Лензетто^® (Lenzetto^®)

Допоміжні речовини: октисалат (2-етилгексилсаліцилат), етанол 96%.

Естрадіол - 1,53 мг/доза

фармакодинаміка. Лензетто — препарат для системної замісної терапії естрогенами, при застосуванні якого відбувається вивільнення естрадіолу — основного естрогену, що секретується яєчниками. Діюча речовина, синтетичний 17β-естрадіол, хімічно та біологічно ідентичний ендогенному естрадіолу людини. Заміщає нестачу естрогенів у жінок у постменопаузальний період і зменшує вираженість симптомів менопаузи.
Фармакокінетика. Абсорбція. При розпилюванні препарату Лензетто на шкіру середній час висихання становить 90 с (медіана — 67 с). У дослідженні препарату Лензетто у багаторазових дозах жінки в постменопаузальний період отримували лікування протягом 14 днів у вигляді одно-, дво- або триразових зрошень (по 90 мкл) шкіри внутрішньої поверхні передпліччя. Концентрація естрадіолу в сироватці крові досягала рівноважного стану після 7−8 днів застосування препарату Лензетто.
Після ранкового застосування в терапевтичному діапазоні доз концентрація в крові залишалася на відносно стабільному рівні протягом 24 год з максимальними значеннями в період між 02:00 і 06:00.
У ході клінічного дослідження жінки в постменопаузальний період отримували лікування препаратом Лензетто протягом 12 тиж у формі одно-, дво- і триразових зрошень (по 90 мкл) на шкіру внутрішньої поверхні передпліччя. Концентрацію естрадіолу в крові визначали на 4-, 8- і 12-му тижнях. Експозиція естрадіолу зростала з підвищенням дози (одно-, дво- і триразове зрошення відповідно), проте підвищення експозиції було дещо меншим, ніж пропорційна зміна дози.
Фармакокінетичні показники естрадіолу та естрону при одно-, дво- і триразовому зрошенні препаратом Лензетто (по 90 мкл) були додатково вивчені в ході клінічного дослідження. Отримані результати представлено в табл. 1.
Таблиця 1.
Значення фармакокінетичних показників на 14-й день застосування (не скориговані щодо вихідного значення)

*Усі значення представлено у середніх геометричних.
У другому фармакокінетичному дослідженні проведено оцінку концентрації естрадіолу в сироватці крові 20 жінок у постменопаузальний період, які отримували протягом 18 днів по три дози (по 90 мкл) препарату Лензетто на шкіру внутрішньої поверхні передпліччя. У цьому дослідженні нанесення сонцезахисного засобу за 1 год до застосування препарату Лензетто не зумовлювало істотного впливу на ступінь всмоктування естрадіолу. У разі нанесення сонцезахисного засобу через 1 год після застосування препарату Лензетто ступінь всмоктування естрадіолу знижувалася приблизно на 10% (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Результати досліджень ступеня всмоктування препарату залежно від місця нанесення свідчать, що всмоктування естрадіолу при нанесенні препарату Лензетто на ділянки шкіри стегон можна порівняти зі ступенем всмоктування з поверхні шкіри передпліч, однак воно нижче, ніж при нанесенні препарату на шкіру живота.
Оцінка перенесення естрадіолу при застосуванні препарату Лензетто. У ході клінічного дослідження 20 жінок у постменопаузальний період отримували лікування естрадіолом у формі трансдермального спрею шляхом триразових зрошень по 90 мкл (1,53 мг/дозу) ділянок шкіри внутрішньої поверхні передпліччя один раз на добу. У рамках цього дослідження оцінювали ризик перенесення естрадіолу внаслідок дотику їхнього передпліччя протягом 5 хв до внутрішньої поверхні передпліччя чоловіків через 1 год після застосування препарату. У ході дослідження значущої передачі естрадіолу не виявлено. Відсутня інформація про вираженість перенесення естрадіолу в межах 1 год після застосування препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Підвищення температури шкірних покривів. У рамках досліджень порівняння біодоступності проводилася оцінка впливу температури навколишнього середовища на ступінь всмоктування естрадіолу у 24 жінок у постменопаузальний період при дворазовому розпиленні препарату на шкіру внутрішньої поверхні передпліччя. У цьому дослідженні при підвищенні температури навколишнього середовища до 35 °C протягом 4 год зареєстровано значення швидкості й ступеня всмоктування естрадіолу, в порівнянні (відмінності на рівні 10%) з даними, отриманими при кімнатній температурі.
Жінки з надмірною масою тіла та ожирінням. Для оцінки впливу ожиріння на ступінь всмоктування при одноразовому застосуванні проведено порівняльне дослідження біодоступності. Дослідження проводили для порівняння швидкості та ступеня всмоктування естрадіолу в формі спрею 1,53 мг/дозу (90 мкл) у жінок з ожирінням і з нормальною масою тіла при нормальній температурі після двох розпилень препарату на шкіру внутрішньої поверхні передпліччя. З огляду на точкові оцінки скоригованих щодо вихідних значень рівнів некон’югованого естрадіолу і некон’югованого естрону, ступінь і швидкість всмоктування приблизно на 33–38 і 15−17% були нижчими, тоді як медіанний максимальний рівень всмоктування досягнутий раніше на 12−14 год. з урахуванням скоригованого за вихідним значенням загального рівня естрону ступінь всмоктування був приблизно на 7% нижчим, а швидкість — приблизно на 22% вищою у жінок з ожирінням у постменопаузальний період. Показник T_max був більшим на 6 год у жінок з ожирінням у постменопаузальний період.
Розподіл. Естрогени в крові переважно зв’язуються з глобуліном, що зв’язує статеві гормони, і альбуміном.
Біотрансформація. Естрадіол оборотно конвертується до естрону, а обидві сполуки можуть перетворюватися в естріол (основний метаболіт, який виводиться із сечею). Естрогени також піддаються ентерогепатичній рециркуляції шляхом сульфатування і кон’югації з глюкуроновою кислотою в печінці, секреції кон’югатів із жовчю в тонку кишку із подальшим гідролізом в кишечнику та реабсорбцією. У жінок у постменопаузальний період значна частина циркулюючих у крові естрогенів представлена сульфатними кон’югатами, зокрема сульфатом естрону, які є циркулюючим резервуаром для формування більш активних естрогенів.
Виведення. Естрадіол, естрон і естріол виводяться із сечею у формі сульфатних кон’югатів і кон’югатів із глюкуроновою кислотою. Концентрації в сироватці крові естрадіолу, естрону та сульфату естрону повертаються до вихідних рівнів у межах більше ніж 1 тиж після відміни препарату, коли стан рівноваги був досягнутий.

