Пеметрексед-МБ ліофілізат для приготування розчину для інфузій 500 мг флакон, №1 Лікарський препарат

діюча речовина: пеметрексед;

1 флакон містить пеметрексед динатрію еквівалентно пеметрекседу 100 або 500 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована.

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок або маса від білого до світло-жовтого або зелено-жовтого кольору.

Протипухлинні препарати та імуномодулятори. Антиметаболіти. Аналоги фолієвої кислоти. Пеметрексед.

Код АТХ L01В А04.

Фармакодинаміка.

Пеметрексед є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформу- ється у поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми кумулюються у клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається у пухлинних клітинах і меншою мірою — у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до більш тривалої дії препарату у малігнізованих клітинах.

Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджувалися у 426 онкохворих пацієнтів із чисельними поодинокими пухлинами після застосування як монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 9 л/м². Дослідження in vitro показали, що приблизно 81% пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму; 70–90% введеної дози виводиться переважно із сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми — 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв).

Різниця у кліренсі у пацієнтів є помірною та становить 19,3%. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) та максимальна концентрація у плазмі крові зростають пропорційно до підвищення дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Застосування перорально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом’язове застосування добавки вітаміну В₁₂ не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

Злоякісна мезотеліома плеври.

Пеметрексед-МБ у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів.

Пеметрексед-МБ у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у першій лінії хіміотерапії.

Пеметрексед-МБ як монотерапія показаний для підтримуючого лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів, у яких не було прогресування захворювання після хіміотерапії препаратами платини.

Пеметрексед-МБ як монотерапія показаний для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Супутнє застосування вакцини проти жовтої гарячки.

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом тубулярної секреції або рідше — клубочкової фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів (наприклад аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Супутнє застосування речовин, які також виводяться шляхом тубулярної секреції (пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

У пацієнтів з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП, таких як ібупрофен >1600 мг/добу) та ацетилсаліцилової кислоти (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій. Тому слід з обережністю призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів або ацетилсаліцилової кислоти разом з пеметрекседом пацієнтам з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) супутнього застосування пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад ібупрофеном) або ацетилсаліциловою кислотою у високих дозах слід уникати протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, у день його застосування та протягом 2 днів після цього.

У разі відсутності даних відносно потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, супутнє застосування цих препаратів пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього. Якщо супутнє застосування НПЗП необхідне, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму у печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує кліренс препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам.

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та імовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Сумісне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої гарячки — через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої гарячки, для якої сумісне застосування протипоказане) — через ризик системного, можливо, летального захворювання. Ризик підвищується у разі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазвичай є дозолімітуючою токсичністю. Мієлосупресію у пацієнтів потрібно контролювати протягом лікування. Пеметрексед не слід застосовувати пацієнтам до повернення абсолютної кількості нейтрофілів (ACN) до значення ≥ 1,5х10⁹/л, а кількості тромбоцитів до значення ≥ 100 х10⁹/л. Зменшення дози в наступних циклах базується на таких показниках, отриманих з попереднього лікування: мінімальне значення ACN, кількість тромбоцитів та максимально сильні прояви негематологічної токсичності.

Менша загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності 3/4 ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3/4 ступеня, спостерігалися, якщо попередньо застосовували фолієву кислоту та вітамін В₁₂. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні отримувати фолієву кислоту та вітамін В₁₂ з профілактичною метою для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією.

Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів, таких як ібупрофен та ацетилсаліцилова кислота (> 1,3 г/добу) протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, яким призначена терапія пеметрекседом, терапію нестероїдними протизапальними препаратами з тривалим періодом напіввиведення потрібно припинити за 5 днів до лікування, в день його застосування та протягом 2 днів після введення пеметрекседу.

Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і при застосуванні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику виникнення ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальну гіпертензію або діабет.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У ході дослідження 2 фази пеметрекседу з участю 31 пацієнта з поодинокими пухлинами зі стабільними рівнями рідини у серозних порожнинах була виявлена відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації у плазмі крові або кліренсу пеметрекседу порівняно з пацієнтами, у яких була відсутня рідина у серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини слід розглянути питання про доцільність дренування.

Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювальну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали у ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай при призначенні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.

Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому сумісне застосування ослаблених вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується використовувати засоби контрацепції або утриматися від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом.

Повідомляли про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які отримували лікування у попередні тижні або роки.

Лікарський засіб містить приблизно 54 мг натрію на флакон, що потрібно враховувати пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Контрацепція

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом. Пеметрексед може спричинити генетичні порушення.

Вагітність

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні у період вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потреби та після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключено появи побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування пеметрекседом.

Жодних досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Однак повідомляли, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Препарат слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Застосування комбінації із цисплатином.

Рекомендована доза лікарського засобу Пеметрексед-МБ становить 500 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м² ППТ у вигляді інфузії, що вводиться протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювальну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до та/або після введення цисплатину.

Застосування як монотерапії.

Для лікування недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського засобу Пеметрексед-МБ становить 500 мг/м² ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероїду має бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально двічі на добу.

Для зменшення токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно щоденно призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту (350–1000 мкг). Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти слід продовжувати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В₁₂ внутрішньом’язово 1 раз на добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В₁₂ можна проводити в день введення пеметрекседу.

Моніторинг.

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів (WCC) та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити ³ 1,5х10⁹/л, а тромбоцитів — ³ 100х10⁹/л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну має бути ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж у 1,5 раза перевищувати норму. Рівень лужної фосфатази (АР), АлАт та АсАт не повинен перевищувати норму більше ніж у 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів АР, АлАт та АсАт до 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.

Модифікація дози.

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1–3, що відповідають застосуванню лікарського засобу Пеметрексед-МБ як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1

^а Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США, (СТС v2.0; NCI 1998) відповідають визначенню кровотечі ≥ CTC 2 ступеня.

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ≥ 3 ступеня введення лікарського засобу Пеметрексед-МБ слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали вихідним перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

Таблиця 2

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

^b Окрім нейротоксичності.

Рекомендована модифікація дози препарату Пеметрексед-МБ та цисплатину у разі нейротоксичності наведена у таблиці 3. При нейротоксичності 3 або 4 ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 3

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного Інституту Раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапію препаратом Пеметрексед-МБ слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність 3 або 4 ступеня після зниження двох доз, або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність 3 або 4 ступеня.

Пацієнти літнього віку. У ході клінічних досліджень не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю (при використанні стандартної формули Кокрофта-Гольта або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеної методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. У ході клінічних досліджень не було необхідності коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою для рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Таким чином, застосування пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну <45 мл/хв, не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв’язку між рівнями АсАт, АлАт, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу. Однак вплив препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в > 1,5 раза від верхньої межі норми (ВМН) або амінотрансфераз в > 3 рази від ВМН (відсутні метастази в печінці), або в > 5 разів від ВМН (наявність метастаз у печінці), окремо не вивчали.

Метод застосування.

Застереження щодо приготування та застосування лікарського засобу Пеметрексед-МБ викладені в розділі «Особливі заходи безпеки». Препарат Пеметрексед-МБ слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації із розчинення та розведення препарату Пеметрексед-МБ наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування

1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів препарату Пеметрексед-МБ. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, що зазначена на маркуванні.

3. Розчинити вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшувати кожен флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорий, від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого кольору без сторонніх включень. рН отриманого розчину становить 6,6–7,8. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний об’єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, є сумісним з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду та поліолефіну.

6. Препарати для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

7. Розчин пеметрекседу призначений для індивідуального використання. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Відсутні релевантні дані стосовно застосування препарату Пеметрексед-МБ у педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

Симптоми. Повідомляли про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекція як з гарячкою, так і без неї, діарея та/або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату/ фолієвої кислоти.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу як у монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомляли: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомляли про синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% з 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом, та 163 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

У кожній групі побічні реакції надані у порядку зменшення проявів, з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (<1/10000) та з невідомою частотою (неможливо оцінити з наявних даних).

