Касодекс (Casodex) (281584) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Бікалутамід - 50 мг

фармакодинаміка. Механізм дії. Бікалутамід — нестероїдний антиандроген, що не чинить іншого впливу на ендокринну систему. Він зв’язується з немутованими («дикого типу») або нормальними андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи активність андрогенів. У результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. При відміні препарату Касодекс у певної частини пацієнтів може виникати синдром відміни антиандрогенних препаратів.
Клінічна ефективність та безпека. Касодекс 150 мг досліджували як терапію для пацієнтів з локалізованими (Т1–Т2N0 або NХ, M0) або місцево-поширеними (Т3–Т4, будь-які N, M0; Т1–Т2, N+, M0) пухлинами передміхурової залози без метастазів в ході об’єднаного аналізу трьох плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень, в яких взяли участь 8113 пацієнтів. Касодекс призначали як невідкладну гормональну терапію або як ад’ювантну терапію при радикальній простатектомії або радіотерапії (здебільшого зовнішня дистанційна променева терапія). На момент медіани спостереження 9,7 року у 36,6 і 38,17% пацієнтів, що приймали Касодекс або плацебо відповідно, відзначено об’єктивне прогресування захворювання.
Зниження ризику об’єктивного прогресування захворювання зафіксовано у більшості пацієнтів в групах, проте воно було найбільш помітним у осіб, що мають високий ризик прогресування хвороби. Тому клініцисти можуть вирішувати, що оптимальною стратегією лікування пацієнтів з низьким ризиком прогресування захворювання, зокрема при ад’ювантному застосуванні препарату після радикальної простатектомії, може бути відтермінування гормональної терапії до появи ознак прогресування хвороби.
На момент медіани періоду спостереження 9,7 року жодної різниці в загальній виживаності не відзначено, причому смертність становила 31,4% (відносний ризик (ВР) 1,01; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,94–1,09). Однак при проведенні аналізу результатів досліджених підгруп деякі тенденції були очевидні.
Дані про виживаність без прогресування захворювання та загальну виживаність, засновані на аналізі методом Каплана — Маєра, у пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози наведені в табл. 1 і 2.
Таблиця 1. Співвідношення пацієнтів з місцево-поширеним раком та пацієнтів з прогресуванням захворювання в підгрупах з різними схемами лікування

Таблиця 2. Загальна виживаність пацієнтів з місцево-поширеним раком у підгрупах з різними схемами лікування

