Іксджева® розчин для ін'єкцій 70 мг/мл флакон 1.7 мл 120 мг №1

діюча речовина: деносумаб;

1 мл розчину містить 70 мг деносумабу; 1 флакон (1,7 мл) містить 120 мг деносумабу;

допоміжні речовини: сорбіт (E 420), кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або жовтуватий розчин, що може містити незначну кількість від напівпрозорих до білих білковоподібних часток.

Лікарські засоби для лікування захворювань кісток. Інші лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток.

Код АТХ М05ВХ04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

RANKL існує як трансмембранний або розчинний білок. RANKL необхідний для утворення, функціонування та виживання остеокластів — єдиного типу клітин, відповідальних за резорбцію кісток. Підвищена активність остеокластів, що стимулюється RANKL, є головним медіатором деструкції кісток при їх метастатичному ураженні та мієломній хворобі. Деносумаб — це моноклональне антитіло людини (IgG2), яке з високою афінністю та специфічністю направляється та зв’язується з RANKL, попереджаючи виникнення взаємодії RANKL/RANK і призводячи до зниження кількості та послаблення функції остеокластів, таким чином зменшуючи резорбцію та деструкцію кісток, індуковану раком.

Гігантоклітинні пухлини кісток характеризуються експресією ліганду RANK неопластичними стромальними клітинами та RANK остеокластоподібними гігантськими клітинами. У пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток деносумаб зв’язується з лігандом RANK, суттєво зменшуючи кількість або елімінуючи остеокластоподібні гігантські клітини. Як наслідок, зменшується остеоліз і проліферативна пухлинна строма заміщується непроліферативною диференційованою щільнотканинною новою кісткою.

Фармакодинамічні ефекти

В клінічних дослідженнях фази ІІ у пацієнтів з пізньою стадією злоякісних пухлин, які вражають кістки, підшкірне введення препарату Іксджева^® кожні 4 тижні (Q4W) або кожні 12 тижнів призводило до швидкого зниження маркерів резорбції кісток (uNTx/Cr, сироватковий CTx) із середнім зниженням на рівні приблизно 80% для uNTx/Cr, яке виникало протягом 1 тижня незалежно від попереднього лікування біфосфонатом або від вихідного рівня uNTx/Cr. В клінічних дослідженнях фази ІІІ у пацієнтів із пізньою стадією злоякісних пухлин, які вражають кістки, середнє зниження uNTx/Cr на рівні приблизно 80% підтримувалося включно до 49-го тижня лікування препаратом Іксджева^® (по 120 мг кожні 4 тижні (Q4W)).

Імуногенність

В клінічних дослідженнях не було виявлено нейтралізуючих антитіл до деносумабу у пацієнтів із розвиненою стадією раку або гігантоклітинною пухлиною кісток. При застосуванні імуноферментного аналізу < 1% пацієнтів, які отримували деносумаб до 3 років, були позитивними щодо ненейтралізуючих зв’язуючих антитіл без доказів порушеної фармакокінетики, токсичності або клінічної реакції.

Клінічна ефективність та безпека у пацієнтів з метастазами солідних пухлин в кістки

Ефективність та безпека препарату Іксджева^® в дозі 120 мг після підшкірного введення кожні 4 тижні або золедронової кислоти в дозі 4 мг (корекція дози при погіршеній функції нирок) після внутрішньовенного введення кожні 4 тижні порівнювалися в трьох рандомізованих, подвійно сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які раніше не отримували внутрішньовенно біфосфонат і мали пізню стадію злоякісної пухлини з ураженням кісток: дорослі з раком молочної залози (дослідження 1), інші солідні пухлини або мієломна хвороба (дослідження 2) та рак передміхурової залози, резистентний до кастрації (дослідження 3). У цих активно контрольованих клінічних дослідженнях безпека оцінювалася у 5931 хворого. Пацієнти з остеонекрозом щелепи (ОНЩ) в анамнезі або остеомієлітом щелепи, пацієнти з активним захворюванням зубів або щелеп, яким необхідне стоматологічне хірургічне втручання, пацієнти, у яких не загоїлися рани після стоматологічного втручання/ хірургічного втручання в ротовій порожнині, або пацієнти з будь-якими запланованими інвазивними процедурами не відповідали критеріям для включення в ці дослідження. Первинні та додаткові кінцеві точки оцінювали появу однієї або більше кісткових подій (КП). В дослідженнях, які демонструють більшу ефективність препарату Іксджева^® в порівнянні із золедроновою кислотою, пацієнтам пропонувався відкритий режим застосування препарату Іксджева^® в попередньо визначеній 2-річній розширеній фазі лікування. КП визначалися таким чином: патологічний перелом (вертебральний чи невертебральний), променева терапія кісток (у т.ч. із застосуванням радіоізотопів), хірургічне втручання на кістках чи компресія спинного мозку.