Таблиця 4

* Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатиніну»**.

** Цей термін походить з розділу СТС «Інші порушення з боку нирок/сечовивідних шляхів».

*** Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція та порушення смакових відчуттів повинна зазначатися як ступінь 1 або 2.

У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як можливо пов’язані з пеметрекседом і цисплатином.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1% та £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає ниркову недостатність, інфекцію, гарячку, фебрильну нейтропенію, підвищення рівнів АсАт, АлАт та гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), кропив’янку та біль у грудях.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в £ 1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.

У таблиці 5 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% із 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂, а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії доцетакселом. У всіх пацієнтів був діагностований місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували попередню хіміотерапію.

Таблиця 5

* Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

** Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція повинна зазначатися як токсичність 1 або 2 ступеня.

У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ³1% та £ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає інфекцію без нейтропенії, фебрильну нейтропенію, алергічні реакції/гіперчутливість, підвищення рівня креатиніну, рухову нейропатію, сенсорну нейропатію, мультиформну еритему та біль у животі.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в < 1% (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає надшлуночкові аритмії.

Клінічно значущі лабораторні показники загальної токсичності 3 та 4 ступеня були подібні до інтегрованих результатів фази 2 у ході трьох досліджень монотерапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у ході дослідження, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12,8% проти 5,3% відповідно) та підвищення рівня аланінамінотрансферази (15,2% проти 1,9% відповідно). Ці розбіжності, імовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з раніше існуючими метастазами у печінку та/або початковими відхиленнями печінкових тестів.

У таблиці 6 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% із 839 пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом і цисплатином, а також 830 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і гемцитабіном. У всіх пацієнтів був діагностований місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

Таблиця 6

*Р-значення ≤ 0,05 при порівнянні комбінацій пеметрексед/цисплатин та гемцитабін/цисплатин, отримане з використанням точного тесту Фішера.

** Відповідно до Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998) для кожного ступеня токсичності.

*** Відповідно до Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998), порушення смакових відчуттів та алопеція повинні зазначатися як ступінь 1 або 2.

У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³ 1% та £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівня АсАт, підвищення АлАт, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, гарячку, дегідратацію, кон’юнктивіт та зниження кліренсу креатиніну.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівнів ГГТ, загруднинний біль, аритмію, рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність стосовно статі була однакова у всіх популяціях пацієнтів, які приймали пеметрексед із цисплатином.

У таблиці 7 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% із 800 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, а також 402 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії плацебо, у ході підтримуючого дослідження з застосуванням винятково пеметрекседу (дослідження JMEN) та для терапії пеметрекседом в ході тривалого підтримуючого дослідження з застосуванням винятково пеметрекседу (дослідження PARAMOUNT). У всіх пацієнтів був діагностований недрібноклітинний рак легенів IIIB або IV ступеня, їм попередньо застосовували хіміотерапію препаратами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

Таблиця 7

АлАт–аланінамінотрансфераза; АсАт–аспартатамінотрансфераза; NCI–Національний інститут раку, США; СТСАЕ–загальні критерії токсичності побічних явищ.

* Критерії частоти: дуже часто — ≥ 10%; часто — > 5% та < 10%. У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.

** Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 3.0, NCI 2003). Вказана частота повідомлення про явища відповідає вимогам СТСАЕ, версія 3.0.

*** Таблиця інтегрованих побічних реакцій містить об’єднані дані досліджень підтримуючоїї терапії пеметрекседом JMEN (N=663) та PARAMOUNT (N=539).

****Узагальнений термін, що включає підвищення рівня креатиніну в крові/сироватці крові, зниження рівня клубочкової фільтрації, ниркову недостатність, інші явища з боку нирок та сечостатевої системи.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ≥ 1% та ≤ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає фебрильну нейтропенію, інфекцію, зниження кількості тромбоцитів, діарею, запор, алопецію, висипання/свербіж, гарячку (без нейтропенії), захворювання очей (включаючи кон’юнктивіт), підвищену сльозотечу, запаморочення та рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає алергічні реакції/гіперчутливість, мультиформну еритему, надшлуночкову аритмію та легеневу емболію.

