Гептрал^® (Heptral^®) (272078) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Адеметіонін - 500 мг

фармакодинаміка. Адеметіонін, або S-аденозил-L-метіонін, — похідне амінокислоти метіонін. S-аденозил-L-метіонін (адеметіонін) — натуральна амінокислота, наявна практично у всіх тканинах і рідких середовищах організму. Адеметіонін, перш за все, діє як коензим та донор метильної групи у реакціях трансметилювання, що є невід’ємним метаболічним процесом у людини та у тварин. Перенесення метильних груп (трансметилювання) також є невід’ємним метаболічним процесом при будуванні подвійного фосфоліпідного шару в мембранах клітин та сприяє плинності мембран. Адеметіонін здатний проникати через ГЕБ. Процес трансметилювання за участю адеметіоніну є ключовим в утворенні нейромедіаторів ЦНС, включаючи катехоламіни (допамін, норадреналін, адреналін), серотонін, мелатонін та гістамін.
Адеметіонін також є попередником в утворенні фізіологічних сульфурованих (тіолових) сполук (цистеїну, таурину, глутатіону, коензиму А та ін.) у реакціях транссульфурування. Глутатіон, найпотужніший антиоксидант у печінці, відіграє важливу роль у печінковій детоксикації. Адеметіонін підвищує рівень печінкового глутатіону у пацієнтів з ураженням печінки як алкогольного, так і неалкогольного генезу. Фолієва кислота (фолати) та вітамін В₁₂ є невід’ємними конутрієнтами у процесах метаболізму та відновлення адеметіоніну.
Внутрішньопечінковий холестаз. Внутрішньопечінковий холестаз може бути одним з ускладнень гострих та хронічних захворювань печінки і може проявлятися незалежно від їх етіології. Цей патологічний стан характеризується зменшенням секреції жовчі гепатоцитами, що призводить до накопичення у крові речовин, які зазвичай виводяться за допомогою жовчі, зокрема білірубіну, солей жовчних кислот та ензимів.
Антихолестатичний ефект адеметіоніну забезпечується завдяки:
1) відновленню мікротекучості цитоплазматичних мембран шляхом адеметіонінзалежного синтезу мембранних фосфоліпідів (зменшення відношення холестерин/фосфоліпіди);
2) подоланню метаболічного блокування процесу транссульфурування та, відповідно, відновленню синтезу тіолових груп, які беруть участь в ендогенних процесах детоксикації.
Фармакокінетика. Абсорбція. У людини після в/в введення фармакокінетичний профіль адеметіоніну є біекспоненціальним та складається з фази швидкого вираженого розподілу у тканинах та кінцевої фази елімінації з Т_½ близько 1,5 год. Абсорбція при в/м введенні майже повна (96%), C_max у плазмі крові досягається приблизно через 45 хв після застосування. Після перорального застосування кишково-розчинних таблеток адеметіоніну C_max у плазмі крові є дозозалежною, становить 0,5–1 мг/л та досягається через 3–5 год після прийому разової дози від 400 до 1000 мг. Концентрація у плазмі крові знижується до початкового значення протягом 24 год. Біодоступність після перорального застосування підвищується, якщо адеметіонін застосовують між прийомами їжі. При пероральному застосуванні таблетки абсорбуються у кишковому тракті та значно підвищують концентрацію адеметіоніну у плазмі крові. Дослідження на тваринах за допомогою ізотопних методів підтвердили, що пероральне застосування адеметіоніну стимулює утворення метильованих сполук у печінці. Також підтверджено, що засвоєння адеметіоніну організмом відбувається типовими метаболічними шляхами, характерними для ендогенної сполуки (трансметилювання, транссульфурування, декарбоксилювання тощо).
Розподіл. Об’єм розподілу становить 0,41 та 0,44 л/кг маси тіла для доз адеметіоніну 100 та 500 мг відповідно. Зв’язування з білками плазми крові незначне і становить ≤5%.
Метаболізм. Реакції, які продукують, засвоюють та регенерують адеметіонін, називаються циклом адеметіоніну. На першому етапі цього циклу адеметіонінзалежна метилаза використовує адеметіонін як субстрат для продукції S-аденозил-гомоцистеїну, який потім гідролізується до гомоцистеїну та аденозину за допомогою S-аденозил-гомоцистеїн-гідролази. Гомоцистеїн, у свою чергу, піддається зворотній трансформації до метіоніну шляхом переносу метильної групи від 5-метилтетрагідрофолату. Зрештою, метіонін може перетворитися в адеметіонін, завершуючи цикл.
Виведення. У радіоізотопних дослідженнях при пероральному застосуванні радіоактивно міченого (метил ¹⁴С) адеметіоніну у здорових добровольців виведення із сечею радіоактивної речовини становило 15,5±1,5% через 48 год та виведення з калом — 23,5±3,5% через 72 год, при цьому у стійких пулах залишалось інкорпоровано близько 60% речовини.

