Паклітаксел Аккорд концентрат для розчину для інфузій 6 мг/мл флакон 16.7 мл, №1 Лікарський препарат

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або злегка жовтуватий розчин без видимих механічних включень.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Фармакодинаміка.

Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок із димерів тубуліну та стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапах інтерфази і мітозу. Окрім того, паклітаксел спричиняє утворення аномальних скупчень або «зв’язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних «зірок» із мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали при внутрішньовенному введенні препарату протягом 3 і 24 годин у дозах 135 мг/м² і 175 мг/м² поверхні тіла відповідно. Середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становила 3,0–52,7 години, а середній загальний кліренс з організму — 11,6–24,0 л/год×м². Імовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижується при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’єм розподілу паклітакселу становив 198–688 л/м², що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв’язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні дози на 30% (із 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) і площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC→∞) збільшилися відповідно на 75% і 81%.

Після введення паклітакселу в дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій середній показник C_max у 19 хворих із саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761–2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою — 5619 нг×год/мл (діапазон 2609–9428 нг×год/мл), кліренс — 20,6 л/год×м² (діапазон 11–38 л/год×м²), об’єм розподілу — 291 л/м² (діапазон 121–638 л/м²), а період напіввиведення в термінальній фазі — 23,7 години (діапазон 12–33 години).

Інтрасуб’єктна варіабельність показників системної експозиції паклітакселу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу при декількох курсах лікування не було виявлено.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89–98% паклітакселу зв’язується з білками плазми крові людини. Наявність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками крові.

Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3% до 12,6% уведеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Імовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці з участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26%, 2% і 6% радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3’-р-дигідроксипаклітакселу.

Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функції нирок і печінки на фармакокінетику паклітакселу при тригодинних інфузіях формально не вивчали. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій, не відрізнялися від показників хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу одразу після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30% вищими, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Рак яєчників (хіміотерапія першої лінії у разі поширеної форми хвороби або залишкових пухлин (розміром більше 1 см) після лапаротомії у комбінації з цисплатином; хіміотерапія другої лінії метастатичного раку яєчників у разі неефективності стандартної терапії препаратами платини).

Рак молочної залози (ад’ювантна хіміотерапія хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів, після лікування антрациклінами і циклофосфамідом; первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або у поєднанні з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами; монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).

Поширений недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

Саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

Підвищена чутливість до паклітакселу або до інших компонентів препарату, особливо поліоксильної рицинової олії.

Нейтропенія до початку лікування (кількість нейтрофілів < 1,5 ×10⁹/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів < 1,0 ×10⁹/л).

Серйозні, неконтрольовані інфекції при саркомі Капоші.

Тяжкі порушення функції печінки.

Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Інструкції медичному персоналу. При роботі з паклітакселом, як і з іншими антинеопластичними препаратами, необхідно дотримуватись обережності. Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися персонал, який має досвід роботи з відповідними препаратами, у спеціально відведеній зоні з дотриманням усіх правил асептики. Необхідно користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами та одноразовими рукавичками). Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось, уражені ділянки шкіри потрібно промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота.

Вагітним жінкам не слід працювати з цитотоксичними препаратами.

При зберіганні закритих флаконів у холодильнику або в замороженому стані можливе випадання осаду, що розчиняється після незначного струшування або без нього при нагріванні до кімнатної температури. Це не впливає на якість препарату. Якщо розчин залишається каламутним або в разі виявлення нерозчиненого осаду такі флакони підлягають утилізації.

Інструкції з безпеки при приготуванні розчину для інфузій паклітакселу

1. Слід користуватися захисною камерою і носити захисні рукавички та захисний халат. За відсутності захисної камери потрібно користуватися захисною маскою та окулярами.

2. Вагітні жінки або жінки, які можуть завагітніти, не повинні працювати з цим препаратом.

3. Відкриті контейнери, такі як флакони для ін'єкцій та флакони для інфузій, а також використані канюлі, шприци, катетери, пробірки та залишки цитостатиків слід розглядати як небезпечні відходи та утилізувати відповідно до місцевих правил поводження з небезпечними відходами.

4. У разі витікання лікарського засобу потрібно дотримуватися наведених нижче інструкцій:

• завжи потрібно бути вдягненим у захисний одяг;
• розбите скло слід зібрати і помістити в контейнер для небезпечних відходів;
• забруднену поверхню слід ретельно промити великою кількістю холодної води;
• помиту поверхню потрібно ретельно протерти, а матеріали, використані для протирання, утилізувати як небезпечні відходи.