застосовувати для замісної гормональної терапії (ЗГТ) за наявності симптомів естрогенної недостатності у жінок у постменопаузальний період (у жінок із відсутністю менструальних кровотеч протягом не менше 6 міс або жінок із хірургічною менопаузою зі збереженою чи видаленою маткою).
Досвід лікування жінок віком >65 років обмежений.

дози
Лензетто застосовують 1 раз на добу в режимі монотерапії або в безперервному послідовному режимі (у поєднанні з прогестагеном).
Одну фіксовану дозу спрею наносять 1 раз на добу (початкова доза) на суху і неушкоджену шкіру передпліччя. Дозу можна збільшити до двох нанесень на добу на шкіру передпліччя залежно від вираженості клінічної відповіді пацієнтки. Підвищення дози повинно ґрунтуватися на ступеню вираженості симптомів постменопаузи, при цьому це можливо як мінімум через 4 тижні безперервного лікування препаратом Лензетто. Максимальна добова доза − 3 нанесення (4,59 мг/добу) на шкіру передпліччя. Рішення про підвищення дози приймає лікар. Пацієнткам, які відчувають труднощі при нанесенні препарату в призначеній дозі на окремі ділянки передпліччя, не перекриваючи їх, препарат Лензетто можна наносити на ділянки шкіри іншого передпліччя або на ділянки шкіри внутрішньої поверхні стегна. Призначену загальну кількість нанесень (доз) препарату слід застосовувати щодня в один і той же час.
Для початку та продовження лікування симптомів постменопаузи слід призначити найнижчу ефективну дозу на найкоротший термін (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Якщо симптоми постменопаузи не зменшуються після підвищення дози, пацієнтці слід повернутися до застосування препарату в попередній дозі.
Пацієнтки повинні періодично проходити клінічне обстеження (наприклад, кожні 3 або 6 міс) для визначення доцільності продовження лікування (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У разі призначення препарату, що містить естроген, жінкам в період постменопаузи зі збереженою маткою слід також починати лікування прогестогеном, затвердженим як засіб для комбінованої естроген-прогестагенової терапії, для зниження ризику розвитку раку ендометрія. Слід призначати тільки прогестагени, які зареєстровані як засоби для комбінованої естроген-прогестагенової терапії.
Жінки зі збереженою маткою
Жінкам зі збереженою маткою препарат слід призначати в комбінації з прогестагеном, який затверджено як засіб для естроген-прогестагенової терапії в безперервному послідовному режимі лікування з безперервним застосуванням естрогену. Прогестаген застосовують не менше 12−14 днів в ході кожного 28-денного циклу в послідовному режимі дозування.
Пацієнткам, які раніше не отримували замісну гормональну терапію, а також пацієнткам, які переходять з інших видів ЗГТ (циклічної, безперервної або постійної комбінованої), потрібно надати рекомендації щодо правильного початку лікування.
У період застосування естрогену в комбінації з прогестагеном можуть виникати проривні кровотечі. Новий 28-денний цикл лікування починають без перерви в застосуванні препаратів.
Жінки з видаленою маткою
Якщо у жінки раніше не був діагностований ендометріоз, то додаткове застосування прогестагену жінкам з видаленою маткою не рекомендується.
Надлишкова маса тіла і ожиріння
Є обмежені дані, що вказують на те, що ступінь всмоктування препарату Лензетто може знижуватися у жінок з надмірною масою тіла і у жінок з ожирінням. В ході лікування може виникнути потреба в регулюванні дози препарату Лензетто. Зміну дози слід узгодити з лікарем.
У разі операції
У разі операції пацієнтка повинна повідомити хірургу, що застосовує Лензетто. Застосування Лензетто слід припинити приблизно за 4−6 тижнів до операції, щоб зменшити ризик тромбозу. З дозволу лікаря застосування Лензетто можна відновити.
Пропуск дози
Якщо жінка забула застосувати лікарський засіб у звичний час, необхідно застосувати спрей, як тільки про це буде згадано, і потім на наступний день продовжити застосування препарату в звичайному режимі. Якщо час нанесення наступної дози практично наблизився, пропущену дозу не слід наносити, а дочекатися часу нанесення наступної дози і застосувати її у звичайний час. Якщо пропущено застосування однієї або більше доз, перед нанесенням на шкіру слід зробити одне розпилення, не знімаючи кришку з аплікатора. Якщо пацієнтка забуває застосувати препарат, то це підвищує ризик виникнення проривних кровотеч і мажучих кров’янистих виділень.
Спосіб застосування
Флакон містить 56 доз препарату. 1 доза спрею складає 90 мкл розчину. Кількість застосованих розпилень рекомендується відмічати в таблиці на картонній упаковці. Флакон слід утилізувати після застосування 56 доз препарату, навіть якщо в ньому залишився розчин.
Добова доза — 1 нанесення фіксованої дози спрею на внутрішню поверхню передпліччя. Якщо призначена добова доза становить дві або три фіксованих дози, наносити їх слід на сусідні ділянки сухої і здорової шкіри внутрішньої поверхні руки між ліктем та зап’ястком (одна за одною, не перекриваючи їх) площею близько 20 см². Слід почекати приблизно 2 хвилини для повного висихання розчину. Лензетто не слід наносити на травмовану або пошкоджену шкіру. Не масажуйте і не втирайте Лензетто в шкіру.
Підвищення температури шкіри
Було вивчено вплив підвищення температури навколишнього середовища при застосуванні препарату Лензетто, однак клінічно значущих відмінностей у ступені всмоктування Лензетто виявлено не було. Проте лікарський засіб Лензетто слід застосовувати з обережністю при підвищеній температурі навколишнього середовища (сауна, засмага).
Нанесення сонцезахисних засобів на шкіру
При нанесенні сонцезахисних засобів на місце аплікації препарату приблизно через одну годину після застосування препарату Лензетто ступінь всмоктування естрадіолу може знизитися на 10%. У жінок, що використовують сонцезахисні засоби за одну годину до нанесення препарату Лензетто, жодного впливу на всмоктування препарату Лензетто не спостерігалось (див. Фармакокінетика).
Як застосувати Лензетто
Перш ніж застосовувати новий аплікатор вперше, необхідно тричі натиснути на кнопку (активатор), розпиляючи р-н в кришку, не знімаючи її з аплікатора: контейнер слід тримати у вертикальному положенні. Натиснути на кнопку аплікатора три рази великим або вказівним пальцем. Спрей готовий до застосування.
Не слід проводити подібні дії з аплікатором перед кожним застосуванням. Так необхідно робити тільки на початку використання нового флакона. Якщо пацієнт пропустив одну або кілька доз, слід підготувати аплікатор відповідно до інструкцій, наведених у розділі Пропуск дози.
Переконайтеся в тому, що ви будете розпилювати препарат на здорову, суху і чисту шкіру..
Як застосовувати добову дозу
Для розпилення добової дози слід зняти кришку з аплікатора і, утримуючи контейнер у вертикальному положенні, направити спеціальний конічний купольний отвір на оброблювану ділянку шкіри.
Можливо, буде потрібно змістити руку або щільніше притиснути спеціальний конічний купольний отвір, щоб між ним і шкірою не залишилося вільного проміжку.
Натиснути на кнопку аплікатора один раз. Кнопку слід завжди натискати повністю і утримувати перед відпусканням.
За необхідності повторного розпилення змістити конічний купольний отвір флакона вздовж руки таким чином, щоб він розташовувався поруч з уже обробленою ділянкою шкіри. Натиснути на кнопку аплікатора один раз.
У разі необхідності третього розпилення знову перемістити конічний купольний отвір флакона вздовж руки і натиснути на кнопку аплікатора один раз.
Якщо при другому або третьому застосуванні спрею неможливо буде нанести препарат на внутрішню поверхню передпліччя однієї руки, можна розпилити його на внутрішню поверхню другого передпліччя. Якщо виникли проблеми з установкою конічного купольного отвору на внутрішню поверхню передпліччя або незручно використовувати спрей на передпліччі, можна розпилити препарат на внутрішню поверхню стегна.
Після завершення застосування препарату Лензетто завжди закривати кришкою аплікатор.
Якщо застосовувати препарат згідно з інструкцією, незалежно від форми або малюнка плями, залишеної препаратом на шкірі після його нанесення, при кожному застосуванні на шкіру буде наноситися однакова кількість препарату.
Не слід застосовувати Лензетто на шкіру молочних залоз або будь-яку ділянку біля молочних залоз.
Після висихання спрею жінки повинні закрити одягом оброблені ділянки шкіри, щоб унеможливити контакт з ними інших осіб. Ділянки нанесення не повинні піддаватися впливу води протягом 60 хв. Якщо спрей потрапив на інші ділянки шкіри (наприклад, кисть руки), їх слід негайно помити з милом. Іншим особам не слід торкатися ділянок нанесення протягом 60 хв після нанесення препарату. Не дозволяти дітям торкатися до ділянок передпліч із нанесеним спреєм Лензетто. Якщо дитина доторкнулася до тієї частини руки, куди був нанесений препарат Лензетто, потрібно якомога швидше вимити з милом ділянку шкіри дитини, з якою відбувався контакт.
Не дозволяйте домашнім тваринам облизувати або кусати ділянку шкіри, оброблену препаратом Лензетто. Невеликі домашні тварини можуть бути особливо сприйнятливими до дії естрогенів, що містяться у препараті Лензетто. Слід звернутися до ветеринара в разі виявлення у своєї домашньої тварини ознак збільшення молочних залоз/сосків і/або набряклості вульви чи інших порушень.
У дослідженнях ступеня всмоктування естрадіолу залежно від місця нанесення виявлено, що при нанесенні препарату Лензетто на внутрішню поверхню передпліч ступінь всмоктування був схожим з таким при нанесенні на внутрішню поверхню стегон, але був нижчим, ніж після нанесення на шкіру живота.
Діти. Лікарський засіб Лензетто не показаний для застосування дітям.

