ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Сертикан таблетки 0.75 мг, Novartis Pharma (Швейцарія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СЕРТИКАН

(CERTICAN^®)

Склад:

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 0,75 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (E 321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кросповідон, лактоза безводна.

Лікарська форма.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до жовтуватого кольору, з вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм; гравірування «CL» з одного боку і «NVR» — з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Селективні імуноcупресанти.

Код АТХ L04A A18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еверолімус, інгібітор сигналу проліферації, чинить імуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованих антигеном, і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінами, специфічних Т-клітин, наприклад інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімус інгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що зазвичай призводить до проліферації клітин у разі зв’язування цих факторів росту T-клітин з їхніми рецепторами. Блокування цього сигналу еверолімусом викликає пригнічення клітин у стадії G₁-клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу пригнічується фосфорилювання р70 S6-кінази, стимульоване фактором росту. Оскільки фосфорилювання р70 S6-кінази знаходиться під контролем FRAP (також називається mTOR), то припускають, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв’язується й у такий спосіб впливає на функцію FRAP. FRAP — основний регуляторний білок, що керує метаболізмом клітин, ростом і проліферацією; у такий спосіб порушення функції FRAP призводить до пригнічення клітинного циклу, викликаного еверолімусом.

Отже, еверолімус відрізняється від циклоспорину за способом дії. На доклінічних моделях алотрансплантації комбінація еверолімусу і циклоспорину була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполуки окремо.

Дія еверолімусу не обмежується T-клітинами. Еверолімус повністю пригнічує проліферацію кровотворних і некровотворних клітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м’язів. Унаслідок проліферації судинних клітин гладких м’язів, стимульованих фактором росту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утворення неоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хронічного відторгнення. Доклінічні дослідження еверолімусу продемонстрували інгібування утворення неоінтими на моделі алотрансплантата аорти щура.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Пікові концентрації еверолімусу досягалися через 1–2 години після застосування пероральної дози. Концентрації еверолімусу у крові пацієнтів, які перенесли трансплантацію, пропорційні дозі 0,25–15 мг. Відносна біодоступність диспергованої таблетки у порівнянні з біодоступністю звичайної таблетки становить 0,90 (90% CI 0,76–1,07), з огляду на співвідношення AUC.

Вплив їжі

C_max і AUC еверолімусу знижувалися на 60% і 16% відповідно, коли таблетки приймали з дуже жирною їжею. Щоб мінімізувати варіабельність, Сертикан слід приймати або під час їди, або між прийомами їжі.

Розподіл

Рівень концентрацій еверолімусу у крові і плазмі знаходиться в діапазоні 5–5000 нг/мл і становить від 17% до 73%. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 74% у здорових добровольців і у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю. Об’єм розподілу, пов’язаний з термінальною фазою (Vz/F), у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л.

Метаболізм

Еверолімус є субстратом для CYP3A4 і P-глікопротеїну. Після прийому всередину він є основним циркулюючим у крові компонентом. Шість основних метаболітів еверолімусу були виявлені в крові людини, у тому числі три моногідроксильовані метаболіти, два метаболіти з відкритим гідролітичним кільцем та кон’югат еверолімусу фосфатидилхолін. Ці метаболіти також були виявлені у тварин у дослідженнях токсичності та мали приблизно в 100 разів меншу активність, ніж власне еверолімус. Таким чином, вважається, що більшість загальної фармакологічної активності еверолімусу обумовлена вихідною речовиною.

Виведення

Після одноразового застосування міченого радіоізотопом еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіоактивності (80%) була виявлена у фекаліях і лише незначна частина (5%) виводилася з сечею. Залишки лікарського засобу не були виявлені ні у сечі, ні у фекаліях.

Фармакокінетика гомеостазу

Фармакокінетичні параметри у разі застосування еверолімусу 2 рази на день і циклоспорину у вигляді мікроемульсії були порівнянні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, і у пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця. Гомеостаз був досягнутий на 4-й день з 2–3-кратним накопиченням у крові у порівнянні з впливом після першої дози. T_max досягалося через 1–2 години після застосування дози. При прийомі дози 0,75 мг 2 рази на день C_max становило у середньому 11,1 + 4,6 нг/мл, а AUC становило у середньому 75 + 31 нг год/мл. При застосуванні дози 0,75 мг 2 рази на день мінімальні рівні у крові (C_min) до застосування наступної дози становили у середньому 4,1 + 2,1 нг/мл. Дія еверолімусу залишалася стабільною протягом 1-го року після трансплантації. C_min істотно корелювало з AUC, коефіцієнт кореляції становив 0,86–0,94. За результатами аналізу фармакокінетичних параметрів у пацієнтів після перорального застосування, кліренс препарату (CL/F) становив 8,8 л/год (варіації між пацієнтами — 27%) і центральний об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації між пацієнтами — 36%). Залишкова варіабельність у концентраціях препарату у крові становила 31%. Період напіввиведення — 28 ± 7 годин.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Порушення функції печінки

