Солантра^® (Soolantra^®) (351853) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Івермектин - 10 мг/г

фармакодинаміка. Механізм дії. Івермектин належить до класу авермектинів. Авермектини зумовлють протизапальну дію шляхом інгібування ліпополісахарид-індукованої продукції запальних цитокінів. Протизапальні властивості івермектину при застосуванні на шкіру спостерігали на тваринних моделях запалення шкіри. Івермектин також спричиняє загибель паразитів, перш за все, шляхом селективного зв’язування з високою спорідненістю (афінністю) до глутаматзалежних хлоридних каналів, які знаходяться у нервових і м’язових клітинах безхребетних тварин. Точний механізм дії крему Солантра при лікуванні запальних уражень розацеа невідомий, але, можливо, він пов’язаний із протизапальною дією івермектину, а також із загибеллю кліща демодекса, який, як повідомлялося, був одним із факторів запалення шкіри.
Клінічна ефективність і безпека. У двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, ідентичних за дизайном, вивчали лікування запальних уражень розацеа за допомогою крему Солантра, який наносили 1 раз на добу перед сном. У дослідженні взяв участь 1371 пацієнт віком від 18 років, під час дослідження наносили крем Солантра або плацебо 1 раз на добу щодня протягом 12 тиж.
Загалом 96% учасників були представниками європеоїдної раси, 67% — жінки. За 5-бальною шкалою глобальної оцінки дослідником (Investigator Global Assessment (IGA)) на вихідному рівні ураження у 79% учасників були оцінені як помірні (IGA=3), а 21% — як тяжкі (IGA=4).
Супутніми первинними кінцевими точками ефективності в обох клінічних дослідженнях вважали частоту успішного лікування на основі оцінки за шкалою IGA (частка пацієнтів, оцінених як «чисті» або «майже чисті» на 12-му тижні дослідження) та показник абсолютних змін у кількості запальних уражень порівняно з вихідним рівнем. Шкала IGA заснована на визначеннях, поданих у табл. 1.
Таблиця 1. Шкала глобальної оцінки дослідником (IGA)

Результати обох клінічних досліджень продемонстрували, що крем Солантра при нанесенні 1 раз на добу щодня протягом 12 тиж достовірно перевищував плацебо за частотою успішного лікування за шкалою IGA і за абсолютними змінами у кількості запальних уражень (p<0,001, табл. 2).
Нижченаведені табл. 2 і рисунки відображають показники ефективності, отримані в обох дослідженнях.
Таблиця 2. Результати за показниками ефективності