– діагностований чи підозрюваний рак молочної залози або наявність цього захворювання в анамнезі;
– встановлена чи підозрювана естрогензалежна злоякісна пухлина чи наявність цього захворювання в анамнезі (в тому числі рак ендометрія);
– вагінальна кровотеча невстановленої етіології;
– нелікована гіперплазія ендометрія;
– венозні тромбоемболічні захворювання в анамнезі або на цей час (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії);
– діагностовані тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну, див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
– артеріальні тромбоемболічні захворювання в анамнезі або на цей час (в тому числі стенокардія, інфаркт міокарда);
– гострі захворювання печінки чи захворювання печінки в анамнезі, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;
– порфірія;
– гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (див. СКЛАД).

у ході 12-тижневого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження препарату Лензетто за участю 454 жінок 80−90% жінок було рандомізовано для застосування активного препарату як мінімум протягом 70 днів, а 75−85% жінок — на отримання плацебо як мінімум протягом 70 днів .
Побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою за MedDRA: часті (від ≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1 000 до <1/100), поодинокі (від ≥1/10 000 до <1/1000).
Таблиця 2. Зареєстровані побічні реакції

Крім того, в рамках постмаркетингового спостереження зареєстровані нижченаведені побічні реакції.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, хлоазма, зміна кольору шкіри.
Ризик розвитку раку молочної залози
У жінок, які приймають комбіновані препарати естрогену і прогестагену понад 5 років, ризик розвитку раку молочної залози в 2 рази вищий.
Підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які приймають естроген як монотерапію, значно нижче, ніж при застосуванні комбінованих естроген-прогестагенових препаратів.
Ступінь ризику залежить від тривалості лікування (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Оцінки абсолютних ризиків за результатами найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (WHI) і найбільшого метааналізу проспективних епідеміологічних досліджень наведені нижче.
Таблиця 3.
Найбільший метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень: очікуваний додатковий ризик раку молочної залози після 5 років лікування у жінок з індексом маси тіла (ІМТ) 27 кг/м²

*На основі захворюваності жінок з ІМТ 27 кг/м² в Англії в 2015 р.
Примітка: оскільки захворюваність на рак молочної залози різниться в країнах ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також змінюється пропорційно.
Таблиця 4.
Очікуваний додатковий ризик раку молочної залози після 10 років лікування у жінок з ІМТ 27 кг/м²

*На основі захворюваності жінок з ІМТ 27 кг/м² в Англії в 2015 р.
Примітка: оскільки захворюваність на рак молочної залози різниться в країнах ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також змінюється пропорційно.
Таблиця 5. Дослідження WHI в США: додатковий ризик раку молочної залози після 5 років лікування