Препарат Іксджева^® знижував ризик розвитку КП і розвиток множинних КП (перша та наступні) у пацієнтів з метастазами солідних пухлин в кістки (див. таблицю 1).

Попередження кісткових подій (патологічний перелом, опромінення кісток, компресія спинного мозку або хірургічне втручання на кістках) у дорослих пацієнтів із пізньою стадією злоякісних пухлин, які вражають кістки (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

Лікування дорослих та підлітків з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток, що не може бути видалена або якщо хірургічна резекція, найімовірніше, призведе до тяжких наслідків.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини, вказаних у розділі «Склад».

Нелікована гіпокальціємія тяжкого ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Ураження після стоматологічних або хірургічних втручань в ротовій порожнині, що не загоюються.

Дослідження взаємодії не проводилися. В клінічних дослідженнях препарат Іксджева^® застосовувався в комбінації зі стандартною протипухлинною терапією та у разі попереднього лікування біфосфонатами. Не було клінічно значущих змін мінімальної сироваткової концентрації та фармакодинаміки деносумабу (N-телопептид сечі з поправкою на креатинін, uNTx/Cr) при одночасному застосуванні хіміотерапії та/або гормональної терапії або при попередньому внутрішньовенному введенні біфосфонату.

Додавання кальцію та вітаміну D. Додавання кальцію та вітаміну D необхідне для всіх пацієнтів, за винятком пацієнтів з гіперкальціємією (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гіпокальціємія. Існуючу гіпокальціємію необхідно коригувати до початку лікування препаратом Іксджева^®. Гіпокальціємія може виникнути в будь-який час протягом лікування препаратом Іксджева^®. Моніторинг рівнів кальцію слід проводити перед введенням початкової дози препарату Іксджева^®, протягом двох тижнів після введення початкової дози, якщо виникають симптоми з підозрою на гіпокальціємію (див. розділ «Побічні реакції» для ознайомлення з симптомами). Необхідно розглянути додатковий моніторинг рівня кальцію під час лікування у пацієнтів з факторами ризику появи гіпокальціємії або в інших випадках залежно від клінічного стану пацієнта.

Пацієнти повинні повідомляти про симптоми, які вказують на гіпокальціємію. Якщо гіпокальціємія виникає під час лікування препаратом Іксджева^®, може виникнути потреба у додатковому застосуванні кальцієвих добавок та додатковому моніторингу рівнів кальцію.

В період післяреєстраційного застосування повідомлялося про тяжку симптоматичну гіпокальціємію (включаючи летальні випадки) (див. розділ «Побічні реакції»), при цьому більшість випадків виникали протягом перших тижнів від початку лікування, але могли виникати і пізніше.

Ниркова недостатність. Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або пацієнти на діалізі належать до групи ризику розвитку гіпокальціємії. Ризик розвитку гіпокальціємії та супутнього підйому рівня паратиреоїдного гормону збільшується зі збільшенням ступеня ниркової недостатності. Постійний моніторинг рівнів кальцію особливо важливий для цих пацієнтів.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ). У пацієнтів, які отримували препарат Іксджева^®, часто повідомлялось про виникнення ОНЩ (див. розділ «Побічні реакції»).

Початок лікування/ новий курс лікування повинен бути відкладений у пацієнтів з незагоєними відкритими ураженнями м’яких тканин у ротовій порожнині. Рекомендується стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням та індивідуальна оцінка співвідношення користь/ризик перед початком застосування деносумабу.

При оцінці ризику розвитку ОНЩ у пацієнта слід мати на увазі такі чинники ризику:

• ефективність лікарського засобу, що спричиняє гальмування кісткової резорбції (більш високий ризик у разі застосування сильнодіючих лікарських засобів), шлях введення (більш високий ризик у разі парентерального введення) та сумарна доза лікарських засобів, які застосовували для гальмування кісткової резорбції;
• рак, супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатія, інфекція), тютюнопаління;
• супутня терапія: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія голови та шиї;
• погана гігієна ротової порожнини, захворювання пародонта, зубні протези, що погано прилягають, наявність стоматологічного захворювання, інвазійне стоматологічне втручання (наприклад видалення зуба).

Всі пацієнти повинні підтримувати достатню гігієну ротової порожнини, проходити періодичні стоматологічні огляди і негайно повідомляти про будь-які симптоми з боку ротової порожнини, такі як рухливість зубів, біль або набряк, виразки, що не загоюються або прориваються, під час лікування деносумабом. Під час лікування інвазивні стоматологічні процедури потрібно проводити лише після ретельного розгляду, таких процедур слід уникати безпосередньо перед початком введення препарату Іксджева^®.

План ведення окремих пацієнтів, у яких розвинулися ОНЩ, повинен бути розроблений в тісній співпраці лікуючим лікарем та стоматологом або щелепно-лицьовим хірургом, який має досвід лікування ОНЩ. Тимчасове припинення лікування препаратом Іксджева^® необхідно розглядати до моменту завершення хвороби і у разі можливості зменшувати провокуючі фактори.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу. У разі застосування деносумабу повідомлялося про остеонекроз зовнішнього слухового проходу. Можливими чинниками ризику цього запалення є використання стероїдів і хіміотерапія, а також локальні фактори ризику, такі як інфекції та травми. Вірогідність остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід враховувати у пацієнтів, які отримують деносумаб та мають симптоми з боку органів слуху, у т.ч. хронічні інфекції вуха.

Атипові переломи стегна. Про атипові переломи стегна повідомлялося у пацієнтів, які отримували деносумаб (див. розділ «Побічні реакції»). Атипові переломи стегна можуть виникати при незначній травмі або за її відсутності в субтрохантерній або діафізарній ділянці стегна. Специфічні результати рентгенологічного дослідження характеризують ці явища. Також про атипові переломи стегна повідомлялося у пацієнтів з певними супутніми станами (такими як дефіцит вітаміну D, ревматоїдний артрит, гіпофосфатазія) та при застосуванні певних фармацевтичних засобів (наприклад біфосфонатів, глюкокортикоїдів, інгібіторів протонної помпи). Ці явища також виникали без антирезорбтивної терапії. Аналогічні переломи, про які повідомлялося у зв’язку з прийомом біфосфонатів, часто є білатеральними; таким чином, необхідно обстежувати протилежне стегно у пацієнтів, які отримують деносумаб, з підтвердженим переломом тіла стегнової кістки. Потрібно розглянути відміну препарату Іксджева^® для пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегна під час оцінки стану пацієнта на основі індивідуального співвідношення користь/ризик. Під час лікування деносумабом пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про новий або незвичний біль в стегні, кульшовому суглобі або паховій ділянці. Пацієнтів з такими симптомами слід перевіряти на наявність неповного перелому стегна.

Гіперкальціємія після припинення застосування препарату у пацієнтів із гігантоклітинними пухлинами кісток, а також із кістковою системою, що росте. Про клінічно значущу гіперкальціємію, що потребувала госпіталізації та ускладнювалася гострим ураженням нирок, повідомляли при застосуванні препарату Іксджева^® у пацієнтів із гігантоклітинними пухлинами кісток через тижні чи місяці після припинення лікування.

