Нітроксолін (Nitroxoline)
Нітроксолін - 50 мг
Інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) ― дуже поширене захворювання, що уражує всі верстви населення. Його найбільш частими збудниками є Escherichia coli та інші види Enterobacteriaceae. Також у якості патогенів були виявлені грампозитивні бактерії, такі як стафілококи й ентерококи, і грамнегативні неферментуючі бактерії, такі як Pseudomonas aeruginosa (Wagenlehner F.M.E. et al., 2003; Naber K. G. et al., 2008). Причиною ж фунгемії може бути Candida spp., яка в основному виявляється у пацієнтів з факторами ризику, наприклад з ослабленим імунітетом або з інфекціями, викликаними чужорідними тілами (Bukhary Z.A. et al., 2008). Підвищення лікарської стійкості бактерій у всьому світі стало загальною терапевтичною проблемою. У деяких країнах показники резистентності кишкової палички щодо триметоприму і ко-тримоксазолу значно перевищують 20% поріг, прийнятий для емпіричної терапії (Tandogdu Z. et al., 2013). Хоча в багатьох країнах він все ще нижче 20%. У всіх країнах також підвищуються показники стійкості кишкової палички до фторхінолонів. Тому ко-тримоксазол, триметоприм, фторхінолони (Warren JW et al., 1999), а також амоксицилін з клавулановою кислотою і без неї, пероральні цефалоспорини в багатьох сучасних посібниках у якості антибактеріальних препаратів першої лінії для лікування неускладнених ІСШ (циститу) не рекомендуються (Gupta K. et al., 2011; Grabe M. et al., 2014; Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Таким чином, сьогодні в основному рекомендуються більш «старі пероральні антибактеріальні препарати», такі як фосфоміцин, трометамол, нітрофурантоїн, які до сих пір зберігають свою антибактеріальну активність відносно кишкової палички та інших уропатогенів у якості препаратів першої лінії в терапії даних захворювань (Grabe M. et al., 2014). Але необхідно шукати інші альтернативи.
Цей давно відомий нітроксолін
В епоху підвищення множинної лікарської стійкості старі антибактеріальні препарати, такі як нітроксолін, знову привертають до себе увагу в якості пероральних терапевтичних або профілактичних лікарських засобів при гострих інфекціях сечовивідних шляхів (ІСШ). З 1962 р. нітроксолін застосовується для лікування і профілактики гострих і рецидивуючих ІСШ, викликаних кишковою паличкою, у дітей і дорослих (Naber K.G. et al., 2014). У деяких країнах його призначають при катетерасоційованих інфекціях, це пов’язано з його антибіоплівочними властивостями (Kresken M. et al., 2014; El Sakka N. et al., 2016; Abouelhassan Y. et al. 2017). Але застосовують препарат тільки в країнах Східної Європи, а також у Німеччині, де лікарська стійкість до кишкової палички все ще залишається низькою (Kresken M. et al., 2014). Однак клінічна ефективність нітроксоліну не була переконливо продемонстрована (Huttner A. et al., 2015; Muller A.E. et al., 2016; Forstner C. et al., 2018). Хоча кілька досліджень in vitro продемонстрували його активність проти уропатогенів, а метааналіз 4 клінічних досліджень показав терапевтичну ефективність при порівнянні нітроксоліну з ко-тримоксазол або норфлоксацином, але відсутні добре структуровані рандомізовані клінічні дослідження, щоб довести його ранню ефективність при ІСШ (Hof H. et al., 2017).
У цілому для «старих антибактеріальних препаратів», таких як нітроксолін, дуже важливими є дані щодо їх фармакокінетики (ФК) у відповідних рідинах: плазмі крові, сечі. Але цієї інформації дуже мало або вона взагалі відсутня (Muller A.E. et al., 2015). І цей факт є важливим обмеженням, оскільки застосування нітроксоліну збільшилося, а оптимізація ФК покращує результати лікування пацієнтів і зводить до мінімуму ризик виникнення лікарської стійкості (Mouton J.W. et al., 2011; Roberts J.A. et al., 2012). Знання ФК також необхідні в якості вихідних даних для моделей фармакодинаміки (ФД) in vitro, щоб дослідити вплив концентрації антибіотиків на патоген в організмі людини і, таким чином, встановити клінічні контрольні точки (діаметр зони пригнічення росту бактерій і мінімальну переважну концентрацію (МПК)) .