*Група жінок в дослідженні WHI з видаленою маткою, у яких не виявлено підвищення ризику раку молочної залози.
^‡Коли аналіз був обмежений жінками, які ніколи не отримували ЗГТ до включення в дослідження, то не було виявлено підвищення ризику в перші 5 років лікування; після 5 років ризик був вищий, ніж у жінок, які коли-небудь отримували ЗГТ.
СEЕ — кон’югований кінський естроген
МPА — медроксипрогестерону ацетат.
Ризик розвитку раку ендометрія.
Жінки в період постменопаузи зі збереженою маткою
Ризик раку ендометрія становить приблизно 5 випадків на кожні 1000 жінок зі збереженою маткою, які не отримують ЗГТ.
Жінкам зі збереженою маткою не рекомендується застосування препаратів ЗГТ, що містять лише естроген, оскільки це підвищує ризик розвитку раку ендометрія (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Залежно від тривалості монотерапії естрогенами і дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія за результатами епідеміологічних досліджень варіює від 5 до 55 додатково діагностованих випадків на кожні 1000 жінок віком 50−65 років.
Додавання прогестагенів до монотерапії естрогенами протягом мінімум 12 днів за цикл може запобігти цьому підвищенню ризику. У дослідженні MWS застосування комбінованої (послідовної чи безперервної) ЗГТ протягом 5 років не підвищувало ризик раку ендометрія (відносний ризик (ВР) 1,0 (0,8–1,2)).
Рак яєчника
Застосування монотерапії естрогенами чи комбінованої терапії естрогенами і прогестагенами пов’язане з невеликим підвищенням ризику виявлення раку яєчника (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Результати метааналізу 52 епідеміологічних досліджень свідчать про підвищений ризик розвитку раку яєчника у жінок, які застосовують ЗГТ, порівняно з жінками, які ніколи не використовували ЗГТ (1,43 ВР, 95% ДІ 1,31−1,56). Для жінок віком 50–54 років, які застосовують ЗГТ протягом 5 років, це призводить приблизно до 1 додаткового випадку на 2000 осіб. У жінок віком 50–54 років, які не застосовують ЗГТ, приблизно у 2 жінок із 2000 осіб діагностовано рак яєчника протягом 5 років.
Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ)
При ЗГТ відносний ризик розвитку ВТЕ, тобто тромбозу глибоких вен або легеневої тромбоемболії, підвищується в 1,3−3,0 раза. Імовірність такого ускладнення вища у перший рік застосування ЗГТ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Результати дослідження WHI наведено в табл. 6.
Таблиця 6.
Дослідження WHI — додатковий ризик ВТЕ після 5 років лікування

*Дослідження за участю жінок із видаленою маткою.
Ризик ІХС
Ризик ІХС незначно підвищений у жінок, які отримували комбіновану ЗГТ у віці >60 років (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Ризик розвитку ішемічного інсульту
ВР ішемічного інсульту при монотерапії естрогенами та естроген-прогестагеновій терапії підвищується в 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту при ЗГТ не підвищується.
ВР не залежить від віку або тривалості терапії, але оскільки вихідний ризик значною мірою залежить від віку, то загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, підвищується з віком (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Таблиця 7.
Об’єднані дослідження WHI — додатковий ризик ішемічного інсульту* після 5 років застосування

*Не проводилося диференціювання між ішемічним і геморагічним інсультом.
Додаткові побічні реакції, які також зареєстровані на фоні проведення терапії естрогенами і/або прогестагенами: ангіоневротичний набряк, анафілактоїдні/анафілактичні реакції, порушення толерантності до глюкози, депресія, порушення настрою, дратівливість, загострення хореї, загострення епілепсії, деменція (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), загострення БА, холестатична жовтяниця, підвищення ризику розвитку захворювання жовчного міхура, панкреатит, збільшення розміру гемангіоми печінки, хлоазма або мелазма, які можуть зберігатися і після відміни лікарського засобу; мультиформна еритема, геморагічний висип, випадіння волосся на голові, біль у суглобах, галакторея, кістозно-фіброзні зміни тканин молочних залоз, збільшення в розмірі лейоміоми матки, зміни кількості цервікального слизу, ерозія шийки матки, вагінальний кандидоз, гіпокальціємія (раніше виявлена патологія).