У пацієнтів з локалізованим захворюванням, які отримували тільки Касодекс, достовірної різниці у виживаності без прогресування пухлинного процесу немає. У пацієнтів з локалізованим захворюванням, які отримували Касодекс як ад’ювантну терапію після радіотерапії (ВР 0,98; 95% ДІ 0,80–1,20) або радикальної простатектомії (ВР 1,03; 95% ДІ 0,85–1,25), достовірної відмінності в загальній виживаності не відзначено. У пацієнтів з локалізованим захворюванням, до яких в іншому випадку застосували б тактику динамічного спостереження, також зберігається тенденція до зниження рівня виживаності порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (ВР 1,15; 95% ДІ 1,00–1,32). З урахуванням співвідношення користь/ризик застосування препарату Касодекс у пацієнтів з локалізованим захворюванням не вважається доцільним.
В іншій програмі ефективність препарату Касодекс 150 мг для лікування пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози без метастазування, яким була показана негайна кастрація, продемонстрована в спільному аналізі двох досліджень, в яких взяли участь 480 пацієнтів з раком передміхурової залози без метастазування (М0), які не отримували попередньої терапії. На момент медіани періоду спостереження 6,3 року рівень смертності становив 56% і достовірно не відрізнявся в групах застосування Касодексу та кастрації (ВР 1,05; ДІ 0,81–1,36); проте рівноцінність обох методів лікування не можна оцінити статистично.
У ході об’єднаного аналізу двох досліджень, в яких взяли участь 805 пацієнтів з метастазуванням (М1), які не отримували попередню терапію, при рівні смертності 43% Касодекс 150 мг був оцінений як менш ефективний, ніж кастрація, щодо часу виживаності (ВР 1,30; ДІ 1,04–1,65), при цьому чисельна різниця в часі до смерті становила 42 дні (6 тиж) при медіані виживаності 2 роки.
Бікалутамід є рацемічною сумішшю з антиандрогенною активністю, представлений майже виключно (R)-енантіомером.
Діти. Жодних досліджень за участю дітей не проводили (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і Застосування у період вагітності та годування грудьми).
Фармакокінетика. Абсорбція. Бікалутамід добре абсорбується при пероральному застосуванні. Докази клінічно значущого впливу прийому їжі на біодоступність препарату відсутні.
Розподіл. Бікалутамід має високий ступінь зв’язування з білками (рацемат 96%, (R)-енантіомер >99%) і піддається інтенсивному метаболізму (шляхом окиснення і глюкуронізації); його метаболіти виділяються нирками і виводяться з жовчю приблизно в однаковій кількості.
Біотрансформація. (S)-енантіомер дуже швидко виводиться порівняно з (R)-енантіомером; виведення останнього з плазми крові становить близько 1 тиж.
При щоденному призначенні препарату Касодекс 150 мг (R)-енантіомер внаслідок його тривалого Т_½ кумулюється в плазмі крові в 10-кратній концентрації.
Плато концентрації (R)-енантіомера на рівні близько 9 мкг/мл і 22 мкг/мл відзначено при призначенні добової дози Касодексу 50 мг і 150 мг відповідно. У стабільній фазі частка переважно активного (R)-енантіомера становить 99% загальної кількості циркулюючих енантіомерів.
Елімінація (виведення). Під час клінічного дослідження середня концентрація (R)-бікалутаміду в спермі чоловіків, які отримували Касодекс 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнера під час статевого акту, низька і може становити близько 0,3 мкг/мл, що нижче, ніж рівень, який у лабораторних тварин призводить до впливу на потомство.
Особливі групи пацієнтів. Фармакокінетика (R)-енантіомера не залежить від віку, ураження нирок або легкого та помірного ступеня тяжкості ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки (R)-енантіомер повільніше виводиться з плазми крові.

Касодекс 50 мг. Лікування поширеного раку передміхурової залози у комбінації з аналогами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (РФ ЛГ) або хірургічною кастрацією.
Касодекс 150 мг призначають як монотерапію та як ад’ювантну терапію у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам з місцево-поширеним раком передміхурової залози у разі високого ризику прогресування захворювання (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Касодекс 150 мг також призначають для лікування пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози, коли хірургічна кастрація або інші медичні втручання є неприйнятними чи не можуть бути застосовані.

дозування
Касодекс 50 мг. Дорослі чоловіки, включаючи пацієнтів літнього віку: одна таблетка (50 мг) один раз на добу.
Лікування Касодексом слід починати щонайменше за 3 дні до початку терапії аналогами РФ ЛГ або одночасно із хірургічною кастрацією.
Касодекс 150 мг. Дорослі чоловіки, в тому числі літнього віку: одна таблетка 150 мг внутрішньо 1 раз на добу.
Касодекс 150 мг необхідно приймати тривало, принаймні до 2 років або до появи ознак прогресування захворювання.
Особливі групи
Ниркова недостатність: корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібна.
Печінкова недостатність: корекція дози для хворих з легкою печінковою недостатністю не потрібна. Підвищена кумуляція може відмічатися у хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Касодекс протипоказаний для застосування у жінок та дітей (див. Застосування у період вагітності та годування грудьми).
Гіперчутливість до активної речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
Одночасний прийом Касодексу з терфенадином, астемізолом або цизапридом протипоказаний (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

побічні реакції зазначено за частотою таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до ≤1/100), рідко (від ≥1/10 000 до ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10 000), частота невідома (на основі наявних даних неможливо встановити частоту виникнення).
Таблиця 3 Касодекс 50 мг

