Гепаринова мазь (Ointment heparini)
Гепарин натрій - 0,617 мг/1 г
Бензокаїн - 40 мг/1 г
фармакодинамічні властивості. ЛЗ Гепаринова мазь представляє собою кобіновану лікарську форму, яка складається з двох активних компонентів — гепарин натрію та бензокаїну.
Гепарин натрій це мукополісахарид, утворений з рівних частин сульфатованого D-глюкозаміну та D-глюкуронової кислоти. Гепарин утворює комплекс з катіонними білками завдяки сильному аніонному заряду. Гепарин інактивує не тільки тромбін (IIa), але і фактори згортання крові XIIa, XIa, IXa, Xa та каллікреїн. Ступінь інактивації залежить від дози.
Гепарин бере участь в алергічних та анафілактичних реакціях. Крім того, гепарин як макроаніон інгібує ряд ферментаційних систем, напр, гіалуронідазу, гістаміназу та рибонуклеазу.
Бензокаїн — є місцевим анестетиком зі структурою ефіру, що оборотно та локально зменшує збудливість рецепторів болю та провідність сенсорних нервових волокон. Відчуття болю і, в подальшому, відчуття холоду, тепла та тиску знижуються.
Фармакокінетичні властивості
Гепарин після нанесення на шкіру не досягає системних терапевтично ефективних концентрацій. Проникнення гепарину через здорову шкіру дозозалежне.
Бензокаїн лише слабко всмоктується та гідролізується холінестеразою. Основним метаболітом є N-ацетилбензокаїн, який далі метаболізується до N-амінобензойної кислоти та N-ацетил-N-амінобензойної кислоти.
Гепаринова мазь показаний для:
1) профілактики/лікування тромбофлебіту поверхневих вен;
2) лікування постін’єкційного/постінфузійного флебіту;
3) лікування трофічої виразки гомілки;
4) лікування слоновісті, поверхневого перифлебіту, лімфангіїту;
5) лікування зовнішнього геморою, запалення гемороїдальних вузлів після пологів;
6) лікування поверхневого маститу;
7) лікування локалізованого інфільтрату та набряку, травм без порушення цілісності шкірних покривів (у т.ч. м’язів, сухожиль, суглобів).
ЛЗ Гепаринова мазь застосовують дорослим місцево.
Тромбофлебіт поверхневих вен кінцівок. Нанести мазь тонким шаром на зону ураження (із розрахунку 0,5-1 г на ділянку діаметром 3–5 см) та обережно втирати у шкіру. Наносити ЛЗ 2-3 рази на добу протягом 3–7 діб до зникнення проявів запалення.
Тромбозі гемороїдальних вен. Мазь нанести на тканьову серветку та зафіксувати на гемороїдальні вузли (замість сарветки можливе застосування тампона, на який слід нанести маззю, після чого тампон ввести у задній прохід). Кратність — 2-3 рази на добу (до зникнення симптомів запального процесу, в середньому 3-14 діб).
— підвищена чутливість до компонентів ЛЗ;
— dиразково-некротичний процес;
— травматичне порушення цілісності шкірного покриву;
— відкрита інфікована рана;
— геморагічний діатез;
— пурпура;
— тромбоцитопенія;
— гемофілія;
— схильність до кровотечі.
гіперемія, висипи на шкірі, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, геморагії, пустули, пухирці/пухирі, місцеве подразнення, (печіння, свербеж незначний набряк шкіри).
контролювати час згортування крові та протромбіновий час при тривалому застосуванні ЛЗ на великих ділянках шкіри та одночасному застосуванні пероральних ЛЗ, що впливають на систему згортання крові та/або кровотворення.
Не наносити ЛЗ на відкриті рани при наявності гнійних процесів. Не рекомендується застосовувати ЛЗ при глибокому венозному тромбозі.
Препарат не застосовувати при кровотечах. ЛЗ не наносити на слизові оболонки, інфіковані ділянки шкіри, на слизову облонку ока та на ділянки навколо очей, на виразки та пухирі.
дію ЛЗ посилюють антикоагулянти, АСК та інші НПЗП.
Ефективність ЛЗ послаблюють антигістамінні препарати, препарати наперстянки, тетрацикліни, нікотин. Застосування гепарину сприяє пролонгації ПЧ у хворих, які застосовують пероральні антикоагулянти.
Не застосовувати ЛЗ разом із топічними ЛЗ, що містять тетрациклін, гідрокортизон, саліцилову кислоту або антикоагулянтами.