для лікування симптомів постменопаузи ЗГТ призначають тільки тоді, коли наявні симптоми суттєво впливають на якість життя жінки. У всіх випадках необхідна ретельна оцінка ризику і переваг як мінімум один раз на рік. ЗГТ слід продовжувати доти, доки переваги від застосування переважують ризики.
Є обмежені дані про ризики, пов’язані з ЗГТ при лікуванні ранньої менопаузи. Оскільки абсолютний ризик у молодих жінок нижчий, співвідношення користі і ризику для них може бути більш сприятливим, ніж для жінок старшого віку.
Медичне обстеження/динамічне спостереження
Перед початком або поновленням ЗГТ слід зібрати повний медичний і сімейний анамнез та провести медичне обстеження (включаючи обстеження органів малого таза і молочних залоз) з метою виявлення можливих протипоказань і станів, що вимагають дотримання запобіжних заходів. В ході лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частоту і характер яких необхідно підбирати індивідуально для кожної пацієнтки. Жінкам потрібно повідомляти лікаря про зміни в молочних залозах (див. нижче розділ Рак молочної залози). Відповідно до прийнятих норм скринінгу слід проводити спеціальні дослідження, в т.ч. мамографію, з урахуванням індивідуальних клінічних показань.
Стани, що вимагають спостереження
Пацієнтки повинні знаходитися під ретельним наглядом лікаря при наявності тепер або в минулому і в разі загострення під час вагітності або попередньої гормональної терапії нижчезазначених станів. Необхідно брати до уваги, що при лікуванні препаратом Лензетто зазначені стани можуть відновлюватися або ставати більш вираженими, особливо:
– лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
– фактори ризику розвитку тромбоемболічних захворювань (див. нижче);
– фактори ризику естрогензалежних пухлин, наприклад рак молочної залози у родичів першого ступеня споріднення;
– АГ;
– захворювання печінки (в т. ч. гепатоцелюлярна аденома);
– цукровий діабет з ангіопатією або без неї;
– жовчнокам’яна хвороба;
– мігрень або (сильні) головні болі;
– системний червоний вовчак;
– гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
– епілепсія;
– БА;
– отосклероз.
Причини негайного припинення терапії
Терапію слід припинити при виявленні протипоказань і при таких станах:
– жовтяниця або порушення функції печінки;
– значне підвищення артеріального тиску;
– поява мігренеподібного головного болю;
– вагітність.
Гіперплазія і рак ендометрія
У жінок зі збереженою маткою ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрія підвищується у разі тривалого прийому естрогенів як монотерапії. При цьому в залежності від тривалості лікування і дози естрогену ризик раку ендометрія підвищується в 2−12 разів у порівнянні з таким у жінок, які не отримували гормони (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Після припинення терапії ризик може залишатися високим щонайменше протягом 10 років.
Додавання прогестагенів циклічно протягом мінімум 12 днів на місяць/28-денний цикл або безперервна комбінована терапія естрогеном і прогестогеном у жінок зі збереженою маткою попереджає підвищення ризику, пов’язаного із ЗГТ тільки естрогенами.
Зменшення ризику ураження ендометрія при додатковому призначенні прогестагенів на тлі застосування препарату Лензетто не вивчалося.
Проривна кровотеча і мажучі виділення іноді спостерігаються в перші кілька місяців лікування. Якщо проривна кровотеча і мажучі виділення відзначаються через деякий час після початку терапії або продовжуються після припинення лікування, то необхідно провести обстеження для виявлення причини, яке може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісного новоутворення в ендометрії.
Естрогенна стимуляція в режимі монотерапії може призводити до передракових або злоякісних трансформацій вогнищ ендометріозу, які залишилися. Таким чином, необхідність додаткового включення прогестагенів у схеми замісної терапії естрогенами слід розглядати для жінок, яким проведено гістеректомію через ендометріоз, якщо є залишкові вогнища ендометріозу.
Рак молочної залози
Відомо, що у жінок, які приймають естроген в комбінації з прогестагеном або тільки естроген для ЗГТ, існує підвищений ризик раку молочної залози, який залежить від тривалості ЗГТ.
Комбінована естроген-прогестагенова терапія
Результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження WHI (Ініціатива з охорони здоров’я жінок), а також метааналізу проспективних епідеміологічних досліджень показали підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновані естроген-прогестагенові препарати з метою ЗГТ. Істотне збільшення ризику спостерігалося приблизно через 3 (1–4) роки після початку лікування (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Застосування естрогенів як монотерапії
В ході дослідження WHI не було відзначено підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок з видаленою маткою, які отримують ЗГТ тільки на основі естрогену. У більшості спостережних досліджень було відзначено деяке підвищення ризику раку молочної залози, який був нижчим, ніж у жінок, які отримували естроген-прогестагенову терапію (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Результати великого метааналізу показали, що після припинення лікування підвищений ризик зменшується з часом, а час, необхідний для повернення до початкового рівня, залежить від тривалості попереднього застосування ЗГТ. Якщо ЗГТ застосовували більше 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 років і більше.
При ЗГТ, особливо при комбінованому застосуванні естрогену і прогестагену, спостерігається збільшення мамографічної щільності на знімках, що може ускладнювати рентгенологічну діагностику раку молочної залози.
Рак яєчників
Частота раку яєчників набагато нижча частоти раку молочної залози.
Епідеміологічні дані великого метааналізу виявили дещо підвищений ризик у жінок, які приймають як ЗГТ тільки естроген або комбіновані естроген-прогестагенові препарати. Такий ризик зростає протягом 5 років застосування і поступово зменшується після припинення лікування.
Деякі інші дослідження, включаючи WHI, дають змогу припустити, що тривале застосування комбінованих препаратів ЗГТ може бути пов’язане з таким же або трохи меншим ризиком (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Венозна тромбоемболія
– При ЗГТ ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або легеневої тромбоемболії, підвищується в 1,3−3 рази. Імовірність такого ускладнення в перший рік ЗГТ вища, ніж в наступні (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
– Пацієнтки з діагностованими тромбофілічними станами мають підвищений ризик ВТЕ. ЗГТ може підвищити цей ризик. Тому ЗГТ протипоказана даній групі пацієнток (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
– До загальновизнаних факторів ризику ВТЕ належать: застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні операції, тривала іммобілізація, ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м²), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) та онкологічні захворювання. Не існує єдиної думки щодо можливої ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ.
Необхідно вживати заходів щодо запобігання ВТЕ у всіх пацієнток в післяопераційний період. Якщо передбачається тривала іммобілізація після планового оперативного втручання, рекомендується тимчасово припинити ЗГТ за 4−6 тижнів до операції. Поновлення лікування можливе тільки після повного відновлення рухової активності.
– Жінкам, у яких немає ВТЕ в особистому анамнезі, але родичі I ступеня споріднення мають в анамнезі тромбоз в молодому віці, слід запропонувати обстеження після докладної консультації щодо його обмежень (при скринінгу виявляється тільки частина тромбофілічних порушень).
ЗГТ протипоказана, якщо було виявлено тромбофілічне порушення, не пов’язане з тромбозами, у інших членів сім’ї або якщо це тяжке порушення (наприклад дефіцит антитромбіну, дефіцит протеїну S, протеїну С або комбінація порушень).
– При вирішенні питання про призначення ЗГТ потрібна ретельна оцінка співвідношення користь/ризик у жінок, які постійно отримують антикоагулянтну терапію.
