозі.
Співвідношення ризику та користі домперидону залишається сприятливим.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із легкими порушеннями функції печінки.
Застосування у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із легкими порушеннями функції нирок. Т½ домперидону при тяжкому порушенні функції нирок подовжений. При тривалому застосуванні частоту дозування домперидону слід знизити до 1 або 2 разів на добу залежно від тяжкості порушення. Також може виникнути потреба у зниженні дози.
Одночасне застосування з антацидними або антисекреторними засобами. Одночасне застосування з антацидними або антисекреторними засобами не рекомендується, оскільки вони знижують пероральну біодоступність домперидону (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). При одночасному застосуванні препарат слід приймати перед їдою, а антацидні або антисекреторні засоби — після їди.
Одночасне застосування з кетоконазолом. У дослідженнях взаємодії з пероральною формою кетоконазолу відзначалося подовження інтервалу Q–T. Хоча значення цього дослідження чітко не встановлено, слід обрати альтернативне лікування, якщо показана протигрибкова терапія кетоконазолом (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати у пацієнтів з непереносимістю лактози, галактоземією та мальабсорбцією глюкози/галактози.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Дані щодо постмаркетингового застосування домперидону у вагітних обмежені. Тому препарат у період вагітності слід застосовувати лише тоді, коли, на думку лікаря, очікуваний позитивний ефект для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Кількість домперидону, яка може потрапити в організм немовляти через грудне молоко, надзвичайно низька. Максимальна відносна доза для немовлят (%) оцінюється на рівні близько 0,1% від дози для матері з поправкою на масу тіла. Невідомо, чи він шкодить немовляті, тому матерям, які застосовують препарат, слід утриматися від годування грудьми. Слід дотримуватися обережності у разі наявності чинників ризику подовження інтервалу Q–Tc у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні. Після експозиції в результаті проникнення домперидону в грудне молоко не можна виключити появу побічних ефектів, зокрема кардіологічних.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Після застосування домперидону спостерігалися запаморочення і сонливість. Тому пацієнтам слід рекомендувати утриматися від керування транспортними засобами або іншими механізмами, доки вони не встановлять, як препарат впливає на них.
Діти. Препарат слід застосовувати для лікування дітей віком від 12 років і масою тіла не менше 35 кг.
Препарат слід застосовувати у дітей у найнижчій ефективній дозі протягом найкоротшого періоду.
антихолінергічні засоби можуть нейтралізувати антидиспептичну дію домперидону. У зв’язку з фармакодинамічною та/або фармакокінетичною взаємодією підвищується ризик подовження інтервалу Q–Т.
Антацидні та антисекреторні засоби знижують біодоступність домперидону після прийому внутрішньо (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Не слід приймати ці засоби одночасно.
Домперидон метаболізується переважно за допомогою CYP 3A4. За даними досліджень in vitro, одночасне застосування засобів, що значним чином пригнічують цей фермент, може призвести до підвищення рівня домперидону в плазмі крові. При його одночасному застосуванні з потужними інгібіторами CYP 3A4, здатними подовжувати інтервал Q–T, відмічали клінічно значущі зміни інтервалу Q–T. Тому одночасне застосування домперидону з певними засобами протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Одночасне застосування нижченаведених засобів разом з домперидоном протипоказане
Усі лікарські засоби, які подовжують інтервал Q–T:
– антиаритмічні засоби класу ІА (наприклад дизопірамід, хінідин, гідрохінідин);
– антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад аміодарон, дофетилід, дронедарон, ібутилід, соталол);
– деякі нейролептичні засоби (наприклад галоперидол, пімозид, сертиндол);
– деякі антидепресанти (наприклад циталопрам, есциталопрам);
– деякі антибіотики (наприклад левофлоксацин, моксифлоксацин, еритроміцин, спіраміцин);
– деякі протигрибкові засоби (наприклад пентамідин);
– деякі протималярійні засоби (наприклад галофантрин, люмефантрин);
– деякі шлунково-кишкові засоби (наприклад цизаприд, доласетрон, прукалоприд);
– деякі антигістамінні засоби (наприклад мекітазин, мізоластин);
– деякі засоби, що застосовуються при онкологічних захворюваннях (наприклад тореміфен, вандетаніб, вінкамін);
– деякі інші засоби (наприклад бепридил, метадон, дифеманіл).