Після припинення лікування необхідно контролювати пацієнтів щодо виникнення ознак і симптомів гіперкальціємії із періодичним визначенням рівня кальцію у сироватці крові та повторною оцінкою необхідності додаткового застосування препаратів кальцію та вітаміну D (див. розділ «Побічні реакції»).

Препарат Іксджева^® не рекомендується пацієнтам із кістковою системою, що розвивається (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Також повідомлялося про клінічно суттєву гіперкальціємію у цієї групи пацієнтів, що виникала через проміжок часу від тижнів до місяців після припинення застосування препарату.

Інші патології. Пацієнти, які отримують препарат Іксджева^®, не повинні одночасно застосовувати інші лікарські засоби, які містять деносумаб (у зв’язку з остеопорозом).

Пацієнти, які отримують препарат Іксджева^®, не повинні одночасно застосовувати біфосфонати.

Злоякісність гігантоклітинної пухлини або прогресування метастазуванням виникає нечасто і є відомим ризиком у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток. Необхідно контролювати стан пацієнтів на наявність рентгенологічних ознак злоякісності, нових ділянок просвітлення або остеолізу. Доступні клінічні дані не вказують на підвищений ризик злоякісності у пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток, які отримують препарат Іксджева^®.

Застереження щодо допоміжних речовин. Цей лікарський засіб містить сорбіт. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами, пов’язаними з непереносимістю фруктози, не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 120 мг, тобто практично вільний від натрію.

Вагітність. Відсутні достатні дані щодо застосування деносумабу вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано репродуктивну токсичність (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

Препарат Іксджева^® не рекомендується для застосовування вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції. Жінкам слід рекомендувати уникати вагітності в процесі лікування препаратом Іксджева^® і щонайменше протягом 5 місяців після цього. Будь-які ефекти препарату Іксджева^®, ймовірніше, будуть сильнішими під час другого та третього триместрів вагітності, оскільки моноклональні антитіла вільніше проходять через плаценту в лінійному порядку з розвитком вагітності, при цьому найбільша кількість проходить під час третього триместру.

Грудне вигодовування. Невідомо, чи виводиться деносумаб з грудним молоком людини. Не може бути виключений ризик для новонароджених/немовлят. Дослідження на мишах з нокаутним геном показали, що відсутність RANKL під час вагітності може впливати на дозрівання молочних залоз, призводячи до порушення лактації після пологів (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»). Необхідно прийняти рішення про відмову від грудного вигодовування або відмову від терапії препаратом Іксджева^®, враховуючи користь грудного вигодовування для новонародженого/немовляти та користь лікування препаратом Іксджева^® для жінки.

Репродуктивна функція. Дані щодо впливу деносумабу на репродуктивну функцію у людини відсутні. Дослідження на тваринах не показали прямих або непрямих шкідливих впливів на репродуктивну функцію (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

Препарат Іксджева^® не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат Іксджева^® слід застосовувати під наглядом лікаря.

Дозування.

Необхідне щоденне додавання до раціону харчування щонайменше 500 мг кальцію та 400 МО вітаміну D, за винятком випадків гіперкальціємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Попередження кісткових подій у дорослих із пізньою стадією злоякісних пухлин, які вражають кістки. Рекомендована доза препарату Іксджева^® становить 120 мг, яку вводять у вигляді підшкірної ін’єкції один раз кожні 4 тижні в ділянку стегна, черевної стінки або плеча.

Гігантоклітинна пухлина кісток. Рекомендована доза препарату Іксджева^® 120 мг, яку вводять у вигляді підшкірної ін’єкції один раз кожні 4 тижні в ділянку стегна, черевної стінки або плеча, з додатковими дозами по 120 мг на 8 та 15 дні лікування протягом першого місяця лікування.

Пацієнти в дослідженні фази ІІ, яким була проведена повна резекція гігантоклітинної пухлини кісток, отримували додаткове лікування протягом 6 місяців після операції згідно з протоколом дослідження.