не можливе (низький рівень всмоктування).
при температурі 8-20 ºC.
Гепаринова мазь у якості діючої речовини містить антикоагулянт прямої дії гепарин. Даний лікарський засіб застосовується топічно для терапії та профілактики венозного тромбозу різного генезу, включаючи постін’єкційний флебіт, перифлебіт та геморой.
Гепарин при місцевому застосуванні чинить антикоагулянтну, протизапальну та знеболювальну дію. Виходячи із цих властивостей, Гепаринова мазь може застосовуватися також у лікуванні маститу, травм та забоїв, слоновості, трофічних виразок та лімфангіїту.
Гепаринова мазь: класика, яка не старіє
Гепарин належить до групи полісахаридів глікозаміногліканів, його хімічна структура характеризується чергуванням дисахаридів гексуронової кислоти та гексозаміну. При цьому гепарин є високосульфатованою молекулою і завдяки цій властивості має дуже високий негативний заряд, який дозволяє йому зв’язуватися із широким спектром позитивно заряджених молекул. Середня молекулярна маса знаходиться в межах 14–18 кДа (Page С., 2013).
2016 р. ― це рік 100-річного ювілею відкриття гепарину студентом Джеєм Макліном (Jay McLean), який працював під керівництвом Уїльяма Хауелла (William Howell). Свою назву ця речовина отримала у 1918 р. (Rák K., 1998). Вона була дана цій речовині двома вченими — Еметтом Холтом (Emmett Holt) та Уїльямом Хауеллом (William Howell) (Ong C.S. et al., 2019). Уже в 40-х роках ХХ ст. почалося широке впровадження гепарину у клінічну практику. Саме впровадження гепарину в клінічну практику дозволило зробити прорив у кардіо-пульмональній хірургії, лікуванні ТЕЛА (тромбоемболії легеневих артерій), веденні хворих із ХНН (хронічною нирковою недостатністю) та тяжкими отруєннями, а саме зробило можливим проведення гемодіалізу (Messmore H.L. еt al., 2004).
Гепарин застосовується в якості антикоагулянта більше 80 років. Незважаючи на його широке застосування, точний механізм антикоагулянтної активності гепарину не був з’ясований до 1960-х років, а специфічна полісахаридна послідовність у молекулі гепарину, відповідальна за антикоагулянтний ефект, була визначена лише у 1980-ті роки (Page С., 2013). У подальшому було виявлено, що лише частина молекули гепарину володіє високою спорідненістю до антитромбіну й забезпечує антикоагулянтний ефект, та синтезовані низькомолекулярні похідні гепарину (Messmore H.L. еt al., 2004).
Гепаринова мазь: чим зумовлені протизапальні властивості
На теперішній час існують вагомі докази того, що гепарин також виявляє протизапальну активність, підтверджену в дослідженнях як in vitro, так і in vivo. Важливо, що у багатьох випадках протизапальна дія гепарину не залежить від його антикоагулянтної активності ― ведуться пошуки лікарських засобів на основі гепарину, які мають його протизапальні властивості, але не виявляють антикоагулянтного ефекту. Гепарин виявляє протизапальну активність, опосередковану різноманітними механізмами, включаючи нейтралізацію катіонних медіаторів, інгібування молекул адгезії та гепаринази, пригнічення міграції лейкоцитів у периферичні тканини (Page С., 2013).
Так, опасисті клітини містять велику кількість гранул із медіаторами запалення. Також було встановлено, що в опасистих клітинах містяться гранули з гепарином. У подальшому було зафіксовано, що багато білків, які беруть участь у каскаді запальних реакцій, мають у своїй структурі гепаринзв’язувальні домени, та гепарин здатен інгібувати дію цих білків. Таким чином, ендогенний гепарин може відіграти важливу роль у контролі локальної запальної відповіді, а не лише в системі згортання. Існують переконливі докази можливості клінічного застосування цих властивостей гепарину. Проте застосування самого гепарину в якості протизапального лікарського засобу на теперішній час обмежене антикоагулянтною властивістю молекули. У той же час у дослідженнях продемонстровано, що при застосуванні гепарину у вигляді інгаляцій навіть у високих дозах антикоагулянтної дії не відмічено (Page С., 2013).