5. У разі потрапляння паклітакселу на шкіру цю ділянку слід промити великою кількістю проточної води, а потім вимити з милом. У разі потрапляння паклітакселу на слизові оболонки слід ретельно промити ділянку водою. При появі будь-яких неприємних відчуттів потрібно звернутися до лікаря.

6. У разі потрапляння паклітакселу в очі потрібно ретельно промити їх великою кількістю холодної води та негайно звернутися до офтальмолога.

Не рекомендується використовувати дозатори або голки типу Chemo, тому що вони можуть пошкодити гумову пробку флакона, що призведе до втрати стерильності.

Утилізація. Невикористаний розчин, інструменти та матеріали, що контактували з паклітакселом, слід знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованій хіміотерапії першої лінії раку яєчників паклітаксел необхідно вводити до цисплатину. У цьому разі профіль безпеки паклітакселу не відрізняється від такого при монотерапії. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вище, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні часу між уведеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Таким чином, у зв’язку з відсутністю досліджень взаємодії слід з обережністю одночасно застосовувати паклітаксел із препаратами, відомими як інгібітори СYР2С8 і СYР3А4 (наприклад, кетоконазол або інші протигрибкові препарати імідазолу, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил, клопідогрель, циметидин, ритонавір, саквінавір, індинавір та нелфінавір), через можливість збільшення токсичності паклітакселу за рахунок підвищення дозування. Одночасне застосування паклітакселу з препаратами, відомими як індуктори СYР2С8 або СYР3А4 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз, невірапін), не рекомендоване у зв’язку з можливістю зниження ефективності через зниження експозиції паклітакселу.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію декількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.

Лікування паклітакселом повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі серйозні реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання. Оскільки можлива екстравазація під час введення препарату, рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак можливої інфільтрації. Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н₂-рецепторів.

При комбінованому застосуванні разом із цисплатином паклітаксел необхідно вводити до цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менш ніж у 1% хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Імовірно, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості застосування препарату необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування паклітакселом необхідно контролювати вміст формених елементів крові не менше 2 разів на тиждень. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня
≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів — до рівня ≥ 100×10⁹/л
(≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих із саркомою Капоші одержували гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (ГКСФ).

Тяжкі порушення провідності серця під час лікування паклітакселом відзначалися рідко. При їх появі необхідно призначати відповідне лікування, а у разі подальшого введення препарату проводити безперервний моніторинг функції серця. Під час введення паклітакселу відзначалися артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія і брадикардія, зазвичай вони є безсимптомними і не вимагають вживання терапевтичних заходів. Рекомендується частий контроль життєво важливих показників, особливо у першу годину введення паклітакселу. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з НДКРЛ, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був зафіксований один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Якщо паклітаксел застосовувати у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, які є кандидатами на таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає дослідження ЕКГ і ЕхоКГ, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дозволяє вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. Приймаючи рішення про частоту контролю функції шлуночків, необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м² поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважити потенційну користь від продовження лікування і ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1–2 курси). Для отримання більш детальної інформації див. інструкції для медичного застосування доксорубіцину та трастузумабу.

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, тяжка нейропатія розвивається рідко. У серйозних випадках рекомендується знижувати всі наступні дози паклітакселу на 20% (у разі саркоми Капоші — на 25%). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Сенсорні порушення зазвичай слабшають або зникають протягом декількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. У пацієнтів з НДКРЛ або раком яєчників, які отримували лікування першої лінії, при застосуванні паклітакселу у вигляді тригодинної інфузії у комбінації з цисплатином тяжка нейротоксичність спостерігалася частіше порівняно із застосуванням окремо паклітакселу та циклофосфаміду з наступним застосуванням цисплатину.

Псевдомембранозний коліт

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистувальної діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

Ризик токсичного ефекту (зокрема мієлосупресії III-IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів із порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом тригодинних інфузій не спостерігається посилення токсичного ефекту у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих із порушеннями функції печінки середнього ступеня може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. Дотепер недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції доз для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих із тяжким холестазом відсутня.

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

У хворих із саркомою Капоші тяжке запалення слизових оболонок спостерігається рідко. У разі тяжкої реакції дозу паклітакселу знижують на 25%.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Препарат не можна заморожувати, оскільки при цьому в ньому може утворюватися осад.