– При розвитку ВТЕ після початку лікування прийом препарату потрібно припинити. При появі перших можливих симптомів тромбоемболії (наприклад болючий набряк нижніх кінцівок, раптовий біль в грудях, задишка) пацієнтка повинна негайно звернутися до лікаря.
Ішемічна хвороба серця (ІХС)
У рандомізованих контрольованих дослідженнях не було отримано доказів, що ЗГТ (естроген як монотерапія або в комбінації з прогестагенами) захищає від розвитку інфаркту міокарда у жінок з ІХС або без неї.
Комбінована естроген-прогестагенова терапія
Відносний ризик ІХС в період лікування комбінованими препаратами для ЗГТ незначно підвищується. Оскільки вихідний абсолютний ризик розвитку ІХС в значній мірі залежить від віку пацієнта, частота додаткових випадків ІХС у жінок, які отримують ЗГТ комбінованими препаратами, дуже низька в групі здорових жінок у віці, близькому до початку менопаузи, але зростає з віком.
Застосування естрогенів як монотерапії
В ході рандомізованих контрольованих досліджень не було відзначено підвищення ризику розвитку ІХС у жінок після гістеректомії, які отримують ЗГТ тільки на основі естрогенів.
Ішемічний інсульт
Ризик ішемічного інсульту при терапії комбінованими естроген-прогестагеновими препаратами і тільки естрогенами підвищується в 1,5 раза. Відносний ризик не залежить від віку пацієнта або тривалості менопаузи. Однак відомо, що вихідний ризик інсульту в значній мірі залежить від віку, тому загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, підвищується з віком (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Порушення зору
У жінок, які отримують лікування естрогенами, були описані випадки тромбозу судин сітківки. Застосування препарату потрібно негайно припинити, якщо за результатами об’єктивного обстеження було виявлено раптову повну або часткову втрату зору або раптовий розвиток проптозу, диплопії або мігрені. У разі виявлення набряку диска зорового нерва або пошкодження судин сітківки лікування естрогенами слід повністю відмінити.
Підвищення рівня АлАТ
Під час клінічних випробувань за участю пацієнтів, які отримували лікарські засоби для лікування інфекцій вірусного гепатиту С (HCV), що містять омбітасвір/паритапревір/ ритонавір з дасабувіром або без нього, було виявлено підвищення рівня трансамінази (АлАТ) більше ніж у 5 разів. Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК. Крім того, у пацієнтів які застосовували противірусні лікарські засоби, що містять глекапревір/пібрентасвір, також спостерігалось підвищення рівня АлАТ, якщо такі пацієнти застосовували препарати, що містять етинілестрадіол, такі як КГК. У жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, такі як естрадіол, частота підвищення АлАТ була такою ж, як і у тих, хто не отримував ніяких естрогенів. Однак через обмежену кількість жінок, які приймають відмінні від етинілестрадіолу естрогени, слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні комбінованої схеми лікування з омбітасвіром/ паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також з глекапревіром/ пібрентасвіром (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Інші стани
Естрогени сприяють затримці рідини, тому пацієнтки із серцевою або нирковою недостатністю потребують пильного нагляду.
Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.
Жінкам з гіпертригліцеридемією потрібне ретельне спостереження протягом замісної терапії естрогенами або комбінованої ЗГТ, оскільки у разі застосування естрогенів при гіпертригліцеридемії спостерігалися поодинокі випадки значного підвищення рівня тригліцеридів в плазмі крові з подальшим розвитком панкреатиту.
Естрогени підвищують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення сумарного рівня в крові тиреоїдних гормонів, який вимірюється за рівнями пов’язаного з білками йоду (PBI), Т4 (методом колонкової хроматографії або методом радіоімуноаналізу) або Т3 (методом радіоімуноаналізу). Зниження інтенсивності захоплення Т3 смолою відображає підвищення рівня ТЗГ. Концентрації вільного Т4 і вільного Т3 не змінюються. Можливе підвищення рівнів інших зв’язуючих протеїнів в плазмі, наприклад кортикостероїдзв’язуючого глобуліну (КЗГ), глобуліну, який зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), що призводить до підвищення рівня циркулюючих кортикостероїдних і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть підвищуватися рівні інших білків плазми (субстрату ангіотензину/реніну, α₁-антитрипсину, церулоплазміну).
ЗГТ не покращує когнітивні функції. Існують деякі докази підвищеного ризику розвитку деменції у жінок, які почали безперервну комбіновану ЗГТ або ЗГТ тільки естрогеном у віці понад 65 років.
Нанесення сонцезахисних засобів на шкіру
У разі нанесення сонцезахисних засобів на шкіру приблизно через одну годину після застосування препарату Лензетто ступінь всмоктування естрадіолу може знизитися на 10%. У разі нанесення сонцезахисних засобів на шкіру приблизно за одну годину до застосування препарату Лензетто впливу на ступінь всмоктування естрадіолу виявлено не було (див. Фармакокінетика).
Підвищення температури шкіри
Було вивчено вплив підвищення температури навколишнього середовища при застосуванні препарату Лензетто, для ступеня всмоктування естрадіолу було зареєстровано відмінність на рівні 10%. Даний ефект не був клінічно значущим в разі щоденного застосування препарату Лензетто (див. Фармакокінетика). Однак препарат Лензетто слід застосовувати з обережністю при підвищеній температурі навколишнього середовища (сауна, засмага).
Діти
Потенційне потрапляння естрадіолу в організм дітей
Спрей, що містить естрадіол, може випадково потрапити в організм дитини через контакт із ділянкою шкіри, на яку його розпилювали.
В постреєстраційний період повідомлялося про випадки збільшення грудей у дівчат препубертатного віку, а також про передчасне статеве дозрівання та гінекомастію у хлопців препубертатного віку після ненавмисного вторинного впливу спрею, що містить естрадіол. У більшості випадків стан нормалізувався після припинення впливу естрадіолу.
Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність:
не допускати контакту інших осіб, особливо дітей, з відкритими ділянками шкіри та за потреби накривати місце нанесення препарату одягом. У разі контакту з шкірою дитини необхідно якомога швидше вимити її водою з милом;
проконсультуватися з лікарем у разі появи у дитини, яка могла випадково піддаватися впливу спрею, що містить естрадіол, таких ознак і симптомів, як збільшення грудей або інші статеві зміни.
У разі ненавмисного вторинного впливу препарату Лензетто лікар повинен встановити причини аномального статевого розвитку дитини. У разі виявлення змін молочних залоз, що виникли в результаті ненавмисного впливу препарату Лензетто, лікар повинен додатково проконсультувати жінку про правила використання і поводження з препаратом Лензетто при контакті з дітьми. Якщо неможливо забезпечити безпеку застосування препарату Лензетто, слід розглянути питання про його скасування.
Допоміжні речовини
Цей лікарський засіб містить 65,47 мг етилового спирту (етанол 96%) у кожній дозі, що еквівалентно 72,74% маса/об’єм. Це може спричинити відчуття печіння на ураженій ділянці шкіри.
Рідини, що містять етиловий спирт, є вогненебезпечними. Під час використання спрею слід уникати контакту з вогнем, відкритим полум’ям, не курити і не застосовувати такі прилади, як фен, до повного висихання дози спрею на шкірі.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Вагітність. Препарат Лензетто не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час терапії препаратом Лензетто, лікування слід негайно припинити.
Результати більшості проведених на сьогодні епідеміологічних досліджень, що належать до випадкового впливу естрогенів на плід, свідчать про відсутність тератогенного та фетотоксичного ефектів.
Годування грудьми. Препарат Лензетто не показаний для застосування в період годування грудьми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися.