Гепарин може інгібувати активацію ряду запальних клітин. Цей ефект частково пояснюється зв’язуванням та нейтралізацією медіаторів запалення і ферментів, які вивільняються під час запальної відповіді. Також було встановлено, що деякі ферменти та цитотоксичні медіатори, які вивільняються із цих клітин та беруть участь у каскаді реакцій запальної відповіді та наступному пошкодженні та ремоделюванні тканин, також інгібуються гепарином, включаючи еластазу, катепсин G, еозинофільні пероксидази, еозинофільний катіонний білок, деякі хемо- та цитокіни.
Фактори росту, у тому числі основний фактор росту фібробластів та трансформуючий фактор росту бета-1, беруть участь у регуляції проліферації гладких м’язів (особливість ремоделювання тканин спостерігається при таких захворюваннях, як БА, атеросклероз та коронарний стеноз) та зв’язуються гепарином (тим самим пригнічується проліферація гладком’язових клітин). Гепарин інгібує проліферацію клітин гладких м’язів судин, та цей ефект не залежить від його антикоагулянтної дії.
Також відомо, що гепарин інгібує дегрануляцію опасистих клітин людини у відповідь на різноманітні подразники та, відповідно, інгібує вивільнення гістаміну. Цитотоксична дія TNF-α-активованих еозинофілів на ендотеліальні клітини також помітно інгібується гепарином, як і гомотипова агрегація та хемотаксис еозинофілів у відповідь на фактор комплементу C5a, ще один медіатор запалення. Окрім того, нефракціонований гепарин інгібує індуковану ліпополісахаридами активацію ендотеліальних клітин (Page С., 2013).
Було встановлено, що гепарин зв’язується з поверхнею нейтрофілів та може інгібувати їх дегрануляцію, агрегацію, продукцію супероксидних аніонів, активність лізосомальних ферментів та здатність нейтрофілів активувати тромбоцити.
Важливим компонентом запальної відповіді є адгезія (прилипання) запальних клітин до ендотелію судин та їх наступний діапедез (переміщення) у тканини. Таким чином, гепарин інгібує всі стадії міграції прозапальних клітин у тканини та лейкоцитарно-ендотеліальну адгезію як in vitro, так і in vivo.
У дослідженнях було продемонстровано потенціал гепарину у лікуванні муковісцидозу, БА та ХОЗЛ. У пацієнтів із алергічним ринітом після впливу алергену місцеве застосування гепарину знижує рівень еозинофілів на слизовій оболонці носа (Page С., 2013).
На теперішній час вивчається можливість застосування гепарину в терапії онкологічних захворювань. Аналіз досліджень застосування гепарину у хворих на рак вказує на покращення показника виживання. Вважається, що інгібування активності гепаранази, P- і L-селектину і тканинного фактора росту гепарином можуть зумовлювати пригнічення ангіогенезу та метастазування (Page С., 2013).
Гепаринова мазь: застосування при поверхневому венозному тромбозі
Поверхневий венозний тромбоз (ПВТ) є поширеним захворюванням та фактором ризику тромбоемболічних ускладнень. Стосовно цього важливо своєчасне звернення пацієнта за медичною допомогою, встановлення діагнозу та підбір лікування з метою зниження значних ускладнень (de Almeida M.J. еt al., 2019). У 6–40% пацієнтів ПВТ може поєднуватися з тромбозом глибоких вен. Серед його ускладнень слід відмітити тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА), яка відмічається у 22–46% випадків ПВТ. При цьому в 20–33% випадків ТЕЛА дрібних гілок може мати безсимптомний перебіг або маскуватися іншими захворюваннями.
ПВТ характеризується утворенням тромбів у поверхневих венах із частковим залученням або оклюзією просвіту та запальною реакцією по ходу вени. Візуально визначається почервонілий теплий на дотик тяж за ходом вени. Пацієнти скаржаться на біль, також спостерігається набряк тканин, які оточують зону тромбофлебіту. Клінічний діагноз, як правило, простий, але необхідні додаткові тести та обстеження для підтвердження розповсюдження тромбозу та можливих тромбоемболічних ускладнень (de Almeida M.J. еt al., 2019).
Факторами ризику ПВТ є варикозна хвороба, іммобілізація, травма, постопераційні стани, період вагітності, післяпологовий період, злоякісні новоутворення, застосування оральних контрацептивів або замісна гормональна терапія, похилий вік, ожиріння та раніше перенесений тромбофлебіт.