¹Зміни з боку печінки рідко бувають тяжкими та часто минають або слабшають при продовженні лікування чи після його припинення.
²Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про побічні явища печінкової недостатності у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях Early Prostate Cancer programme (EPC) у групах Касодекс 150 мг.
³Може зменшитись при супутній кастрації.
⁴Спостерігалося під час фармако-епідеміологічного дослідження застосування агоністів РФ ЛГ та антиандрогенів для лікування раку передміхурової залози. Ризик збільшувався, якщо Касодекс 50 мг застосовували у комбінації з агоністами РФ ЛГ, проте підвищення ризику не було відмічено при застосуванні Касодексу 150 мг як монотерапії для лікування раку передміхурової залози.
⁵Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про інтерстиціальну пневмонію як побічне явище у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях EPC у групах Касодексу 150 мг.
Таблиця 4 Касодекс 150 мг

^aЗміни з боку печінки рідко бувають тяжкими та часто минають або зменшується їх вираженість при продовженні лікування чи після його припинення.
^bУ більшості пацієнтів, які отримують Касодекс 150 мг як монотерапію, повідомлялося про гінекомастію та/або болючість молочних залоз. У дослідженнях ці симптоми вважалися тяжкими у 5% пацієнтів. Гінекомастія може не зникнути самостійно після припинення терапії, особливо після тривалого лікування. Касодекс 50 мг — може зменшитися її вираженість при супутній кастрації.
^сЧерез стандарти кодування, що використовуються у дослідженнях EPC, небажані явища «сухої шкіри» були закодовані як «висип», відповідно до термінології COSTART. Тому окремий опис частоти не може бути визначений для дози Касодексу 150 мг, однак передбачається така сама частота, що й для дози 50 мг.
^dВключено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про побічні явища печінкової недостатності у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях (Early Prostate Cancer programme (EPC)) у групах Касодексу 150 мг.
^eВключено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про інтерстиціальну пневмонію як побічне явище у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях EPC у групах Касодексу 150 мг.

Збільшення протромбінового часу (ПЧ) та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ): у звітах протягом післяреєстраційного спостереження повідомлялося про взаємодію кумаринових антикоагулянтів із Касодексом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Фахівців у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

лікування препаратом слід починати під безпосереднім наглядом лікаря.
Бікалутамід активно метаболізується в печінці. Певні дані дають підставу вважати, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки виведення препарату уповільнюється, а це може призвести до кумуляції бікалутаміду. Тому Касодекс 150 мг слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з помірними або тяжкими ураженнями печінки.
Через можливість зміни функції печінки слід періодично контролювати печінкові проби. Очікується, що більшість змін можлива протягом перших 6 міс застосування Касодексу.
Рідко при призначенні Касодексу спостерігають зміни у функції печінки тяжкого ступеня, були отримані повідомлення про летальні випадки (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Якщо виникають зміни функції печінки тяжкого ступеня, лікування Касодексом 150 мг слід припинити.
Для пацієнтів з об’єктивним прогресуванням захворювання разом з підвищеним рівнем простатоспецифічного антигену слід розглянути можливість припинення терапії Касодексом.
Показано, що бікалутамід пригнічує активність Р450 (CYP 3A4), тому слід дотримуватися обережності при одночасному його застосуванні з препаратами, які метаболізуються переважно CYP 3A4 (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У чоловіків, які приймають агоністи РФ ЛГ, знижується толерантність до глюкози. Це може виявитися цукровим діабетом або втратою глікемічного контролю у пацієнтів з уже виявленим цукровим діабетом. У зв’язку з цим слід контролювати рівень глюкози в крові пацієнтів, які отримують Касодекс у комбінації з агоністами РФ ЛГ.
У рідкісних випадках повідомлялося про реакції фотосенсибілізації у пацієнтів, які приймали Касодекс 150 мг. Пацієнтам слід рекомендувати уникати прямого впливу надмірного сонячного світла або ультрафіолетового світла та користуватися сонцезахисними засобами під час прийому Касодексу 150 мг. Якщо реакція фоточутливості є більш стійкою та/або тяжкою, слід розпочати відповідне симптоматичне лікування.
Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Терапія антиандрогенами може призводити до подовження інтервалу Q–T.
У пацієнтів з факторами ризику або наявністю подовження інтервалу Q–T в анамнезі, а також у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал Q–T (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), лікар повинен до початку лікування Касодексом оцінити співвідношення ризик/користь, враховуючи потенційний ризик виникнення шлуночкової тахікардії за типом пірует (torsade de pointes).
Антиандрогенна терапія може викликати зміни у морфології сперматозоїдів. Хоча вплив бікалутаміду на морфологію сперматозоїдів не оцінювали і про такі зміни у пацієнтів, які отримували Касодекс, не повідомляли, пацієнтам та/або їх партнерам під час лікування і протягом 130 днів після терапії препаратом Касодекс слід використовувати ефективні методи контрацепції.
Повідомлялося про посилення ефектів кумаринових антикоагулянтів у пацієнтів, які одночасно приймали Касодекс, що може призвести до збільшення протромбінового часу (ПЧ) та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Деякі випадки були пов’язані з ризиком виникнення кровотечі. Рекомендується ретельно контролювати рівні ПЧ/МНВ, і потрібно розглянути питання про корекцію дози антикоагулянтів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ і ПОБІЧНА ДІЯ).
Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності та годування грудьми
Вагітність. Бікалутамід протипоказаний для застосування у жінок, протипоказано приймати його у період вагітності.
Годування грудьми. Бікалутамід протипоказаний у період годування грудьми.
Фертильність. Оборотнє погіршення чоловічої фертильності спостерігалося у дослідженнях на тваринах. У людини слід припускати період субфертильності або безпліддя.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Касодекс не впливає на здатність керувати автомобілем чи працювати зі складними механізмами. Однак слід мати на увазі, що часто можуть виникати сонливість та запаморочення (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Пацієнти, які приймають цей препарат, повинні дотримуватися обережності.
Діти. Касодекс протипоказаний до застосування у дітей (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

