Кетилепт^® (Ketilept) (273325) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Кветіапін - 25 мг

механізм дії.
Кветіапін є атиповим антипсихотичним препаратом, який чинить антагоністичну дію відносно рецепторів нейротрансмітерів головного мозку. Кветіапін та активний метаболіт плазми людини норкветіапін взаємодіють з різними типами нейромедіаторних рецепторів.
Кветіапін і норкветіапін мають спорідненість із серотоніновими (5HT_1A і 5HT₂), дофаміновими (D₁ і D₂), гістаміновими (H₁) та адренергічними (α₁ і α₂) рецепторами; він має більшу спорідненість до 5HT₂-рецепторів, ніж до D₁ і D₂-рецепторів. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5-НТ₂-рецепторів відносно рецепторів D₂ вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до екстрапірамідних побічних ефектів препарату Кетилепт порівняно з типовими антипсихотичними препаратами.
Кветіапін і норкветіапін також мають високу спорідненість із гістамінергічними (H₁) та α₁-адренергічними рецепторами, нижчу спорідненість з α₂-адренорецепторами, але немає помітної спорідненості з мускариновими холінергічними або бензодіазепіновими рецепторами, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічні (мускаринові) ефекти.
Інгібування норкветіапіном, а також часткова агоністична дія на 5HT_1A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності препарату Кетилепт в якості антидепресанта.
Механізм дії кветіапіну, як і інших антипсихотичних засобів, невідомий.
Сонливість при дії кветіапіну можна пояснити його високою спорідненістю із гістаміновими (H₁) рецепторами.
Аналогічно, ортостатичну гіпотензію під час прийому кветіапіну можна пояснити його високою спорідненістю з α₁-адренергічними рецепторами.
Фармакодинаміка.
Відомо, що кветіапін активний у тестах на антипсихотичну активність, таку як умовно-рефлекторне уникнення.
Кветіапін блокує агоністичний вплив на допамін, що підтверджується результатами оцінки поведінкових реакцій або електрофізіологічних досліджень, а також підвищує концентрацію метаболітів допаміну, нейрохімічну експресію блокування рецепторів D₂.
Відомо, що в ході доклінічних досліджень, під час яких перевірялася тенденція до розвитку екстрапірамідних симптомів, кветіапін мав атиповий профіль активності та відрізнявся від стандартних антипсихотичних препаратів.
Кветіапін після тривалого застосування не призводив до надмірної чутливості допамінових D₂-рецепторів.
Відомо, що кветіапін у дозах, ефективних для блокади допамінових D₂-рецепторів, спричиняв лише слабку каталепсію.
Для кветіапіну після його тривалого введення була продемонстрована селективність для лімбічної системи, яка проявлялася здатністю блокувати деполяризацію в А10 мезолімбічних нейронах, але не в А9 нігростріарних нейронах, у яких міститься допамін.
Клінічна безпека
Відомо, що при лікуванні кветіапіном можливе зниження рівня гормонів щитовидної залози, даний ефект є дозозалежним.
Катаракта
Відомо, що у клінічному дослідженні з оцінки катарактогенного потенціалу кветіапіну (200–800 мг/добу) проти рисперидону (2–8 мг/добу) у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним розладом, відсоток пацієнтів з підвищеним помутнінням кришталика був не вищим у групі пацієнтів, які приймали кветіапін (4%), порівняно з тими, хто отримував рисперидон (10%) при застосуванні препарату принаймні 21 міс.
Існують дані, що у плацебо-контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією, частота виникнення небажаних явищ з боку серцево-судинної системи на 100 пацієнто-років у групі кветіапіну була не вище, ніж у пацієнтів, які одержували плацебо.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Після прийому внутрішньо кветіапін швидко всмоктується у ШКТ. C_max у плазмі крові відзначається через 1,5 год. Прийом їжі впливає на біодоступність кветіапіну.
При рівноважному стані максимальна молярна концентрація активного метаболіта норкветіапін становить 35% концентрації кветіапіну.
Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну в межах схваленого діапазону доз є лінійною.
Розподіл
З білками плазми крові зв’язується приблизно 83% препарату.
Метаболізм
Кветіапін значною мірою метаболізується в печінці; основними шляхами його біотрансформації є сульфоокислення і окислення. У ході використання радіоактивно міченого кветіапіну виявлено, що менше 5% кветіапіну не метаболізується і виводиться в незміненому вигляді із сечею або калом.
У ході досліджень в умовах in vitro було встановлено, що основним ферментом метаболізму кветіапіну, опосередкованого цитохромом P450, є CYP 3A4. Основні метаболіти, що утворюються в організмі, не мають істотної фармакологічної активності.
Виведення
Клінічні дослідження показали, що кветіапін ефективний при застосуванні його два рази на добу. Незважаючи на те що Т_½ кветіапіну становить майже 7 год, дані позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) показують, що зайнятість 5HT₂ і D₂-рецепторів підтримується до 12 год після одноразового прийому кветіапіну.
Після прийому внутрішньо разової дози ¹⁴C-міченого кветіапіну менше 5% прийнятої кількості виводиться у незмінному стані; це свідчить про активний метаболізм кветіапіну в печінці. Приблизно 73% радіоактивної мітки виводиться із сечею і 21% — з калом.
Особливі популяції
Стать
Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.
Фармакокінетика кветіапіну лінійна в терапевтичному діапазоні доз й істотно не залежить від статі або раси.
Пацієнти літнього віку.
В осіб літнього віку середній кліренс кветіапіну приблизно на 30–50% нижчий, ніж у дорослих пацієнтів віком 18–65 років.
Пацієнти з порушенням функції нирок.
При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв на 1,73 м²) і печінковій недостатності (алкогольний цироз) середній кліренс кветіапіну у плазмі крові знижений приблизно на 25%.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
У пацієнтів з ураженням печінки (компенсований алкогольний цироз) середній кліренс кветіапіну у плазмі крові знижується приблизно на 25%. Оскільки в печінці відбувається широкий метаболічний розпад кветіапіну, у пацієнтів з порушенням функції печінки може підвищуватися концентрація кветіапіну у плазмі крові, і тому для пацієнтів цієї групи може бути потрібна корекція дози (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти.
Відомо, що існують фармакокінетичні дані, отримані у дітей, які приймали 400 мг кветіапіну 2 рази на добу. При отриманні терапевтичної дози рівні початової сполуки кветіапіну у дітей та підлітків (10–17 років) були загалом подібними до дорослих, хоча C_max у дітей була на більш високому рівні, ніж у дорослих. AUC і C_max для норкетіапіну були вищими приблизно на 62 та 49% у дітей (10–12 років), та на 28 і 14% у підлітків (13–17 років) відповідно порівняно з дорослими.

лікування шизофренії.
Лікування біполярних розладів, включаючи:
— маніакальні епізоди від помірного до тяжкого ступеня, пов’язані з біполярними розладами;
— великі депресивні епізоди, пов’язані з біполярними розладами.
Профілактика рецидивів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких маніакальні напади піддавалися лікуванню кветіапіном.

для кожного показання існують різні схеми дозування. Слід переконатися, що пацієнту призначено дозування, що відповідає його стану. Дозу препарату і тривалість курсу лікування визначає лікар індивідуально для кожного пацієнта залежно від показань та ступеня тяжкості захворювання. Для перорального застосування. Кетилепт можна приймати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, не розламуючи, не розжовуючи та не подрібнюючи їх.
Дорослі
Лікування шизофренії
Препарат Кетилепт слід приймати 2 рази на добу. У перші 4 дні терапії добова доза становить: 1-ша доба — 50 мг, 2-га доба — 100 мг, 3-тя доба — 200 мг, 4-та доба — 300 мг. Починаючи з 4-ї доби, дозу підвищувати до досягнення необхідного клінічного ефекту (у межах від 300 до 450 мг/добу). Залежно від клінічної ефективності та переносимості препарату добова доза препарату Кетилепт може становити від 150 мг до 750 мг. Максимальна добова доза препарату Кетилепт для лікування шизофренії — 750 мг.
Лікування маніакальних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами
Препарат Кетилепт слід приймати 2 рази на добу. Добова доза в перші 4 доби лікування становить: 1-ша доба — 100 мг, 2-га доба — 200 мг, 3-тя доба — 300 мг, 4-та доба — 400 мг. У подальшому дозу підвищувати (але не більше ніж на 200 мг щодня) до 800 мг/добу, починаючи з 6-го дня лікування. Залежно від клінічної ефективності та переносимості препарату доза може становити від 200 до 800 мг/добу. Звичайна ефективна доза знаходиться в межах від 400 до 800 мг на добу. Максимальна добова доза препарату Кетилепт для лікування маніакальних епізодів — 800 мг.
Лікування депресивних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами
Препарат Кетилепт слід застосовувати 1 раз на добу перед сном. Загальна добова доза для перших 4 днів лікування становить 50 мг (в 1-шу добу), 100 мг (на 2-гу добу), 200 мг (на 3-тю добу) і 300 мг (на 4-ту добу). Рекомендована добова доза — 300 мг. У клінічних дослідженнях не спостерігалося додаткової переваги у групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Доза 600 мг може бути ефективною для окремих пацієнтів. Дози вище 300 мг має призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу. Клінічні дослідження показують, що для окремих пацієнтів у випадку виникнення проблем, пов’язаних з непереносимістю препарату, слід розглянути питання про зниження дози до мінімальної — 200 мг.
Лікування депресивних епізодів, пов’язаних з біполярним розладом, повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу.
Профілактика рецидивів у пацієнтів з біполярними розладами
Для попередження наступних маніакальних, змішаних або депресивних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування Кетилепту при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати лікування препаратом Кетилепт у тій самій призначеній дозі перед сном. Дозу Кетилепту можна коригувати в межах діапазону доз від 300 мг до 800 мг/добу, залежно від клінічної відповіді та переносимості кожного окремого пацієнта (2 рази на добу). Важливо, щоб для підтримувальної терапії застосовували найнижчі ефективні дози.
Пацієнти літнього віку
Як і інші антипсихотики та антидепресанти, Кетилепт слід з обережністю застосовувати у пацієнтів літнього віку, особливо на початку лікування та під час підбору дози. Може знадобитися більш повільне титрування дози препарату Кетилепт, а добова терапевтична доза може бути нижчою, ніж та, що застосовують молодшим пацієнтам. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30–50% в осіб літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами.
У пацієнтів віком понад 65 років з депресивними епізодами при біполярному розладі безпеку та ефективність не досліджували.
Порушення функції нирок
Немає необхідності в коригуванні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.
Порушення функції печінки
Кветіапін активно метаболізується в печінці. Тому препарат Кетилепт слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з відомими порушеннями функції печінки, особливо протягом початкового періоду підбору дози. Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки слід починати з дози 25 мг/добу. Дозу можна підвищувати щоденно на 25–50 мг/добу до досягнення ефективної дози, залежно від клінічної відповіді та переносимості кожного окремого пацієнта.

— підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату;
— одночасний прийом інгібіторів цитохрому Р450 3А4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азолвмісних протигрибкових препаратів, еритроміцину, кларитроміцину та нефазодону (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

при прийомі кветіапіну найчастіше повідомляли про такі небажані реакції (10%): сонливість, запаморочення, сухість у роті, головний біль, симптоми відміни (припинення застосування) препарату, підвищення рівнів ТГ у сироватці крові, підвищення рівня загального ХС (особливо ХС ЛПНЩ), зниження рівня ХС ЛПВЩ, збільшення маси тіла, зниження гемоглобіну та екстрапірамідні симптоми.
Як і при терапії іншими антипсихотичними препаратами, під час прийому кветіапіну відзначали втрату свідомості, злоякісний нейролептичний синдром, лейкопенію, нейтропенію і периферичні набряки.
Частота виникнення небажаних явищ при лікуванні кветіапіном наведена нижче (табл. 1) за такою класифікацією: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1000), поодинокі (<1/10 000) та невідомої частоти (неможливо оцінити, виходячи з існуючих даних).
Таблиця 1

¹Див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
²Сонливість може виникати, як правило, протягом перших 2 тиж лікування і зазвичай зникає при подовженні застосування кветіапіну.
³Асимптоматичне підвищення (зсув від норми до >3 × верхньої межі норми в будь-який час) рівнів трансаміназ (АлАТ, АсАТ) або гамма-ГТ (глютамілтрансферази) спостерігали у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіну. Такі підвищення були зазвичай оборотними при продовженні лікування препаратом.
⁴Як і інші антипсихотичні лікарські засоби, що блокують α₁-адренергічні рецептори, кветіапін часто може спричиняти ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та у деяких пацієнтів непритомністю, особливо протягом періоду підбору початкової дози (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
⁵Підрахунок частоти цих побічних реакцій проводили лише на постмаркетингових даних застосування кветіапіну, у лікарській формі зі швидким вивільненням.
⁶Рівень глюкози у крові натще ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) або рівень глюкози у крові після їди ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) як мінімум в одному випадку.
⁷Підвищння частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалося тільки в ході клінічних досліджень біполярної депресії.
⁸Засноване на >7% збільшенні маси тіла порівняно з початковим. Виникає переважно протягом перших тижнів терапії у дорослих.
⁹Симптоми відміни, які спостерігалися найчастіше в ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, у яких оцінювали симптоми відміни: безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та дратівливість. Частота цих реакцій суттєво знижувалася через тиждень після припинення лікування.
¹⁰Рівень ТГ ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пацієнти віком <18 років) як мінімум в одному випадку.
¹¹Рівень ХС ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пацієнти віком <18 років) як мінімум в одному випадку. Підвищення рівня ХС ЛПНЩ ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) виникає дуже часто. Середнє значення серед пацієнтів з таким підвищенням було 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).
¹²Див. текст нижче.
¹³Тромбоцити ≤100х10⁹/л як мінімум в одному випадку.
¹⁴Згідно з повідомленнями клінічних досліджень про побічні реакції, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові не пов’язані зі злоякісним нейролептичним синдромом.
¹⁵Рівень пролактину (пацієнти віком >18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) чоловіки; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) жінки — у будь-який час.
¹⁶Може призвести до падіння.
¹⁷ХС ЛПВЩ: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) чоловіки; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) жінки у будь-який час.
¹⁸Кількість пацієнтів, у яких змінювалася тривалість інтервалу Q–Tс від <450 мс до ≥450 мс з підвищенням на ≥30 мс. У плацебо-контрольованих дослідженнях кветіапіну середня зміна та кількість пацієнтів, які мали зсув до клінічно значущого рівня, подібні у групах кветіапіну та плацебо.
¹⁹Зсув від >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л принаймні при одному обстеженні.
²⁰Про напади суїцидальних думок та суїцидальної поведінки повідомляли під час терапії кветіапіном або одразу після припинення лікування препаратом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
²¹Див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ.
²²Зниження рівня гемоглобіну до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у чоловіків, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у жінок, принаймні при одному обстеженні спостерігалося у 11% пацієнтів, яких лікували кветіапіном, у всіх дослідженнях, включаючи відкриті. Для цих пацієнтів середнє максимальне зниження рівня гемоглобіну в будь-який час становило 1,50 г/дл.
²³Ці події часто траплялися на тлі тахікардії, запаморочення, ортостатичної гіпотензії та/або серцевих/респіраторних захворювань.
²⁴На основі відхилення від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення загального Т₄, вільного Т₄, загального Т₃ та вільного Т₃ становило <0,8×НМН (пкмоль/л) та відхилення ТТГ становить >5 мМО/л у будь-який час.
²⁵Згідно з підвищенням частоти випадків блювання у пацієнтів літнього віку (≥65 років).
²⁶Відхилення нейтрофілів від ≥1,5×10⁹/л від базового до <0,5×10⁹/л у будь-який час протягом лікування.
²⁷Засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення в будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення еозинофілів становило >1×10⁹ клітин/л у будь-який час.
²⁸Засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення в будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення лейкоцитів становило ≤3×10⁹ клітин/л у будь-який час.
²⁹Згідно з повідомленнями стосовно побічних реакцій щодо метаболічного синдрому з усіх клінічних досліджень кветіапіну.
³⁰Під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігали посилення більше одного разу метаболічних факторів, що негативно впливають на масу тіла, рівень глюкози у крові та ліпідів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
³¹Див. Застосування у період вагітності або годування груддю.
³²Може виникнути під час або близько від початку терапії та асоціюватися з гіпотензією та/або непритомністю. Частота виникнення ґрунтується на повідомленнях щодо побічних реакцій у вигляді брадикардії та пов’язаних із цим явищ, які спостерігалися у всіх клінічних дослідженнях кветіапіну.
Про випадки подовження інтервалу Q–T, шлуночкової аритмії, раптового нез’ясованого летального наслідку, зупинки серця та аритмії типу «torsade de pointes» повідомлялося при застосуванні нейролептичних лікарських засобів та вони вважаються специфічними до цього класу препаратів.
Діти.
Зазначені вище побічні реакції, які спостерігалися у дорослих, мають місце й у дітей. У табл. 2 нижче зібрано побічні реакції з вищою частотою виникнення в цій віковій групі пацієнтів або які не спостерігали у дорослих хворих.
Побічні реакції розташовані залежно від частоти їх виникнення з використанням наступних категорій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10 000).
Таблиця 2

¹Рівні пролактину (пацієнти <18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у чоловіків; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у жінок у будь-який час. У менше 1% пацієнтів відмічали підвищення рівня пролактину >100 мкг/л.
²На основі відхилення вище клінічно значущих меж (адаптовані Національним інститутом охорони здоров’я критерії) або підвищення >20 мм рт. ст. для систолічного або >10 мм рт. ст. для діастолічного АТ у будь-який час, отриманого з короткострокових (3–6 тиж) плацебо-контрольованих досліджень з участю дітей та підлітків.
³Примітка: частота відповідає такій, що спостерігалася у дорослих, але дратівливість може бути пов’язана з різними клінічними проявами у дітей та підлітків порівняно з дорослими.
⁴Див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ.

оскільки Кетилепт показаний для лікування шизофренії, біполярного розладу та супутнього лікування депресивних епізодів у пацієнтів з тяжким депресивним розладом, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.
Діти
Кетилепт не рекомендується для застосування у дітей та підлітків віком до 18 років через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування в цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих (див. ПОБІЧНА ДІЯ), частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові та екстрапірамідні симптоми), а також виявлено одне явище, що раніше не спостерігалося в ході досліджень за участю дорослих пацієнтів (підвищення АТ). Крім цього, у дітей і підлітків спостерігалися зміни показників функції щитовидної залози.
Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування Кетилептом на зростання та статеве дозрівання не вивчали протягом періоду понад 26 тиж. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.
Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень Кетилепту за участю пацієнтів дитячого та підліткового віку лікування кветіапіном супроводжувалося підвищеною порівняно з плацебо частотою екстрапірамідних симптомів у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршання стану
Депресія при біполярному розладі, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов’язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатися протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до часу появи такого покращення. Згідно із загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може підвищуватися на ранніх етапах покращення.
Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном з причини відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування.
Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається Кетилепт, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов’язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з депресивними епізодами.
При лікуванні пацієнтів з іншими психічними розладами слід проводити такі самі запобіжні заходи, яких дотримуються при лікуванні пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами.
Пацієнти, в анамнезі яких спостерігалися події, пов’язані з суїцидом, або які демонструють значний рівень суїцидального мислення до початку терапії, мають вищий ризик виникнення суїцидних думок або спроби суїциду та повинні знаходитися під ретельним наглядом протягом лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів у дорослих пацієнтів із психічними розладами показав підвищений ризик виникнення суїцидальної поведінки у пацієнтів віком до 25 років.
Ретельний нагляд за пацієнтами і зокрема тими, хто має високий ризик, має супроводжуватися медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та осіб, що доглядають за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці й негайного звернення за медичною допомогою в разі появи симптомів.
У короткотривалих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами при біполярних розладах підвищений ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом, спостерігали у молодих пацієнтів (віком до 25 років), яких лікували кветіапіном, порівняно з тими, яких лікували плацебо (3,0 проти 0% відповідно).
Метаболічний ризик
З огляду на зміни, що спостерігалися під час клінічних досліджень, стосовно показників маси тіла, рівня глюкози в крові (див. гіперглікемія) і ліпідів існує імовірність погіршення профілю метаболічного ризику в окремих пацієнтів, при якому слід призначити відповідне лікування (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Екстрапірамідні симптоми
У ході плацебо-контрольованих досліджень кветіапін асоціювався з підвищенням частоти виникнення екстрапірамідних симптомів порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при епізодах великої депресії, пов’язаної з біполярним розладом та тяжким депресивним розладом (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування кветіапіну асоціювалося з розвитком акатизії, що характеризувалася суб’єктивно неприємним чи таким, що спричиняє дистрес, неспокоєм та потребою рухатися, що нерідко супроводжувалася нездатністю нерухомо сидіти або стояти. Ці явища з вищою імовірністю спостерігаються протягом перших кількох тижнів лікування. Підвищення дози у пацієнтів, у яких розвиваються такі симптоми, може їм зашкодити.
Тардитивна дискінезія
При появі ознак та симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або припинення застосування Кетилепту. Симптоми тардитивної дискінезії можуть погіршуватися, і навіть виникати після припинення терапії (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Сонливість
Лікування кветіапіном асоційоване із сонливістю і подібними симптомами, такими як седація (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У ході клінічних досліджень лікування пацієнтів з біполярною депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були переважно від легких до помірних за інтенсивністю. Стосовно пацієнтів з біполярною депресією та пацієнтів з депресивними епізодами при тяжкому депресивному розладі, у яких виникає сонливість, може знадобитися спостереження протягом 2 тиж після появи сонливості або до того часу, поки зникнуть симптоми, або може бути необхідним розгляд питання про припинення лікування.
Ортостатична гіпотензія
Лікування кветіапіном супроводжувалося ортостатичною гіпотензією та супутнім запамороченням у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»), що, подібно до сонливості, зазвичай виникають під час періоду титрування дози. Ці явища можуть спричиняти підвищення частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів літнього віку. Тому пацієнтам слід радити бути обережними, поки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.
Синдром нічного апное
Були повідомлення про виникнення синдрому нічного апное у пацієнтів, які приймали кветіапін, тому слід з обережністю застосовувати Кетилепт у пацієнтів з надмірною масою тіла/ожирінням, пацієнтам чоловічої статі, пацієнтам, які отримують супутню терапію антидепресантами.
Серцево-судинні захворювання
Кетилепт слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з відомими серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, що можуть призвести до артеріальної гіпотензії.
Кветіапін може спричиняти ортостатичну гіпотензію, особливо на початку титрування дози, тому в таких випадках необхідне зниження дози або більш тривале її титрування.
Судоми
Під час контрольованих клінічних досліджень не відзначалося різниці між частотою виникнення судом у пацієнтів, які приймали кветіапін, та пацієнтів із групи плацебо. Як і при лікуванні іншими антипсихотичними препаратами, рекомендується з обережністю призначати препарат пацієнтам із судомами в анамнезі (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Злоякісний нейролептичний синдром
Злоякісний нейролептичний синдром може бути пов’язаний з лікуванням антипсихотиками, включаючи кветіапін. Клінічні прояви включають гіпертермію, зміни психічного стану, ригідність м’язів, вегетативну нестабільність та підвищення рівня КФК. У такому випадку слід припинити застосування Кетилепту та розпочати відповідне лікування.
Тяжка нейтропенія та агранулоцитоз
Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів <0,5×10⁹/л) нечасто спостерігалася у клінічних дослідженнях кветіапіну. Рідко повідомляли про агранулоцитоз (тяжку нейтропенію з інфекцією) серед пацієнтів, які отримували кветіапін під час клінічних випробувань, а також при застосуванні в постмаркетинговий період (у тому числі випадки з летальним наслідком). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали в межах 2 міс від початку терапії кветіапіном. Явного зв’язку з дозою не було встановлено. Протягом постмаркетингового періоду нормалізація лейкопенії та/або нейтропенії відбувалася після припинення терапії кветіапіном. Можливі фактори ризику виникнення нейтропенії — попереднє зниження лейкоцитів та нейтропенія, спричинена лікарськими засобами, в анамнезі. Мали місце випадки агранулоцитозу у пацієнтів без попередніх факторів ризику. Слід розглядати можливість розвитку нейтропенії у пацієнтів з інфекцією, особливо в разі відсутності очевидних чинників, що можуть її спричинити, а також у пацієнтів із пропасницею нез’ясованого генезу, та застосовувати відповідні клінічні заходи.
Рекомендовано припинити лікування кветіапіном при рівні нейтрофілів у крові <1,0×10⁹/л. Пацієнтів бажано контролювати щодо появи ознак та симптомів інфекції та рівень нейтрофілів (поки вони не перевищать рівень <1,5×10⁹/л (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).
Антихолінергічний (мускариновий) синдром
Норкветіапін, активний метаболіт кветіапіну, має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічний (мускариновий) синдром. Це сприяє виникненню побічних реакцій, що відображає антихолінергічні ефекти при одночасному застосуванні кветіапіну та інших препаратів, що мають антихолінергічні ефекти в умовах передозування. Кветіапін слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які отримують ліки, що мають антихолінергічні (мускаринові) ефекти. Кветіапін слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з патологією сечовипускання (затримка сечі), значною гіпертрофією передміхурової залози, кишковою непрохідністю, підвищеним внутрішньоочним тиском або закритокутовою глаукомою (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, ПОБІЧНА ДІЯ, Фармакодинамічні властивості, ПЕРЕДОЗУВАННЯ).
Взаємодії
Див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ.
Супутнє застосування кветіапіну з потужним індуктором печінкового фермента, таким як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрацію кветіапіну у плазмі крові, що може зашкодити ефективності терапії кветіапіном. Лікування Кетилептом пацієнтів, які отримують індуктор печінкового фермента, можна розпочинати лише в тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування препарату Кетилепт переважає ризики від відміни індуктора печінкового фермента. Важливо, щоб будь-які зміни в застосуванні індуктора відбувалися поступово. Якщо потрібно, слід замінити його на неіндуктор (наприклад натрію вальпроат).
Вплив на масу тіла
Під час лікування кветіапіном повідомляли про збільшення маси тіла, яку при застосуванні антипсихотичних препаратів слід контролювати та клінічно коригувати.
Гіперглікемія
Гіперглікемія та/або розвиток чи загострення цукрового діабету іноді були пов’язані з кетоацидозом чи комою, про що рідко повідомляли, включаючи декілька випадків із летальними наслідками (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Були повідомлення про декілька випадків з попереднім збільшенням маси тіла, що може бути сприятливим фактором. Відповідний клінічний моніторинг бажано проводити згідно з існуючими інструкціями щодо застосування антипсихотичних засобів. Пацієнти, які лікуються будь-якими антипсихотичними лікарськими засобами, у тому числі кветіапіном, повинні бути під наглядом щодо виникнення ознак та симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість), а пацієнти з цукровим діабетом або факторами ризику розвитку цукрового діабету повинні регулярно перевірятися стосовно погіршення контролю рівня глюкози. Масу тіла слід постійно контролювати.
Ліпіди
Підвищення рівня тригліцеридів, ЛПНЩ, загального ХС та зниження рівня ХС ЛПВЩ спостерігали у клінічних дослідженнях кветіапіну (див. ПОБІЧНА ДІЯ). При зміні рівня ліпідів слід призначати відповідне лікування.
Подовження інтервалу Q–T
У ході клінічних досліджень та під час застосування згідно з Інструкцією для медичного застосування кветіапін не спричиняв стійкого збільшення абсолютних інтервалів Q–T. Проте при передозуванні спостерігалося подовження інтервалу Q–T. Як і у випадку з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями або пацієнтам з подовженим інтервалом Q–T у сімейному анамнезі. Також слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну з іншими лікарськими засобами, що, як відомо, подовжують інтервал Q–T або при одночасному застосуванні з нейролептиками, особливо у пацієнтів літнього віку, хворих із вродженим синдромом подовження інтервалу Q–T, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Кардіоміопатія і міокардит
При проведенні клінічних досліджень, а також протягом постмаркетингового періоду повідомляли про кардіоміопатію та міокардит, однак причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням кветіапіну не було встановлено. Слід повторно оцінити доцільність застосування кветіапіну у пацієнтів з підозрою на кардіоміопатію або міокардит.
Відміна прийому препарату
Гострі симптоми відміни прийому препарату, такі як безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та роздратованість, були описані після раптової відміни кветіапіну. Тому рекомендована поступова відміна прийому препарату протягом періоду щонайменше від 1 до 2 тиж (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Пацієнти літнього віку із психозом, пов’язаним із деменцією
Кетилепт не рекомендується для лікування психозу, пов’язаного з деменцією.
У ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень у хворих на деменцію при застосуванні деяких атипових антипсихотиків спостерігали підвищення приблизно в 3 рази ризику виникнення серцево-судинних небажаних явищ. Механізм такого підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений для інших антипсихотиків або для інших категорій пацієнтів. Кетилепт слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з факторами ризику інсульту.
За даними метааналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією, становлять групу підвищеного ризику летального наслідку порівняно з плацебо. Однак, за даними двох 10-тижневих плацебо-контрольованих досліджень, застосування кветіапіну в однакових популяціях (n=710, вік 83 роки, діапазон 56–99 років) летальність у пацієнтів, які лікувалися кветіапіном, становила 5,5% порівняно з 3,2% у плацебо-групі. Летальність пацієнтів під час досліджень була з різних причин, що є очікуваними для цієї популяції пацієнтів. Ці дані не підтвердили причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням кветіапіном і летальністю пацієнтів із деменцією.
Дисфагія
При застосуванні кветіапіну відзначалася дисфагія. Слід з обережністю застосовувати кветіапін у пацієнтів, яким загрожує ризик аспіраційної пневмонії (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Запори та непрохідність кишечнику
Запор є фактором ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були зареєстровані випадки запору та непрохідності кишечнику (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Ці повідомлення включають повідомлення про летальні випадки у пацієнтів, які мають більш високий ризик розвитку кишкової непрохідності, включаючи тих, які отримують одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечнику, та/або лікарських засобів, стосовно яких могли бути не зареєстровані повідомлення про те, що вони спричиняють симптоми запору.
Венозна тромбоемболія
На тлі застосування нейролептичних засобів відзначали випадки венозної тромбоемболії. Оскільки у пацієнтів, які застосовують нейролептики, часто наявні набуті фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії, усі можливі фактори ризику її появи слід визначити до та під час терапії кветіапіном та вжити запобіжних заходів.
Панкреатит
Повідомляли про випадки панкреатиту у клінічних випробуваннях та протягом постмаркетингового застосування, але взаємозв’язок не було встановлено. У повідомленнях протягом постмаркетингового застосування у багатьох пацієнтів відмічали фактори, відомі як такі, що асоціюються з панкреатитом, зокрема підвищення рівня ТГ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, підрозділ Ліпіди), жовчні камені та споживання алкоголю.
Вплив на печінку
Лікування Кетилептом слід припинити в разі розвитку жовтяниці.
Додаткова інформація
Дані щодо застосування кветіапіну в комбінації з дивалпроексом або літієм при маніакальних епізодах помірного або тяжкого ступеня є обмеженими; проте комбінована терапія переносилася добре (див. ПОБІЧНА ДІЯ та Фармакодинамічні властивості). Ці дані показали адитивний ефект на 3-му тижні лікування.
Лактоза
Таблетки Кетилепт містять лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, тотальною лактозною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Неправильне застосування та зловживання
Повідомляли про випадки неправильного застосування та зловживання препаратом. Слід з обережністю призначати кветіапін пацієнтам, які в анамнезі мають зловживання алкоголем та наркотиками.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
І триместр. Безпека та ефективність застосування кветіапіну для лікування вагітних не встановлені. На цей час немає доказів негативного впливу, отриманих у ході досліджень на тваринах. Можливий вплив на орган зору плода не вивчали. Згідно з інформацією щодо декількох вагітностей, протягом яких застосовували кветіапін, повідомляли про розвиток симптомів неонатальної абстиненції у новонароджених. Тому в період вагітності Кетилепт можна призначати, лише якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик. У новонароджених, матері яких приймали кветіапін у період вагітності, спостерігалися симптоми відміни препарату.
ІІІ триместр. У новонароджених, матері яких у ІІІ триместр приймали антипсихотичні препарати (у тому числі кветіапін), існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни, що можуть змінюватися за рівнем тяжкості та тривалістю після пологів. Спостерігалися наступні побічні реакції — збудження, АГ, гіпотензія, тремор, сонливість, розлади дихання або розлади харчування. Таким чином, новонароджені повинні перебувати під ретельним наглядом.
Годування груддю
Існують опубліковані повідомлення, що кветіапін проникає у грудне молоко людини, хоча ступінь проникнення препарату у молоко невідомий. Жінкам, які годують груддю, бажано припинити годування під час лікування кветіапіном.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами
З огляду на те, що препарат головним чином діє на ЦНС, кветіапін може негативно впливати на види діяльності, що вимагають пильності. Тому пацієнтам не рекомендується керувати автомобілем або іншими механізмами, поки не буде визначено індивідуальної чутливості до такого впливу.