За даними досліджень, місцеве лікування прямими антикоагулянтами (гепарином) та НПЗП є ефективним у зменшенні вираженості симптомів ПВТ та попередженні розповсюдження тромбозу (Nisio M.D., 2018).
Місцеве застосування препаратів гепарину забезпечує не лише зменшення вираженості болю та набряку, але й місцевої запальної реакції (de Almeida M.J. еt al., 2019).
Місце Гепаринової мазі в терапії геморою
Іншим розповсюдженим захворюванням, при якому ефективна Гепаринова мазь, є геморой. Геморой вважається одним із найчастіших неінфекційних захворювань серед населення. Його справжня розповсюдженість невідома з огляду на те, що значна частина хворих не звертаються за медичною допомогою та вдаються до самолікування. У 1990 р., за даними епідеміологічного дослідження у США, розповсюдженість геморою становила 4,4%. Проте в результаті дослідження, проведеного у Південній Кореї, виявили, що розповсюдженість геморою ― 14,4%. А згідно з дослідженням, проведеним у Австрії, розповсюдженість геморою у цій країні становила 38,8%. Вважається, що 25% британців та до 75% громадян США відмічали симптоми геморою щонайменше раз у житті (Lohsiriwat V., 2015).
Клінічно геморой характеризується безболісною ректальною кровотечею під час дефекації, яка може поєднуватися з випадінням слизової оболонки прямої кишки. Факторами ризику геморою є період вагітності, похилий вік, закрепи та багато інших, включаючи сидячий спосіб життя, регулярне підняття вантажів (через підвищення внутрішньочеревного тиску) та спадковість. Зазвичай геморой можна розділити на два типи залежно від локалізації: внутрішній та зовнішній (Lohsiriwat V., 2015). Численні клінічні дослідження дозволили зробити висновки, що більша частина симптомів геморою піддається консервативному лікуванню (Hall J.F., 2013). Найбільш частим ускладненням зовнішнього геморою є тромбоз гемороїдальних вузлів. При цьому пацієнти відмічають збільшення гемороїдальних вузлів, їх болісність, свербіж, дискомфорт у анальній ділянці. Місцева терапія гепарином уже багато років вважається невід’ємним компонентом консервативної терапії геморою (Ogawa P., de Figueiredo J.C., 1966). Саме застосування Гепаринової мазі є патогенетично зумовленим у разі тромбозу гемороїдальних вузлів.
Інші потенційні можливості застосування гепарину, який входить до складу Гепаринової мазі
У останні роки було встановлено, що гепарин може сприяти відновленню тканин та інгібувати запалення у пацієнтів з опіками.
У одному з досліджень взяли участь 100 пацієнтів віком молодше 15 років з опіками 2-го ступеня та площею опіку 5–45%. Вони були розділені на 2 групи по 50 осіб: пацієнти 1-ї групи отримували додатково місцеву терапію гепарином, 2-га група була контрольною та отримувала стандартне лікування. У ході дослідження було встановлено, що пацієнтам, яким додатково призначили зовнішньо гепарин, було необхідно застосовувати більш низькі дози знеболювальних засобів, а також застосування гепарину дозволило скоротити курс антибіотикотерапії та зменшити кількість перев’язок. У групі гепарину лише 4 пацієнти (8%) потребували проведення пересадки шкіри, а у групі контролю ― 10 (20%). Летальні наслідки в групі контролю становили 5%, тоді як у групі гепарину ― 0. Також застосування гепарину дозволило скоротити тривалість перебування пацієнтів у стаціонарі. Таким чином, місцеве застосування гепарину протягом 5–7 днів у пацієнтів з опіками значно пришвидшило загоєння та покращило стан хворих. Окрім того, місцева гепаринотерапія дозволила зменшити економічні витрати (за рахунок скорочення тривалості лікування у стаціонарі та зменшення потреби хворих в операціях з пересадки шкіри) (Venkatachalapathy T.S., 2014).
Гепаринова мазь: висновки
Гепаринова мазь широко застосовується лікарями різноманітних спеціальностей: хірургами, проктологами, травматологами та лікарями загальної практики. Застосовується вона і у спортивній медицині при різноманітних травмах. Це ефективний та доступний лікарський засіб. Накопичено багаторічний досвід місцевого застосування гепарину, який входить до складу мазі, для профілактики (Gjöres J.E., 1965) та лікування тромбофлебіту (Deak Z., 1965; Balogh P., 1965). На теперішній час вивчається можливість топічного застосування препаратів гепарину в лікуванні опіків.