метаболізм естрогенів може зростати при супутньому застосуванні речовин, які є індукторами ферментів лікарського метаболізму, зокрема ферментів цитохрому Р450, таких як протиепілептичні засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) і антибіотики (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренз).
Ритонавір і нелфінавір, хоча і відомі як потужні інгібітори, при супутньому застосуванні зі стероїдними гормонами виявляють індукуючі властивості. Рослинні препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів (і прогестагенів).
Оскільки при трансдермальному застосуванні відсутній ефект «першого проходження» через печінку, то призначені подібним чином естрогени (і прогестагени) при ЗГТ меншою мірою піддаються впливу індукторів ферментів, ніж при застосуванні перорально.
Клінічно підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів може призвести до зниження ефективності препарату і зміни характеру маткової кровотечі.
Фармакодинамічні взаємодії
В ході клінічних досліджень при застосуванні комбінованої схеми лікування проти вірусного гепатиту С (HCV) з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього підвищення рівнів трансамінази (АлАТ) до значень, що у 5 разів перевищували верхню межу норми (ВМН), значно частіше спостерігалось у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). У жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, такі як естрадіол, частота підвищення АлАТ була такою ж, як і у тих, хто не отримував ніяких естрогенів. Однак через обмежену кількість жінок, які приймають відмінні від етинілестрадіолу естрогени, слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні комбінованої схеми лікування з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також з глекапревіром/пібрентасвіром (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Дослідження лікарських взаємодій з препаратом Лензетто не проводилося.

після прийому у високих дозах препаратів, що містять естрогени, вираженого ефекту не зареєстровано. При передозуванні естрогенів у жінок можуть виникати нудота і блювання, болючість молочних залоз, запаморочення, біль у животі, сонливість/відчуття втоми і кровотечі відміни. Лікування передозування полягає у відміні препарату Лензетто і призначенні відповідної симптоматичної терапії.

при температурі не вище 25 °С. Не охолоджувати і не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Після початку застосування зберігати при температурі не вище 25 °С. Не охолоджувати і не заморожувати.
Вогненебезпечно! Зберігати подалі від відкритого полум’я та нагрівальних приладів.