Крем Солантра достовірно перевищував крем-плацебо за супутніми первинними кінцевими точками ефективності, при цьому ефективність лікування почала відчуватися через 4 тиж (p<0,05).
Шкалу IGA застосовували для оцінювання пацієнтів під час 40-тижневого продовження обох клінічних досліджень, і частка пацієнтів, яких лікували кремом Солантра і які досягли 0 або 1 бала за шкалою IGA, продовжувала зростати до 52-го тижня. Частота успіху (IGA =0 або 1 бал) на 52-му тижні становила 71 і 76% у дослідженнях 1 і 2 відповідно.
Ефективність і безпеку цього лікарського засобу для терапії запальних уражень розацеа також вивчали у рандомізованому, засліпленому для дослідників, клінічному дослідженні з активним контролем. Дослідження проводили за участю 962 пацієнтів віком від 18 років, які протягом 16 тиж отримували лікування кремом Солантра 1 раз на добу щодня або метронідазолом у кремі 7,5 мг/г двічі на добу щодня. У цьому дослідженні 99,7% учасників були представниками європеоїдної раси, 65,2% — жінки; на вихідному рівні за шкалою IGA у 83,3% учасників ураження за шкалою IGA були оцінені як помірні (IGA=3), а 16,7% — як тяжкі (IGA=4).
Результати цього дослідження продемонстрували, що крем Солантра достовірно перевищував метронідазол у кремі 7,5 мг/г за показниками первинної кінцевої точки ефективності (середня частка змін показника запальних уражень): через 16 тиж лікування відзначали зниження цього показника порівняно з вихідним рівнем у 83,0 і 73,7% пацієнтів у групах івермектину і метронідазолу відповідно (p<0,001). Перевагу крему Солантра через 16 тиж було також підтверджено показниками частоти успішного лікування за шкалою IGA, а також абсолютними змінами показника запальних уражень (вторинні кінцеві точки; p<0,001).
Загалом приблизно 300 учасників віком від 65 років взяли участь у всіх клінічних дослідженнях цього лікарського засобу. Значущих відмінностей у профілі ефективності й безпеки між пацієнтами літнього віку та учасниками віком від 18 до 65 років не спостерігали.
Профіль безпеки (див. ПОБІЧНА ДІЯ) залишався стабільним за умов довгострокового застосування, що спостерігалося під час тривалих курсів лікування протягом до 1 року.
Діти. Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від обов’язкового надання результатів досліджень крему Солантра у всіх підгрупах педіатричної популяції з папульозно-пустульозною формою розацеа.
Фармакокінетика
Всмоктування. Всмоктування івермектину з крему Солантра оцінювали у клінічному дослідженні у дорослих учасників із тяжкою папульозно-пустульозною формою розацеа за умов максимально активного застосування. У рівноважному стані (через 2 тиж лікування) середня C_max івермектину у плазмі крові (± середнє відхилення) досягалася протягом 10±8 год після застосування дози (C_max 2,1±1,0 нг/мл, діапазон 0,7−4,0 нг/мл), а найвища середня (± середнє відхилення) AUC_0-24год становила 36±16 нг·год/мл (діапазон: 14−75 нг·год/мл). Через 2  тиж лікування рівень системної експозиції івермектину досягав плато (в умовах рівноважного стану). Протягом найтриваліших курсів лікування в рамках досліджень фази 3 рівень системної експозиції івермектину був подібним до того, що спостерігався після 2 тиж лікування. В умовах рівноважного стану рівень системної експозиції івермектину (AUC_0–24год 36±16 нг·год/мл) був нижчим за рівень експозиції після одноразової пероральної дози івермектину 6 мг у здорових добровольців (AUC_0–24год 134 ±66 нг·год/мл).
Розподіл. У дослідженні in vitro продемонстровано, що івермектин на >99% зв’язується з білками плазми крові і, перш за все, — із сироватковим альбуміном людини. Суттєвого зв’язування івермектину з еритроцитами не спостерігалося.
Метаболізм. У дослідженнях in vitro із застосуванням печінкових мікросом людини і рекомбінантних ферментів CYP 3A4 продемонстровано, що івермектин метаболізується, головним чином, ферментами CYP 3A4.
У дослідженнях in vitro встановлено, що івермектин не блокує ізоферменти 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 і 2E1 цитохрому P450. У культурах гепатоцитів людини івермектин не індукує експресію ферментів CYP 450 (1A2, 2B6, 2C9 і 3A4).
У клінічному фармакокінетичному дослідженні із максимальним застосуванням івермектину виявлені два основних метаболіти, які вивчалися далі під час клінічних досліджень фази 2 (3´´-О-диметилівермектин і 4а-гідроксиівермектин). Як і вихідна сполука, метаболіти досягали рівноважного стану через 2 тиж лікування, при цьому ознак накопичення не спостерігали протягом 12 тиж. Крім того, системна експозиція метаболітів (розрахована за допомогою C_max і AUC), яка досягалася у рівноважному стані, була значно меншою, ніж після перорального застосування івермектину.
Виведення. У клінічному фармакокінетичному дослідженні із максимальним застосуванням івермектину у пацієнтів, які наносили лікарський засіб на шкіру 1 раз на добу протягом 28 днів, термінальний T_½ становив у середньому 6 днів (середнє значення — 145 год, діапазон — 92−238 год). Виведення після місцевого застосування крему Солантра залежить від абсорбції. Фармакокінетика івермектину у пацієнтів із нирковою і печінковою недостатністю не вивчалася.
Доклінічні дані з безпеки. У дослідженнях повторного застосування на тваринах протягом періоду до 9 міс із нанесенням на шкіру крему івермектину 10 мг/г токсичні ефекти або прояви місцевої токсичності при системній експозиції на рівні, який спостерігається при клінічному застосуванні, були відсутні.
В експериментах in vitro та in vivo івермектин не продемонстрував генотоксичного впливу. У дворічному дослідженні канцерогенності при нанесенні крему івермектину 10 мг/г на шкіру тварин підвищена частота розвитку пухлин не спостерігалася.
У дослідженнях токсичного впливу на репродуктивну функцію після перорального введення івермектину виявлено тератогенну дію у щурів (вовча паща) і кролів (викривлення зап’ястка) при застосуванні у високих дозах (межа експозиції до досягнення NOAEL була щонайменше у 70 разів вищою за показники при клінічному застосуванні).
Неонатальна токсичність у дослідженнях при пероральному застосуванні у тварин була пов’язана не з експозицією in utero, а з постнатальною експозицією через грудне молоко, яка призводила до високих концентрацій івермектину у тканинах головного мозку і у плазмі крові приплоду. Крем івермектину 10 мг/г спричиняв у тварин подразнення шкіри, сенсибілізацію і фотосенсибілізацію, але не спричиняв фототоксичних ефектів.
Оцінка екологічного ризику. Івермектин є дуже токсичною речовиною для безхребетних тварин, також виявлено ризик для водного середовища, осадових порід і наземного середовища. Слід дотримуватися відповідних заходів безпеки для запобігання забрудненню навколишнього середовища, особливо водного середовища.