Механізм дії нітроксоліну
Нітроксолін (8-гідрокси-5-нітрохінолін) не належить до групи нітрофуранів. Це похідне гидроксихіноліну вважається структурно не пов’язаним з будь-яким іншим класом лікарських засобів. Стандартна терапевтична доза препарату ― 250 мг кожні 8 год (Kresken M. et al., 2014). Механізм дії нітроксоліну ґрунтується на хелатуванні з різними двовалентними катіонами металів, що призводить до пригнічення бактеріальної адгезії до епітеліальних клітин сечового міхура, це, у свою чергу, обумовлює бактеріостатичний ефект, який посилюється в кислих середовищах (Pelletier C. et al., 1995; Dorsch R. еt al., 2015; El Sakka N. et al., 2016). Спектр його активності включає кишкову паличку, Staphylococcus aureus, штами Acinetobacter baumannii (Abouelhassan Y. et al. 2017). Рівень резистентності кишкової палички до нітроксоліну, як і раніше, низький, можливо, через застосування низьких доз препарату (Kresken M. et al., 2014).
Клінічне застосування нітроксоліну
Дані in vitro дозволяють припустити, що нітроксолін буде ефективний у лікуванні неускладнених ІСШ (El Sakka N. et al., 2016; Hof H. et al. 2017). У метааналізі 4 контрольованих досліджень вивчені результати терапії 234 жінок з ІСШ, які отримували 250 мг нітроксоліну кожні 8 год, група порівняння ― 232 жінки, які приймали ко-тримоксазол або норфлоксацин (Naber K. G. et al., 2014). Результати дослідження свідчать про порівнянну токсичність (з групою порівняння) і мікробіологічну ефективність, яка визначається як зниження бактеріурії з ≥105 до <104 КУО/мл через 7–13 діб після закінчення терапії; це зниження спостерігалося у >90% пацієнтів після 5 (гостра ІСШ) або 10 (рецидивна ІСШ) діб лікування. Клінічна ефективність визначалася як зменшення вираженості симптомів, було зафіксовано, що вона була подібною в групах лікування (Naber K.G. et al., 2014). Крім того, вчені дійшли висновку, що стабільні концентрації в сечі препарату в дозі 250 мг кожні 8 год у здорових добровольців мали бактеріостатичну активність in vitro протягом 24 год.
Однак зафіксували й протилежний результат у проспективному дослідженні, у якому нітроксолін вводили в зареєстрованій дозі протягом 7 днів 30 госпіталізованим геріатричним пацієнтам з ІСШ (Forstner C. et al., 2018). Тільки 17 пацієнтам вдалося провести терапію за планом, тому висновки за результатами терапії були обмежені. Мікробіологічний результат визначали наступним чином: на 12-й день терапії брали сечу на аналіз (проводили бакпосів), у результаті зафіксували зниження бактеріурії з ≥105 до <104КОЕ/мл. Але ці результати не зафіксовано у пацієнтів похилого віку із супутніми захворюваннями (наприклад цукровий діабет) або з катетерасоційованими чи іншими ускладненими ІСШ. Клінічні симптоми все ще відмічали у 23,5% пацієнтів на 7-й день. Дослідження припинили достроково, що пов’язано з негативними результатами мікробіологічної та клінічної відповіді. Оскільки концентрації в сечі некон’югованої і кон’югованої форми можна було порівняти з такими у здорових добровольців (група порівняння), малоймовірно, що різниця в мікробіологічних показниках була обумовлена відмінністю в діях. Тому статичного результату щодо нітроксоліну може бути недостатньо для успішного лікування інфекцій сечовивідних шляхів у популяції пацієнтів, з яких у 50% відзначені ускладнення (пов’язані з катетером) ІСШ (Wagenlehner F.M.E. et al., 2014). Ймовірно, для лікування цієї групи пацієнтів можуть призначати бактерицидні антибіотики. Навпаки, цього статичного результату було досить для успішного лікування 90% пацієнтів з неускладненими ІСШ, як показано в метааналізі (Naber K.G. et al., 2014).
У цілому в даний час є лише скромні докази раннього мікробіологічного і клінічного успіху застосування нітроксоліну в якості терапії при ІСШ. Однак слід враховувати різницю між різними групами пацієнтів. У терапії молодих і відносно здорових жінок з ІСШ нітроксолін може бути одним із можливих варіантів перорального лікування. При терапії ж пацієнтів старшого віку з великою кількістю супутніх захворювань нітроксолін виявився не зовсім відповідним препаратом (підтверджено результатами мікробіологічних досліджень). Для оцінки істинної ефективності препарату необхідне проведення рандомізованих клінічних досліджень з більш тривалим періодом спостереження і чітко визначеними клінічними результатами. Додаткові дослідження необхідні для вивчення антибактеріальної активності його метаболітів; у той же час його застосування повинно бути ретельно продумано (Rixt A. Wijma et al., 2018).