Такий осад зазвичай розчиняється при нагріванні флакона до кімнатної температури (25 °C). Якщо ж розчин у раніше замороженому флаконі залишається каламутним або в ньому наявний нерозчинний осад, препарат не можна застосовувати, такий флакон слід знищити. Заморожування не скорочує термін придатності лікарського засобу Паклітаксел Аккорд.

Слід уникати внутрішньоартеріального введення паклітакселу, оскільки в дослідженнях місцевої переносимості у тварин після внутрішньоартеріального введення спостерігалися тяжкі тканинні реакції.

Оскільки паклітаксел проявляє тератогенні, ембріотоксичні та мутагенні властивості, пацієнтам репродуктивного віку та/або їх партнерам слід користуватися засобами контрацепції щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом.

Цей лікарський засіб містить 391 мг/мл етанолу безводного, тобто кількість цього лікарського засобу (у максимальній дозі 220 мг/м²) еквівалентна 646 мл пива або 258 мл вина.

Доза 220 мг/м² цього лікарського засобу, прийнята дорослою людиною вагою 70 кг, призведе до впливу 368,66 мг/кг етанолу, що може спричинити підвищення концентрації алкоголю в крові (BAC) приблизно на 61,44 мг/100 мл. Для порівняння, для дорослої людини, яка випиває келих вина або 500 мл пива, концентрація алкоголю в крові становить близько 50 мг/100 мл.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять, наприклад, пропіленгліколь або етанол, може призвести до накопичення етанолу та спричинити побічні ефекти. Оскільки цей лікарський засіб зазвичай приймають повільно протягом 3–24 годин, дія алкоголю може бути зменшена.

Шкідливий для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Слід бути обережним при застосуванні вагітним та жінкам, які годують груддю, дітям та пацієнтам із захворюваннями печінки та хворим на епілепсію.

Кількість алкоголю у цьому лікарському засобі може впливати на дію інших препаратів.

Кількість алкоголю у цьому лікарському засобі може впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Вагітність

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому даний лікарський засіб не слід призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам потрібно користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом і принаймі 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

Фертильність

Було виявлено вплив паклітакселу на зниження фертильності у щурів.

У разі необхідності потрібно провести кріоконсервацію сперми у чоловіків до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя.

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватись від небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Потрібно враховувати, що препарат містить етанол, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

До початку лікування усі пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами H₂-рецепторів, наприклад за такою схемою:

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.

Хіміотерапія першої лінії раку яєчників. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

• паклітаксел у дозі 175 мг/м² поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла;
• паклітаксел у дозі 135 мг/м² поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла.

Інтервали між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Зазвичай призначають не більше 4 курсів з інтервалами 3 тижні.

Ад’ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Паклітаксел призначати після хіміотерапії антрациклінами або циклофосфамідом. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Зазвичай призначають 4 курси з інтервалами 3 тижні.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При комбінованому застосуванні з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м² поверхні тіла) паклітаксел слід вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу — 220 мг/м² поверхні тіла при введенні шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування — 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій з тритижневими інтервалами між курсами. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз, якщо попередні дози трастузумабу добре переносилися.

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ). Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводити цисплатин у дозі 80 мг/м² поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування — 2 тижні.

Подальші дози паклітакселу слід визначати індивідуально залежно від переносимості терапії. Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів — до рівня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких була відзначена тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л протягом 7 діб і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози потрібно зменшувати на 20% (у разі саркоми Капоші — на 25%).

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки. Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня не слід призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок. Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій.

Паклітаксел слід розводити перед інфузією, дотримуючись асептичних методів. Як розчинники можна використовувати наступні інфузійні розчини:

• 0,9% розчин хлориду натрію,
• 5% розчин глюкози,
• суміш 5% розчину глюкози та 0,9% розчину хлориду натрію,
• 5% розчин глюкози та розчин Рінгера.

Для отримання кінцевої концентрації паклітакселу від 0,3 до 1,2 мг/мл слід додати достатню кількість розчинника..

Хімічна та фізична стабільність розчину під час використання була продемонстрована при температурі 5°C та 25°C протягом 7 днів при розведенні 5% глюкозою та протягом 14 днів при розведенні 0,9% розчином хлориду натрію.

З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використати негайно. У випадку, якщо препарат не було використано негайно, тривалість та умови зберігання перед застосуванням є виключною відповідальністю користувача і не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2°C до 8°C, за винятком випадків, коли розведення проводилося в належним чином контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Після розведення розчин слід використовувати лише один раз.