Необхідно регулярно оцінювати стан пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток, щоб визначити, чи продовжують вони отримувати користь від лікування. У пацієнтів із захворюванням, яке контролюється препаратом Іксджева^®, ефект від переривання або тимчасового припинення лікування не оцінювався, проте обмежені дані для цих пацієнтів не вказують на ефект рикошету після тимчасового припинення лікування.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю немає необхідності в корекції дози (див. розділ «Особливості застосування» для отримання рекомендацій щодо перевірки рівня кальцію, розділ «Побічні реакції» та підрозділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність. Безпека та ефективність застосування деносумабу пацієнтам з печінковою недостатністю не досліджувалися (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку (вік ≥ 65 років). Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів літнього віку (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Для підшкірного введення.

• Перед введенням препарату Іксджева^® розчин необхідно візуально перевірити. Розчин може містити незначну кількість прозорих або білих білковоподібних часток. Не вводити розчин, якщо він помутнів або змінив колір.
• Не струшувати.
• Щоб уникнути дискомфорту в місці введення, флакон слід нагріти до кімнатної температури (до 25 °C) і вводити препарат повільно.
• Вводити весь вміст флакона.
• Для введення деносумабу рекомендується голка калібру 27.
• Не вводити голку у флакон повторно.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Безпека та ефективність застосування препарату Іксджева^® дітям (віком до 18 років) не оцінювалися, за винятком підлітків з дозрілою кістковою системою (віком від 12 до 17 років), які мають гігантоклітинну пухлину кісток.

Препарат Іксджева^® не рекомендується для застосування дітям (віком до 18 років), окрім підлітків з дозрілою кістковою системою (віком від 12 до 17 років), які мають гігантоклітинну пухлину кісток (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування підлітків з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток, що не може бути видалена або якщо хірургічна резекція, найімовірніше, призведе до тяжких наслідків: доза аналогічна дозі для дорослих.

Пригнічення ліганду RANK/RANK (RANKL) (ліганд рецептора — активатора нуклеарного фактора каппа В) в дослідженнях на тваринах поєднувалося з пригніченням росту кісток і відсутністю прорізування зубів; ці зміни були частково оборотними після припинення пригнічення RANKL (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень з безпеки»).

Досвід передозування в клінічних дослідженнях відсутній. Препарат Іксджева^® вводився в клінічних дослідженнях в дозах до 180 мг кожні 4 тижні та 120 мг кожні 3 тижні.

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки є одноманітним при усіх затверджених показаннях для лікарського засобу Іксджева^®.

Дуже часто повідомлялося про гіпокальціємію, що виникала після введення препарату Іксджева^®, головним чином протягом перших двох тижнів. Гіпокальціємія могла бути тяжкою і симптоматичною (див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій»). Як правило, зниження рівнів кальцію у сироватці крові ефективно усувалося шляхом додавання препаратів кальцію та вітаміну D. Найчастішою побічною реакцією при застосуванні препарату Іксджева^® був скелетно-м’язовий біль. У пацієнтів, які отримували препарат Іксджева^®, часто повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Опис окремих побічних реакцій»).

Зведена таблиця побічних реакцій

Класифікація частоти побічних реакцій, про які повідомлялося у чотирьох клінічних дослідженнях фази ІІІ та двох клінічних дослідженнях фази ІІ, а також під час післяреєстраційного застосування (див. таблицю 3): дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних). В кожній групі за частотою виникнення та класом системи органів побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

3 роки.

Зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати в недоступному для дітей місці. Після вилучення з холодильника лікарський засіб Іксджева^® можна зберігати при кімнатній температурі (до 25 °С) в оригінальній упаковці не більше 30 днів та слід використати протягом цих 30 днів.

Несумісність.

Оскільки дослідження щодо сумісності з іншими засобами не проводилися, цей лікарський засіб не можна застосовувати разом з іншими лікарськими засобами.

По 1,7 мл (70 мг/мл) розчину для ін’єкцій у флаконі, що виготовлений зі скла типу І (відповідає вимогам Європейської фармакопеї), із фторполімерною ламінованою еластомерною пробкою та алюмінієвою обкаткою з захисною пластиковою кришкою. По 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

Амджен Європа Б.В.

Мінервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нідерланди.