• внутрішньопечінковий холестаз у дорослих, у тому числі у хворих на хронічний гепатит різної етіології та цироз печінки;
• внутрішньопечінковий холестаз у вагітних.

лікування може розпочинатися з парентерального введення препарату з подальшим застосуванням препарату у формі таблеток або одразу із застосування таблеток. Добову дозу таблеток можна розподілити на 2–3 прийоми.
Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи. Таблетки препарату Гептрал покриті спеціальною оболонкою, що розчиняється тільки в кишечнику, завдяки чому адеметіонін вивільняється у дванадцятипалій кишці. Для кращого всмоктування активної речовини та для повного терапевтичного ефекту таблетки слід застосовувати між прийомами їжі.
Таблетку препарату Гептрал слід виймати з блістера безпосередньо перед прийомом. Якщо таблетки мають інший колір, крім від білого до жовтуватого (через порушення цілісності алюмінієвої обгортки), рекомендовано утриматися від їх застосування.
Початкова терапія
Перорально: рекомендована доза становить 10–25 мг/кг/добу. Звичайна початкова доза становить 800 мг/добу, загальна добова доза не має перевищувати 1600 мг.
В/в або в/м: рекомендована доза становить 5–12 мг/кг/добу впродовж 2 тиж. Звичайна початкова доза становить 500 мг/добу, загальна добова доза не має перевищувати 1000 мг (для парентерального введення застосовувати препарат Гептрал у формі порошку ліофілізованого для р-ну для ін’єкцій у комплекті з розчинником).
Підтримувальна терапія. Застосовувати перорально 800–1600 мг/добу.
Тривалість терапії залежить від тяжкості та перебігу захворювання і визначається лікарем індивідуально.

• підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату (див. СКЛАД);
• генетичні дефекти, що впливають на метіоніновий цикл та/чи спричиняють гомоцистинурію та/чи гіпергомоцистеїнемію (наприклад недостатність цистатіонін-β-синтази, дефект метаболізму вітаміну В₁₂).

у ході клінічних досліджень адеметіонін застосовували близько 2000 пацієнтів. Найчастіше під час лікування адеметіоніном повідомлялося про головний біль, діарею та нудоту.
Про нижченаведені побічні реакції повідомлялося зі вказаною частотою в ході клінічних досліджень застосування адеметіоніну (n=1922), а також у спонтанних повідомленнях. Побічні реакції класифіковано за системами органів (згідно з MedDRA) та за частотою виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
Шлунково-кишкові розлади: часто — біль у животі, діарея, нудота; нечасто — сухість у роті, диспепсія, метеоризм, шлунково-кишковий біль, шлунково-кишкова кровотеча, шлунково-кишкові розлади, блювання, езофагіт; рідко — здуття живота.
Загальні розлади та реакції в місці введення: часто — астенія; нечасто — набряк, гіпертермія, озноб*, реакції у місці введення*¹, некроз у місці введення*¹; рідко — нездужання.
Порушення з боку імунної системи: нечасто — гіперчутливість*, анафілактоїдні реакції* або анафілактичні реакції (наприклад гіперемія, диспное, бронхоспазм, біль у спині, дискомфорт у грудній клітці, зміни АТ (артеріальна гіпотензія, АГ) або частоти пульсу (тахікардія, брадикардія))*.
Інфекції та інвазії: нечасто — інфекції сечовивідних шляхів.
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто — артралгія, м’язові судоми.
Розлади з боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — запаморочення, парестезії, дисгевзія*.
Психічні розлади: часто — тривога, безсоння; нечасто — ажитація, сплутаність свідомості.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — набряк гортані*.
Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — свербіж; нечасто — гіпергідроз, ангіоневротичний набряк*, алергічні шкірні реакції (наприклад висип, свербіж, кропив’янка, еритема)*.
Судинні розлади: нечасто — припливи, гіпотензія, флебіт.
*Побічні реакції, що спостерігалися частіше у спонтанних повідомленнях або не відмічалися у ході клінічних досліджень, класифіковані за частотою виникнення «нечасто» з огляду на те, що верхня межа 95% довірчого інтервалу для очікуваної частоти не перевищує 3/Х, де Х=1922 (загальна кількість добровольців у клінічних дослідженнях).
¹Стосується ін’єкційної форми препарату.