Нітроксолін: новий вектор застосування
В останні роки стає популярним процес повторного (іншого) застосування препаратів, так званий процес виявлення нових напрямків застосування (дуже часто кардинально протилежних) вже існуючих лікарських засобів. Основною перевагою цього підходу є те, що фармакокінетичні, фармакодинамічні і токсичні профілі відомих лікарських засобів зазвичай добре вивчені (Gupta S.C. et al., 2013; Shim J.S. et al., 2014). Таким чином, наприклад, вивчення протиракової активності існуючих препаратів дає можливість швидко просувати терапевтичні стратегії в клінічні дослідження. Для швидкого просування застосування нітроксоліну для протиракового лікування в клінічних дослідженнях була проведена системна доклінічна фармакодинамічна оцінка нітроксоліну, щоб підтвердити його протиракову активність, обрати типи злоякісних пухлин, які піддаються терапії нітроксоліном, і забезпечити режим стандартної дози для майбутніх клінічних досліджень.
Останнім часом нітроксолін привернув велику увагу завдяки своїм потужним протираковим властивостями. Вперше за допомогою двох паралельних скринінгів він був ідентифікований як ефективний інгібітор ангіогенезу (Shim J. S. et al., 2010). Після цього додаткові дослідження підтвердили протиракову активність нітроксоліну і додатково продемонстрували його протираковий механізм (Shim J.S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). Зокрема, нітроксолін продемонстрував сильну протиракову активність проти різних типів ракових клітин, включаючи лімфому, лейкоз, гліому, рак сечового міхура, рак молочної залози, рак підшлункової залози і рак яєчника (Shim J.S. et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). Поряд з пригніченням ангіогенезу, нітроксолін також здатний викликати апоптоз ракових клітин (Lazovic J. et al., 2015) і пригнічувати їх міграцію й інвазію (Mirković B. et al., 2011). Нітроксолін (препарат для лікування інфекції сечовивідних шляхів) продемонстрував великий потенціал у якості нового препарату в терапії пухлин.
Було встановлено, що низьких доз нітроксоліну (30 мг/кг маси тіла 2 р/добу) було досить для значного інгібування урологічного зростання пухлини на моделях з ортотопічними мишами. Більш високі дози нітроксоліну (60–240 мг/кг маси тіла 2 р/добу) продемонстрували явно підвищену протиракову ефективність без відповідного підвищення токсичності.
Крім того, у результаті дослідження було встановлено, що нітроксоліну сульфат, один з найбільш поширених метаболітів нітроксоліну в сечі, може ефективно пригнічувати проліферацію клітин T24 і HUVEC. Сульфатна кон’югація підвищує розчинність у воді вихідного лікарського засобу нітроксоліну, щоб забезпечити ниркову екскрецію; однак це знижує розчинність нітроксоліну в ліпідах, ускладнюючи проходження нітроксоліну сульфату через клітинну мембрану і його протиракову активність. Хоча нітроксоліну сульфат продемонстрував відносно низьку протиракову активність порівняно з вихідним препаратом нітроксоліну в одному з досліджень, його високі концентрації і рівні екскреції з сечею в 30–60 разів вище, ніж у нітроксоліну (Wagenlehner F.M. et al., 2014). А це означає, що його може бути досить для пригнічення росту пухлини. Результати дослідження значною мірою підвищили можливість використання нітроксоліну для клінічного протиракового застосування, особливо в лікуванні раку сечового міхура.
Таким чином, у дослідженні продемонстровано, що нітроксолін і його метаболіт ― нітроксоліну сульфат володіють потужним протираковим потенціалом в терапії урологічних пухлин, і схема застосування нітроксоліну для лікування інфекції сечовивідних шляхів у людини виявилася ефективною і при лікуванні урологічного раку. Ці результати на додаток до добре відомих профілів безпеки нітроксоліну і чітко визначених фармакокінетичних властивостей дозволять успішно просунути нітроксолін в клінічну фазу II в Китаї для лікування нем’язово-інвазивного раку сечового міхура (Zhang Q.I. et al., 2016).