Приклади сильних інгібіторів CYP 3A4, з якими протипоказано застосовувати домперидон:
– азольні протигрибкові засоби, такі як флуконазол*, ітраконазол, кетоконазол* і вориконазол*;
– макролідні антибіотики, такі як кларитроміцин* і еритроміцин*;
– інгібітори протеази*;
– інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ампренавір, атазанавір, фосампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір і саквінавір;
– антагоністи кальцію, такі як дилтіазем і верапаміл;
– аміодарон*;
– амрепітант;
– нефазодон;
– телітроміцин*.
*Пролонгують інтервал Q–Tc.
Одночасне застосування нижченаведених засобів разом з домперидоном вимагає обережності. Домперидон слід з обережністю застосовувати із засобами, що спричиняють брадикардію і гіпокаліємію, а також з такими макролідами, що можуть спричинити подовження інтервалу Q–T: азитроміцин і рокситроміцин (кларитроміцин протипоказаний, оскільки це потужний інгібітор CYP 3A4).
Домперидон слід з обережністю застосовувати одночасно з потужними інгібіторами CYP 3A4, які не спричиняли подовження інтервалу Q–T, такими як індинавір. За станом пацієнтів слід пильно спостерігати на випадок появи ознак або симптомів небажаних реакцій.
Вищенаведений перелік репрезентативний, але не вичерпний.
Домперидон можна поєднувати:
– з нейролептиками, дію яких він посилює;
– з дофамінергічними агоністами (бромокриптином, L-допою), небажані периферичні дії яких, такі як порушення травлення, нудота, блювання, він пригнічує без нейтралізації основних властивостей.
В окремих дослідженнях фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії in vivo при одночасному пероральному застосуванні кетоконазолу або еритроміцину у здорових добровольців було підтверджено, що ці засоби значним чином пригнічують пресистемний метаболізм домперидону, опосередкований CYP 3A4. При одночасному застосуванні 10 мг домперидону перорально 4 рази на добу та 200 мг кетоконазолу перорально 2 рази на добу в період спостереження було відзначено подовження інтервалу Q–Тc в середньому на 9,8 мс; окремі значення коливалися від 1,2 до 17,5 мс. При одночасному застосуванні 10 мг домперидону 4 рази на добу та 500 мг еритроміцину перорально 3 рази на добу інтервал Q–Тc у період спостереження подовжувався в середньому на 9,9 мс, інтервал окремих значень становив 1,6–14,3 мс. Рівноважні значення Cmax і AUC домперидону зростали приблизно у 3 рази у кожному з цих досліджень взаємодії. Внесок підвищених плазмових концентрацій домперидону на спостережуваний ефект на Q–Тc невідомий. У цих дослідженнях при монотерапії домперидоном (10 мг перорально 4 рази на добу) інтервал Q–Тc подовжувався в середньому на 1,6 мс (дослідження кетоконазолу) та 2,5 мс (дослідження еритроміцину), у той час як застосування лише кетоконазолу (200 мг 2 рази на добу) або еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) призводило до збільшення інтервалу Q–Тc у період спостереження на 3,8 та 4,9 мс відповідно.
Теоретично, оскільки домперидон чинить прокінетичну дію на шлунок, це може впливати на всмоктування пероральних засобів, що застосовуються одночасно, зокрема на лікарські форми пролонгованого вивільнення або кишково-розчинні. Однак у пацієнтів, стан яких вже стабілізувався на тлі застосування дигоксину або парацетамолу, одночасне застосування домперидону не впливало на рівні цих засобів у плазмі крові.
симптоми: ажитація, порушення свідомості, судоми, дезорієнтація, сонливість та екстрапірамідні реакції.
Лікування. Специфічного антидоту домперидону немає, але у випадку значного передозування рекомендоване промивання шлунка протягом 1 год після його прийому та застосування активованого вугілля, а також пильне спостереження за станом пацієнта та підтримувальна терапія. Антихолінергічні засоби, засоби для лікування хвороби Паркінсона можуть бути ефективними для контролю екстрапірамідних реакцій.
при температурі не вище 25 °С.