для місцевого лікування при запальних ураженнях, причиною яких є розацеа (папульозно-пустульозна форма), у дорослих пацієнтів.

дозування. Наносити крем 1 раз на добу щоденно не більше 4 міс. Курс лікування можна повторювати.
За відсутності покращень через 3 міс лікування слід припинити.
Окремі групи пацієнтів
Порушення функції нирок. Коригувати дозування не потрібно.
Порушення функції печінки. З обережністю застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнти літнього віку. Для геріатричної популяції пацієнтів коригувати дозування не потрібно.
Спосіб застосування. Крем Солантра наносять тільки на шкіру обличчя.
Нанести на шкіру невелику кількість лікарського засобу (розміром з горошину) на кожну з п’яти ділянок обличчя: лоб, підборіддя, ніс і обидві щоки. Розподілити лікарський засіб тонким шаром по шкірі всього обличчя, уникаючи ділянки очей, губ та слизових оболонок.
Після нанесення цього лікарського засобу слід вимити руки.
Косметику можна наносити тільки після того, як крем висохне.

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

до найпозпоширеніших побічних реакцій належать відчуття печіння на шкірі, подразнення і сухість шкіри. Ці явища виникали у ≤1% пацієнтів, яких лікували цим засобом в рамках клінічних досліджень.
Ці небажані реакції зазвичай бувають легкими або помірними і, як правило, вираженість їх зменшується при продовженні лікування.
Суттєвої різниці у профілі безпеки в осіб віком 18–65 років та осіб віком старше 65 років не спостерігалося.
Небажані реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях крему Солантра (табл. 3), класифікуються за класами систем органів і частотою виникнення відповідно до таких умовних позначень: дуже часто (≥1/10); часто (від  ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (не можна оцінити за наявними даними).
Таблиця 3. Побічні реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції. Дуже важливо повідомляти про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу безперервно відстежувати баланс користі та ризиків, притаманних лікарському засобу. Медичним працівникам слід повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за національною системою повідомлень.

дія крему Солантра у пацієнтів із порушенням функції нирок чи печінки не вивчалася.
Цей лікарський засіб містить:

• цетиловий спирт і стеариловий спирт, які можуть спричинити місцеві реакції на шкірі (наприклад контактний дерматит);
• метилпарагідроксибензоат (E218) і пропілпарагідроксибензоат (E216), які можуть спричинити алергічні реакції (можливо, відстрочені);
• пропіленгліколь, який може спричинити подразнення шкіри

.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Вагітність. Щодо місцевого застосування івермектину вагітними відомості відсутні або обмежені. Дослідження токсичної дії на репродуктивну функцію при пероральному застосуванні івермектину продемонстрували, що івермектин виявляє тератогений ефект у тварин, однак у зв’язку з низькою системною експозицією речовини після місцевого застосування у рекомендованому дозуванні ймовірність ураження ембріонів людини є невеликою. Крем Солантра не рекомендується застосовувати у період вагітності.
Годування грудьми. Після перорального застосування івермектин у низькій концентрації виділяється у грудне молоко людини. Екскрецію у грудне молоко людини після місцевого застосування не вивчали. Наявні фармакокінетичні/токсикологічні дані щодо тварин також вказують на екскрецію івермектину у грудне молоко. Ризик для немовляти під час годування грудьми виключати не можна. Необхідно прийняти рішення щодо припинення годування грудьми або відміни/відмови від лікування кремом Солантра, зваживши користь від годування грудьми для дитини і користь від лікування для жінки.
Репродуктивна функція. Відомості про вплив івермектину на репродуктивну функцію у людини відсутні. У тварин вплив на спарювання чи фертильність на фоні лікування івермектином відсутній.
Діти. Безпека і ефективність застосування крему Солантра у дітей (віком до 18 років) не вивчалися. Дані відсутні.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Крем Солантра не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

дослідження лікарської взаємодії не проводилися.
Одночасне застосування крему Солантра з іншими лікарськими засобами для місцевого чи системного лікування розацеа не вивчалося.
Дослідження in vitro показали, що івермектин метаболізується переважно ферментом CYP 3A4. Отже, івермектин слід обережно застосувати одночасно з потужними інгібіторами CYP 3A4, оскільки експозиція речовини у плазмі крові може значуще підвищуватися.

про випадки передозування крему Солантра не повідомлялося.
У разі випадкового проковтування лікарського засобу проводять підтримувальну терапію, яка за показаннями може включати парентеральне введення рідини і електролітів, дихальну підтримку (за необхідності — кисень і механічна вентиляція), а також пресорні препарати за наявності клінічно значущої гіпотензії. У разі потреби для запобігання всмоктуванню проковтнутої речовини, якомога швидше штучно викликають блювання і/або проводять промивання шлунка, застосовують проносні засоби та вживають інших заходів, типових при отруєннях.

не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Після першого розкриття туби препарат придатний до застосування протягом 6 міс.