Безпека застосування оцінювалася у пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом (N=800). Частота виникнення побічних реакцій оцінювалась у пацієнтів, які отримали ≤ 6 циклів підтримуючого лікування пеметрекседом (N=519), порівняно з пацієнтами, які отримали > 6 циклів лікування пеметрекседом (N=281). Підвищення частоти виникнення побічних реакцій (усіх ступенів тяжкості) спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування. Значне підвищення частоти виникнення побічного явища, можливо пов’язаного із застосуванням лікарського засобу, у вигляді нейтропенії 3 або 4 ступеня спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування пеметрекседу (≤ 6 циклів — 3,3%; > 6 циклів — 6,4%; р=0,046). Не спостерігалося статистично значущої різниці в частоті виникнення інших окремих побічних явищ 3, 4 та 5 ступенів зі збільшенням тривалості застосування.

Про серйозні кардіоваскулярні та цереброваскулярні події, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу та транзиторну ішемічну атаку, повідомляли нечасто у ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай у разі комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких були зареєстровані такі випадки, мали фактори кардіоваскулярного ризику в анамнезі.

У ході клінічних досліджень рідко повідомляли про випадки потенційно серйозних гепатитів.

Про випадки панцитопенії нечасто повідомляли у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

У ході клінічних досліджень нечасто повідомляли про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

У ході клінічних досліджень нечасто повідомляли про випадки інтерстиціального пневмоніту з респіраторною недостатністю, іноді летальною, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

Про випадки набряків у пацієнтів, які отримували лікування пеметрекседом, повідомляли нечасто.

Про випадки езофагіту/радіаційного езофагіту повідомляли нечасто у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

Про випадки сепсису, іноді летальні, повідомляли часто у ході клінічних досліджень пеметрекседу.

Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.

Нечасто повідомляли про випадки гострої ниркової недостатності як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованій терапії з іншими хіміотерапевтичними агентами.

Нечасто повідомляли про випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час або після лікування пеметрекседом.

Рідко повідомляли про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію.

Нечасто повідомляли про випадки периферичної ішемії, що часом призводила до некрозу кінцівки.

Рідко повідомляли про бульозні стани, у т. ч. синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які в окремих випадках були летальні.

Рідко повідомляли про імуноопосередковану гемолітичну анемію у пацієнтів, які отримували пеметрексед.

Рідко повідомляли про випадки анафілактичного шоку.

З невідомою частотою повідомляли про розвиток ексудативної еритеми переважно нижніх кінцівок.

2 роки.

Приготовлений розчин. У разі дотримання рекомендацій із приготування розчинений ліофілізат та розчин для інфузій препарату Пеметрексед-МБ не містять протимікробних консервантів.

Хімічна та фізична стабільність розчиненого ліофілізату та розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин за умови зберігання в холодильнику. З мікробіологічної точки зору, приготовлений розчин для інфузій препарат Пеметрексед-МБ слід використати негайно. Якщо лікарський засіб не було використано негайно, користувач несе відповідальність за його належне зберігання при температурі 2 °C - 8 °C не більше 24 годин.

Спеціальні умови зберігання препарату не передбачені.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати протягом 24 годин після відновлення при температурі 2 °C - 8 °C.

По 1 флакону в пачці з картону.

За рецептом.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED.

ПЛАНТ 6, R-282, ТТС АРЕА MIDC, ДХІРУБХАЙ АМБАНІ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТРЕ, ТАНЕ БЕЛАПУР РОАД, НАВІ МУМБАЙ, МАХАРАШТРА 400701, ІНДІЯ

PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA.

М.БІОТЕК ЛІМІТЕД

M.BIOTECH LIMITED.

Гледстоун Хауз, 77–79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77–79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom.