Діане-35 (Diane-35) (273062) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Етинілестрадіол - 0,035 мг

Ципротерону ацетат - 2 мг

Діане-35 на сьогодні є вже класичним препаратом статевих гормонів — досвід його клінічного застосування налічує більше 30 років. Фіксована комбінація етинілестрадіолу та ципротерону ацетату під торговою назвою Діане-35 була схвалена для клінічного застосування в Європі у 1985 р., у Канаді — у 1998 р., однак так і не була ліцензована та території США (Kromm J., 2014).
І звісно ж, як і інші естроген-прогестагенні препарати, розроблявся як контрацептивний лікарський засіб. Препарат і сьогодні може застосовуватися як монофазний комбінований оральний контрацептив (КОК) — за рахунок вмісту в ньому етинілестрадіолу та ципротерону ацетату він пригнічує овуляцію. Тому якщо дотримуватися схеми прийому (21 день по 1 таблетці на добу та 7 днів перерви), то наступає фармакологічна імітація менструального циклу із регулярними менструальноподібними кровотечами. Однак наука не стоїть на місці, тому в подальшому були розроблені дво- та трифазні КОК, а також інші препарати статевих гормонів, які більшою мірою враховують динамічні зміни в організмі жінки, її індивідуальні потреби, а також випускаються в різних формах, які більше відповідають сучасному способу життя. Тому Діане-35 став менше застосовуватися із контрацептивною метою, але більше — з терапевтичною.
Навіть в офіційній інструкції вказано, що це препарат для лікування андрогензалежного акне та гірсутизму різного ступеня тяжкості (інструкція МОЗ України).

Терапевтичне застосування

Діане-35
Ципротерону ацетат у поєднанні з етинілестрадіолом виявляє стійкий контрацептивний ефект завдяки взаємодії центральних та периферичних механізмів пригнічення овуляції, а також зміні характеристик цервікального слизу (що додатково перешкоджає заплідненню яйцеклітини) та структури ендометрія.
Терапевтичний ефект Діане-35 у лікуванні гірсутизму та акне обумовлений антиандрогенними властивостями препарату. По-перше, ципротерону ацетат здатний конкурентно заміщувати андрогени (Spona J., 1986) в ефекторних органах (до яких належать сальні залози та волосяні фолікули — вони реагують як на абсолютні зміни рівня андрогенів у плазмі крові, так і на їх відносні динамічні зміни). По-друге, ця речовина чинить антигонадотропний ефект, який посилюється естрадіолом, — активація глобуліну, що відповідає за зв’язування статевих гормонів у плазмі крові (Villaseca P., 2004). У результаті відмічається зниження у плазмі крові біологічно доступних андрогенів — загального тестостерону та 3α-17β-андростендіолглюкуроніду (Dieben T.O., 1994). У результаті вираженість таких проявів андрогенізації жінок, як акне та себорея, значно зменшується. Достовірне виліковування при правильному підборі препарату наступає вже після 6-го циклу терапії (Kaiser E., 1986).
Такі ефекти призвели до того, що фіксована комбінація ципротерону ацетату та етинілестрадіолу включена в настанову Великобританії з терапії акне (Cea Soriano L., 2017). Окрім того, реклама Діане-35 як засобу для покращання стану шкіри призвела до активного самостійного застосування препарату жінками із легким ступенем акне, а також до широкого призначення його гінекологами та дерматологами. Проте важливо розуміти, що Діане-35 не є препаратом першої лінії — його можна застосовувати для лікування лише в тому випадку, коли не отримано задовільний терапевтичний ефект ані від топічних препаратів, ані від системної антибіотикотерапії.
Діане-35 зарекомендував себе у практиці гінекологів-ендокринологів як препарат, ефективний для терапії синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ). Із початку 2000-х років стали з’являтися повідомлення (Mitkov M., 2004) про ефективне лікування цієї складної мультидисциплінарної патології саме Діане-35, після чого препарат став практично варіантом вибору в даній ситуації. Він застосовується як у монотерапії для нормалізації менструального циклу (Golland I.M., 1993), так і в поєднанні з метформіном або орлістатом. І якщо у питаннях регуляції ендокринної функції на перше місце виходить поєднання КОК із метформіном, то для зменшення маси тіла найбільш ефективною є комбінація з орлістатом (Ruan X., 2018). Регуляція менструального циклу у віддаленій перспективі може розглядатися як спосіб профілактики злоякісних новоутворень ендометрія (Ruan X., 2017). Це особливо важливо, оскільки деякі дослідження вказують (Li X., 2014) на підвищений ризик розвитку карциноми ендометрія у пацієнтів із СПКЯ.
Діане-35 ефективний для терапії не тільки СПКЯ, а й ідіопатичного гірсутизму, особливо у поєднанні з флутамідом (Boztosun A., 2013). У випадках тяжкого гірсутизму рекомендовано поєднано застосовувати препарат із такими лікарськими засобами, як спіронолактон (Spritzer P.M., 2000) або фінастерид (Tartagni M., 2000). При терапії гірсутизму виражений позитивний ефект зазвичай виявляють уже після 3 циклів прийому препарату (Erdmann D., 1994).
Доведено, що КОК (у тому числі й Діане-35) достовірно знижують прояви дисменореї, а також больові відчуття при аденоміозі (ендометриоїдне ураження тіла матки) (Kong D.L., 2017), хоча препарат і не є оптимальним для терапії подібної патології.
У результаті досліджень було встановлено, що застосування Діане-35 у поєднанні з метформіном сприяє стійкому зниженню інсулінорезистентності та підвищенню рівня лептину. Лептин — це гормон, який продукується жировою тканиною, відповідає за зниження апетиту та підвищення термогенезу. Останнім часом дослідники відмічають, що лептин відіграє роль не тільки в регуляції апетиту, а й у розвитку фолікулів в яєчнику (Koyuncu F.M., 2003).
У результаті експерименту із моделюванням СПКЯ на щурах було встановлено, що прийом Діане-35 поєднано із пробіотиками дозволяє коригувати порушення кишкової мікробіоти, що опосередковано впливає на тяжкість метаболічних розладів та інсулінорезистентність (Zhang F., 2019).
Окрім того, доведено, що Діане-35 ефективний у лікуванні андрогенасоційованої алопеції — видимі результати лікування (зменшення випадіння волосся, себореї, збільшення товщини волосини) відмічають у часовому інтервалі 6–9 міс терапії в стандартному режимі (Brzezińska-Wcisło L., 2003).
Доведено, що терапевтичний ефект від застосування Діане-35 розвивається вже через 3–4 цикли прийому. Після цього показані регулярні огляди лікаря кожні 6 міс для визначення доцільності подальшого лікування або корекції терапевтичної схеми. У разі відсутності терапевтичного ефекту або ж його недостатності протягом 12 міс показаний перегляд схеми лікування після дообстеження. Корекція схеми лікування передбачає додаткове застосування монопрепарату ципротерону в дозі 10 мг (Döring H.F., 1983), що значно підвищує сумарний терапевтичний ефект.

Безпека та особливості застосування Діане-35

Лікарю необхідно пам’ятати, що Діане-35 характеризується високою біодоступністю. Максимальна концентрація етинілестрадіолу та ципротерону ацетату досягається менше ніж через 2 год (1,6 та 1,7 год відповідно), причому у вільній формі залишається 2 та 4% відповідно, решта діючих речовин незалежно одна від одної зв’язуються з білками плазми крові. Що цікаво, для обох діючих речовин характерна стрибкоподібна динаміка — у обох спостерігаються два піки напіввиведення: перший становить близько 1 год, а другий триває майже добу. Це й обумовлює можливість ефективного прийому наступної дози в певному інтервалі часу.
Антиандрогенний ципротерону ацетат характеризується накопичувальною дією — про регулярному його прийомі рівноважна концентрація (з урахуванням зв’язування з білками плазми крові) досягається приблизно через 10 днів, а середні показники максимальних рівнів препарату підвищуються протягом 3 циклів прийому. Етинілестрадіол меншою мірою виявляє накопичувальні властивості — його рівноважна концентрація досягається через 3–4 доби регулярного прийому і в подальшому не змінюється.
Очевидно, що препарат, який є гормональним контрацептивом, не слід застосовувати в період вагітності. Хоча наявні дослідження вказують на відсутність генотоксичності або тератогенності, доведено, що застосування антиандрогенних препаратів на ранніх термінах вагітності (фаза гормонозалежної диференціації статевих органів) може призводити до фемінізації плода із чоловічим генотипом (інструкція МОЗ України), при підозрі на настання вагітності прийом Діане-35 слід негайно припинити. Підозра на вагітність може виникати, якщо препарат приймають не за стандартною для КОК схемою, або ж протягом курсу лікування були пропуски прийому препарату більше 12 год або блювання/діарея, які могли перешкоджати повноцінному всмоктуванню препарату у ШКТ. Окрім того, препарат протипоказаний у період годування грудьми, оскільки його компоненти секретуються у грудне молоко. І хоча концентрація препарату в молоці невисока, не виключена імовірність його впливу на дитину у вигляді гормональних кризів.
Також очевидно, що оскільки Діане-35 є представником КОК, то він не призначений для лікування акне у пацієнтів чоловічої статі. Оскільки препарат безпосередньо впливає на менструальний цикл, то він показаний дівчатам тільки після настання регулярних менструацій. Також після зниження репродуктивної функції у період менопаузи препарат не може вважатися ефективним.
Окрім того, препарат категорично протипоказаний жінкам із гормонозалежними пухлинами яєчників, ендометрія або молочних залоз (наприклад рак шийки матки, вузлові новоутворення молочних залоз) (інструкція МОЗ України).
Важливо знати, що такі противірусні препарати, як інгібітори транскриптази або інгібітори зворотної протеази (застосовуються у терапії ВІЛ та вірусного гепатиту С), можуть значно знижувати рівні активних компонентів Діане-35, що важливо враховувати при призначенні препарату відповідним категоріям хворих (інструкція МОЗ України).
Необхідно враховувати, що препарат підвищує згортання крові та, відповідно, ризик розвитку венозних тромботичних явищ (тромбоз глибоких/поверхневих вен нижніх кінцівок, тромбоемболія легеневої артерії), артеріальних тромботичних явищ (інфаркт міокарда, транзиторна ішемічна атака), гострих порушень мозкового кровообігу, а також таких рідкісних тромботичних ускладнень, як тромбоз печінкових вен (інструкція МОЗ України) або папілофлебіт (Eski Yücel O., 2015). Причому ризик гіперкоагуляції, викликаної ципротерону ацетатом, приблизно втричі перевищує ризик, асоційований із прийомом левоноргестрелу (Wooltorton E., 2003), а симптоми тромботичних ускладнень не завжди адекватно оцінюються хворими (Van Hunsel F.P., 2014).
Гематологічні зміни пов’язані із наявністю у складі Діане-35 етинілестрадіолу (Koh S.C., 1990). Ризик розвитку подібних ускладнень підвищується з віком хворої, а також за наявності відповідного сімейного анамнезу (тромбофлебіт або тробмбоемболічні ускладнення у кровних родичів) або тривалої імобілізації (наприклад як наслідок травми або великого хірургічного втручання). До факторів ризику також відносять такі захворювання, як мігрень, АГ, фібриляція передсердь та ураження клапанів серця ревматологічного характеру.
Перевагою Діане-35 перед іншими КОК є те, що фармакокінетика ципротерону ацетату, на відміну від інших прогестагенів, не залежить від паління.

Висновок

Таким чином, Діане-35, розроблений як гормональний контрацептив, швидко знайшов своє клінічне застосування в ендокринній гінекології. У той час як із контрацептивною метою застосовуються препарати з нижчою дозою активних речовин та змінюється їх склад, класичний препарат приймають для корекції зовнішніх естетичних проявів СПКЯ, а також оптимізації метаболічних процесів.