не існує доказів фармакодинамічної чи фармакокінетичної взаємодії Касодексу та аналогів РФ ЛГ. Дослідження іn vitro показали, що R-бікалутамід є інгібітором CYP 3A4 та виявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP 2С9, 2С19 та 2D6. Хоча клінічні дослідження, у ході яких застосовували антипірин як маркер активності цитохрому Р450 (CYP), не свідчать про потенційну взаємодію з Касодексом, середня концентрація мідазоламу (AUC) підвищилася до 80% після одночасного його прийому протягом 28 днів із Касодексом. Для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном таке підвищення може мати важливе значення. Відповідно, одночасне застосування із терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Також Касодекс слід з обережністю застосовувати із такими сполуками, як циклоспорин та блокатори кальцієвих каналів.
Може виникнути необхідність у зниженні дози цих препаратів, особливо якщо є ознаки посилення впливу препарату чи виникають побічні ефекти у результаті його застосування. При застосуванні циклоспорину рекомендують проводити ретельне спостереження за його концентрацією у плазмі крові та клінічним станом пацієнта після початку чи припинення лікування Касодексом.
З обережністю слід призначати Касодекс при застосуванні препаратів, які можуть пригнічувати окиснення препаратів, таких як циметидин, кетоконазол. Теоретично це може призвести до підвищення концентрації Касодексу у плазмі крові, що може зумовити посилення побічних ефектів препарату.
Дослідження іn vitro показали, що бікалутамід може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин із ділянок його зв’язування з білками. Повідомлялося про посилення ефектів варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів при їх одночасному прийомі з Касодексом. Тому під час застосування Касодексу у пацієнтів, які одночасно отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг ПЧ/МНВ, і потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і ПОБІЧНА ДІЯ). Тому при призначенні Касодексу 150 мг пацієнтам, які вже отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг протромбінового часу.
У зв’язку з тим що антиандрогенна терапія може призводити до подовження інтервалу Q–T, слід з обережністю призначати Касодекс одночасно з лікарськими засобами, які здатні подовжити інтервал Q–T або спричинити розвиток шлуночкової тахікардії за типом пірует (torsade de pointes), такими як антиаритмічні препарати класу IA (хінідин, дизопірамід) або класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, нейролептики тощо (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. Дослідження взаємодії проведені тільки за участю дорослих.

дані про передозування у людей відсутні. Специфічного антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним, оскільки Касодекс значною мірою зв’язується з білками та не виявляється у незміненому вигляді в сечі. При передозуванні показана загальна підтримувальна терапія, у тому числі моніторинг життєво важливих показників.

при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.