Під час приготування розчин може мати певну каламутність, зумовлену допоміжною речовиною, що входить до складу препарату. Ця каламутність не усувається під час фільтрації. Паклітаксел слід вводити через системи, оснащені мікропористою фільтруючою мембраною ≤ 0,22 мкм у діаметрі. У дослідженнях симульованої інфузії з використанням фільтрованих трубок не спостерігалося значної втрати активності.

Надходили поодинокі повідомлення про випадіння осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з’ясовані, ймовірно, це явище обумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію.

Щоб мінімізувати вилужування діетилгексилфталату (ДЕГФ) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведений розчин для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках із поліпропілену, поліолефіну), і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з ПВХ, це не спричиняє значного вилужування ДЕГФ.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Симптоми. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування. У випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлено спеціальний підрозділ, що описує клінічне дослідження з участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та НДКРЛ суттєво не відрізняються. Вік пацієнтів не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності препарату.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 500/мм³) спостерігалася у 28% пацієнтів, але не супроводжувалася випадками гарячки. Тільки в 1% пацієнтів зафіксовано тяжку нейтропенію протягом ≥ 7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася в 11% пацієнтів. У 3% пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалася до < 50000/мм³ щонайменше 1 раз під час дослідження. Анемія спостерігалася у 64% пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb < 5 ммоль/л) — у 6% пацієнтів. Частота і тяжкість анемії залежить від початкового рівня гемоглобіну.

Нейротоксичність (переважно периферична нейропатія) виникає, імовірно, частіше і в тяжчій формі на тлі тригодинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг/м² (у 85% випадків — нейротоксичність, у 15% випадків — тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м² протягом 24 годин (у 25% випадків — периферична нейропатія, у 3% — тяжка) у комбінації з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з НДКРЛ і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин із подальшим введенням цисплатину. Периферична нейропатія може розвинутися після першого курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Крім того, було показано, що периферична нейропатія може зберігатися протягом більш ніж 6 місяців після відміни паклітакселу.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, при цьому у 13% хворих у тяжкій формі.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливим летальним наслідком (артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк, порушення функції диханя, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1% пацієнтів). 34% пацієнтів (17% всіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Місцеві реакції – у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій транссудації. У деяких випадках розвиток реакції у місці ін'єкції спостерігався або під час тривалого вливання препарату, або аж через 7 –10 днів.

Побічна для паклітакселу на шлунково-кишковий тракт була слабкою або помірною. Відзначалися нудота, блюваня, діарея, мукозит, рідко — непрохідність кишечнику, перфорація, ішемічний коліт, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, панкреатит.

Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівня аспартатамінотрансферази (АТС), лужної фосфатази і білірубіну спостерігалося відповідно у 5%, 4% і < 1% пацієнтів.

Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), часто в поєднанні з сепсисом або поліорганною недостатністю.

Алопеція спостерігалася у 87% пацієнтів, які отримували паклітаксел, початок її був раптовим. Значне випадання волосся (≥ 50%) очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Далі наведений перелік побічних реакцій незалежно від їх тяжкості, що пов’язуються з монотерапією паклітакселом, який вводився шляхом тригодинних інфузій пацієнтам із метастатичним захворюванням (812 пацієнтів, яких лікували у процесі клінічних досліджень) та побічних реакцій, про які повідомляли у постмаркетинговому нагляді застосування паклітакселу. Останні можуть бути характерні для паклітакселу незалежно від схеми лікування.

За частотою викладені далі побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не може бути встановлена на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів), у поодиноких випадках — з летальним наслідком; нечасто — септичний шок; рідко^* — пневмонія, перитоніт, сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, кровотечі; рідко^* — фебрильна нейтропенія; дуже рідко^* — гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; частота невідома — синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи: дуже часто — слабкі реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто — серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко^* — анафілактичні реакції; дуже рідко^* – анафілактичний шок; частота невідома^* – бронхоспазм.

Метаболічні розлади: дуже рідко^* — анорексія; частота невідома^* — синдром лізису пухлини.

Психічні розлади: дуже рідко^* — стан сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто — нейротоксичні ефекти (переважно периферична нейропатія^**); рідко^* — моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів); дуже рідко — вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади (grand mal), конвульсії, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: дуже рідко^* — ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих; частота невідома^* — макулярний набряк, фотопсія, плаваючі помутніння у склоподібному тілі.

З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко^* — ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцевої системи: часто — брадикардія; нечасто — кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярна блокада і непритомність, інфаркт міокарда; рідко — серцева недотатність; дуже рідко^* — фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи: дуже часто — артеріальна гіпотензія; нечасто — артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко^* — шок; частота невідома^* — флебіт.

З боку дихальної системи: рідко^* — задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко^* — кашель.

З боку травної системи: дуже часто — нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок; рідко^* — обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, панкреатит; дуже рідко^* — мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко^* — некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначені випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто — алопеція; часто — транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри; рідко^* — свербіж, висипи, еритема; дуже рідко^* — синдром Стівенса–Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнти, які одержують паклітаксел, повинні носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг); частота невідома^* — склеродермія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто — артралгія, міалгія; частота невідома^* — системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто — дизурія; рідко — ниркова недостатність.

Загальні розлади і місцеві реакції: часто — реакції у місці ін’єкції (включаючи локалізований набряк, біль, еритему, індурацію, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри); рідко^* — астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання.

Лабораторні показники: часто — значне підвищення рівня АСТ (СГОТ) і лужної фосфатази; нечасто — значне підвищення рівня білірубіну; рідко^* — підвищення рівня креатиніну крові.

^* Як повідомлялося у постмаркетинговому нагляді.

^** Може зберігатися протягом більш ніж 6 місяців після відміни паклітакселу.

У пацієнтів з раком молочної залози, які отримували паклітаксел у складі ад’ювантної терапії із застосуванням АЦ, частіше спостерігалися такі симптоми як виражена нейросенсорна токсичність, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання та діарея, ніж у пацієнтів, які лікувалися лише за схемою АЦ, хоча частота цих побічних реакцій була порівнянною з такою при застосуванні лише паклітакселу.

Побічні ефекти при комбінованій хіміотерапії

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вище при введенні паклітакселу в дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85% пацієнтів, у 15% — тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25% пацієнтів, у 3% — тяжкі).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії та реакцій гіперчутливості були вище, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищими при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були нижче, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% порівняно з 1%), інфекція (46% порівняно з 27%), озноб (42% порівняно з 4%), пропасниця (47% порівняно з 23%), кашель (42% порівняно з 22%), висипи (39% порівняно з 18%), артралгія (37% порівняно з 21%), тахікардія (12% порівняно з 4%), діарея (45% порівняно з 30%), артеріальна гіпертензія (11% порівняно з 3%), носові кровотечі (18% порівняно з 4%), вугри (11% порівняно з 3%), простий герпес (12% порівняно з 3%), випадкова травма (13% порівняно з 3%), безсоння (25% порівняно з 13%), риніт (22% порівняно з 5%), синусит (21% порівняно з 7%), реакції у місцях ін’єкцій (7% порівняно з 1%).

Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20%) спостерігалися у 15% хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10% хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1% як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA у 10% пацієнтів порівняно з 0%, серцева недостатність III-IV функціонального класу в 2% пацієнтів порівняно з 1%). У поодиноких випадках ці порушення мали летальний наслідок. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких випадків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

У пацієнтів, які отримували одночасно радіотерапію, спостерігався радіаційний пневмоніт.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів із саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільшим проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5×10⁹/л) спостерігалася у 20% пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39% пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41% хворих і 30–35 діб — у 8% хворих. В усіх пацієнтів, що перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії 4-го ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14% пацієнтів під час 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом зафіксовано три септичні епізоди (2,8%), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50×10⁹/л) — у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×10⁹/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менше ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) спостерігалася у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) — у 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.

Підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено відповідно у 28%, 43% і 44% пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1% випадків.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Поліетоксильована рицинова олія, яка входить до складу лікарського засобу Паклітаксел Аккорд, може спричинити вилужування діетилгексилфталату (ДЕГФ) з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ). Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії та концентрації рицинової олії. Тому готувати, зберігати і вводити розчини для інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

По 5 мл (30 мг), по 16,7 мл (100 мг), по 50 мл (300 мг) у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Аккорд Хелскеа Лімітед/Accord Healthcare Limited. Або Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Перший поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom. Або вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95–200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95–200, Poland.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о./Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу, питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: [email protected].

вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02–677, Польща/7 Tasmowa St., Warsaw, 02–677, Poland.