слід контролювати рівні аміаку у пацієнтів із прециротичною чи циротичною стадією гіперамоніємії, які застосовують таблетки адеметіоніну.
Оскільки недостатність вітаміну В₁₂ та фолієвої кислоти (фолатів) може спричинити зниження концентрації адеметіоніну, пацієнтам групи ризику (анемія, захворювання печінки, вагітність або можливість розвитку вітамінної недостатності внаслідок інших хвороб або способу харчування, такого як вегетаріанство) необхідно регулярно проводити аналіз крові для перевірки рівнів цих речовин у плазмі крові. Якщо виявлено недостатність, рекомендується прийом вітаміну В₁₂ та/чи фолієвої кислоти (фолатів) до або під час застосування адеметіоніну. У разі неможливості проведення зазначених досліджень пацієнтам групи ризику рекомендується застосування вітаміну В₁₂ та/чи фолієвої кислоти (фолатів) згідно з інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ, Метаболізм).
Цей препарат не призначається для лікування депресивних розладів, але може застосовуватися для лікування внутрішньопечінкового холестазу у пацієнтів з депресивними розладами. Тому необхідно враховувати наведені нижче застереження стосовно пацієнтів, які отримують терапію антидепресантами.
Адеметіонін не рекомендується для застосування у пацієнтів із біполярними психозами. Повідомлялося про пацієнтів, у яких відбувся перехід від депресії до гіпоманії або манії при лікуванні адеметіоніном.
Опубліковане одне повідомлення про розвиток серотонінового синдрому у пацієнта, який застосовував адеметіонін на тлі прийому кломіпраміну. Хоча можливість взаємодії припускається теоретично, слід з обережністю застосовувати адеметіонін одночасно із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічними антидепресантами (такими як кломіпрамін), препаратами та рослинними засобами, що містять триптофан (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Пацієнти з депресією зазвичай перебувають у групі ризику щодо скоєння суїциду чи інших серйозних вчинків, тому потребують ретельного спостереження та постійної психіатричної допомоги під час лікування адеметіоніном з метою належного виявлення і лікування симптомів депресії.
Були повідомлення про короткотривалу появу або посилення відчуття тривоги у пацієнтів, які приймають адеметіонін. У більшості випадків у перериванні терапії не було необхідності. Іноді відчуття тривоги зникало після зниження дозування або припинення терапії.
Вплив на імунологічний аналіз гомоцистеїну.  Адеметіонін впливає на імунологічний аналіз гомоцистеїну, результати якого можуть помилково вказувати на підвищений рівень гомоцистеїну в плазмі крові у пацієнтів, які приймають адеметіонін. Тому цим пацієнтам рекомендується застосовувати неімунологічні методи визначення рівня гомоцистеїну у плазмі крові.
Ниркова недостатність. Існують обмежені клінічні дані щодо застосування адеметіоніну у пацієнтів з нирковою недостатністю. Цим пацієнтам адеметіонін слід застосовувати з обережністю.
Печінкова недостатність. Фармакокінетичні характеристики не відрізняються у здорових добровольців та пацієнтів із хронічним захворюванням печінки.
Пацієнти літнього віку. Клінічні дослідження адеметіоніну не включали достатньої кількості пацієнтів віком від 65 років, щоб установити, чи є різниця у відповіді на лікування порівняно з молодшими пацієнтами. На основі наявного клінічного досвіду не виявлено відмінностей у реакціях на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами. Загалом підбір дози для пацієнтів літнього віку необхідно здійснювати обережно, зазвичай розпочинаючи з найнижчої рекомендованої дози, враховуючи підвищену частоту зниження печінкової, ниркової або серцевої функції, наявність супутніх патологічних станів та застосування інших лікарських засобів.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми. У ході клінічних досліджень у жінок, яких лікували адеметіоніном у ІІІ триместр вагітності, не спостерігали будь-яких побічних реакцій. Адеметіонін слід застосовувати лише у разі нагальної потреби у перших двох триместрах вагітності.
У період годування грудьми адеметіонін застосовують лише тоді, коли потенційна користь від його застосування переважає потенційний ризик для немовляти.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. У деяких пацієнтів при застосуванні адеметіоніну може виникнути запаморочення. Пацієнтам слід утриматися від керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами доти, поки не буде цілковитої впевненості, що терапія адеметіоніном не впливає на їх здатність виконувати зазначені види діяльності.
Діти. Безпека та ефективність застосування адеметіоніну у дітей не встановлені.

повідомлялося про розвиток серотонінового синдрому в пацієнта, який застосовував адеметіонін на тлі прийому кломіпраміну. Тому, хоча можливість взаємодії припускається теоретично, слід з обережністю застосовувати адеметіонін одночасно з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічними антидепресантами (такими як кломіпрамін), препаратами та рослинними засобами, що містять триптофан (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

випадки передозування адеметіоніну відзначали рідко. При передозуванні лікарі мають звертатися до місцевих токсикологічних центрів. Загалом рекомендоване спостереження пацієнта та застосування підтримувального лікування.

не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальному блістері у недоступному для дітей місці.
Термін придатності. 3 роки.
UKR2190935