зважаючи на те, що кветіапін у першу чергу діє на ЦНС, Кетилепт слід з обережністю застосовувати в комбінації з іншими препаратами, що мають подібну дію, та з алкоголем.
Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інші ліки, що мають антихолінергічні (мускаринові) ефекти (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Цитохром Р450 (CYP) 3А4 є ферментом, що головним чином відповідає за метаболізм кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців супутнє застосування кветіапіну (25 мг) з кетоконазолом (інгібітором CYP 3А4) спричиняло підвищення AUC кветіапіну у 5–8 разів. Таким чином, супутнє застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3А4 протипоказане. Також не рекомендується вживати грейпфрутовий сік протягом періоду лікування кветіапіном.
Під час дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором печінкового фермента), супутнє застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну. Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (що вимірювалося за площею AUC) до рівня, який становив у середньому 13% від експозиції під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більш виражений ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть створюватися нижчі концентрації у плазмі крові, що може вплинути на ефективність терапії Кетилептом. Одночасне застосування кветіапіну та фенітоїну (ще одного індуктора мікросомального фермента) спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 450%. Розпочинати терапію Кетилептом пацієнтам, які одержують індуктор печінкового фермента, можна лише в тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування Кетилепту переважає ризики, пов’язані з відміною індуктора печінкового фермента. Важливо, що будь-які зміни у прийомі індуктора мають бути поступовими. Якщо необхідно, його слід замінити неіндуктором (наприклад натрію вальпроатом) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при супутньому застосуванні таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3А4 та CYP 2D6).
Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при одночасному застосуванні з рисперидоном або галоперидолом. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину призводить до підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70%.
При одночасному застосуванні з циметидином фармакокінетика кветіапіну не змінювалася.
Фармакокінетика літію не змінювалася при його одночасному застосуванні з кветіапіном.
Існують дані, що в рандомізованому дослідженні тривалістю 6 тиж при порівнянні комбінації літію з кветіапіном та плацебо з кветіапіном у дорослих пацієнтів з гострою манією, підвищення частоти випадків виникнення екстрапірамідних явищ (особливо тремор), сонливості та збільшення маси тіла спостерігали у групі з додаванням літію порівняно з групою з додаванням плацебо.
У фармакокінетиці натрію вальпроату та кветіапіну не відзначалося клінічно значущих змін при їх одночасному застосуванні. У ретроспективному дослідженні за участю дітей та підлітків, які отримували натрію вальпроат, кветіапін або комбінацію цих препаратів, збільшення кількості випадків лейкопенії та нейтропенії спостерігали у групі, що приймала обидва препарати, порівняно з групами, що одержували ці лікарські засоби окремо.
Дослідження щодо взаємодії з препаратами для лікування серцево-судинних захворювань не проводили.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал Q–T.
У пацієнтів, які застосовували кветіапін, відзначали випадки помилкових позитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів. Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відповідного хроматографічного методу.

симптоми. Дані про передозування Кетилептом у клінічних дослідженнях обмежені. Прояви та симптоми передозування були наслідком посилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія. Передозування може призвести до пролонгації інтервалу Q–T, судом, епілептичного статусу, рабдоміолізу, пригнічення дихання, затримки сечі, сплутаної свідомості, марення та/або збудження, коми та летального наслідку. Пацієнти з існуючим тяжким серцево-судинним захворюванням можуть мати підвищений ризик появи ефектів передозування (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Лікування. Специфічного антидоту до кветіапіну немає. У випадках вираженої інтоксикації слід розглянути необхідність застосування різноспрямованих заходів та інтенсивної терапії, включаючи відновлення та підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції легень, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи. Стосовно цієї ситуації в опублікованих повідомленнях описуються випадки усунення серйозних реакцій з боку ЦНС, включаючи кому і делірій, при внутрішньовенному введенні фізостигміну (1–2 мг) під безперервним ЕКГ-моніторингом. Не можна використовувати фізостигмін у разі наявності аритмії, блокади серця будь-якого ступеня або розширення комплексу QRS.
У випадках стійкої артеріальної гіпотензії при передозуванні кветіапіну слід застосовувати відповідні заходи, такі як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметики (слід уникати застосування адреналіну і допаміну, оскільки стимуляція β-адренорецепторів може ускладнити гіпотонію в умовах блокування α-адренорецепторів, спричиненого кветіапіном).
Оскільки профілактику абсорбції при передозуванні не вивчали, слід враховувати необхідність промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), але не пізніше ніж через 1 год після прийому препарату, а також застосування активованого вугілля разом з проносним засобом.
Ретельний медичний контроль та моніторинг повинні тривати до повного одужання пацієнта.

при температурі не вище 25 °C.