У 6 пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) середнє значення AUC еверолімусу було в 1,6 раза вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. У двох незалежних дослідженнях груп по 8 та 9 пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) середнє значення AUC було в 2,1 та 3,3 раза вищим. У 6 пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) середнє значення AUC було в 3,6 раза вищим. Середні періоди напіввиведення при незначних, помірних та тяжких розладах функції печінки становили 52, 59 та 78 годин відповідно.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок у пацієнтів після трансплантації (діапазон Cl_crea 11–107 мл/хв) не впливало на фармакокінетичні параметри еверолімусу.

Застосування у педіатрії

CL/F еверолімусу лінійно збільшувався залежно від віку пацієнта (від 1 до 16 років), площі поверхні тіла (0,49–1,92 м²) і маси тіла (11–77 кг). Гомеостаз CL/F становив 10,2 ± 3,0 л/год/м², а період напіввиведення — 30 ± 11 годин. 19 пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) із нирковим трансплантатом de novo застосовували дисперговані таблетки Сертикану у дозі 0,8 мг/м² (максимум 1,5 мг) 2 рази на день одночасно з циклоспорином у вигляді мікроемульсії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусу досягало 87 ± 27 нг год/мл і було таким у дорослих, які застосовували 0,75 мг препарату 2 рази на день. Стаціонарні мінімальні рівні (С₀) становили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього віку

Граничне зниження CL перорально застосовуваного еверолімусу до 0,33% на рік було оцінено у дорослих (досліджуваний віковий діапазон становив 16–70 років). Модифікація дози не потрібна.

Етнічна належність

Згідно з аналізом фармакокінетичних параметрів популяції, кліренс препарату після перорального застосування (CL/F) був (у середньому) на 20% вищим у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію.

Залежність «дія–відповідна реакція»

Середня мінімальна концентрація еверолімусу (С₀) протягом 6 місяців після трансплантації залежала від частоти випадків підтвердженого біопсією гострого відторгнення і тромбоцитопенії у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки і серця (див. таблицю 1).

У реципієнтів печінкового трансплантата не спостерігалось очевидного зв’язку між мінімальними концентраціями еверолімусу та клінічними явищами.

Таблиця 1

Трансплантація нирок
Мінім. рівень (С₀) (нг/мл)	≤ 3,4	3,5–4,5	4,6–5,7	5,8–7,7	7,8–15,0
Відсутність відторгнення	68%	81%	86%	81%	91%
Тромбоцитопенія (< 100 × 10⁹/л)	10%	9%	7%	14%	17%
Трансплантація серця
Мінім. рівень (С₀) (нг/мл)	≤ 3,5	3,6–5,3	5,4–7,3	7,4–10,2	10,3–21,8
Відсутність відторгнення	65%	69%	80%	85%	85%
Тромбоцитопенія (< 75 × 10⁹/л)	5%	5%	6%	8%	9%

Клінічні характеристики.

Показання.

Трансплантація нирки і серця

Профілактика відторгнення трансплантата у дорослих пацієнтів із низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирки або серця. Сертикан слід застосовувати у комбінації з мікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами. Необхідний постійний моніторинг терапевтичних концентрацій з вимірюванням рівнів еверолімусу і циклоспорину в крові.

Протипоказання.

Сертикан протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до еверолімусу, сиролімусу або до будь-якої з допоміжних речовин. Індукування анти-Т-лімфоцитарним імуноглобуліном протипоказано, якщо препарат показаний при трансплантації серця.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус метаболізується головним чином у печінці і деякою мірою — у стінці кишечнику під дією CYP3A4-ізоферменту. Він також є субстратом для системи виведення багатьох лікарських препаратів, Р-глікопротеїну (РgР). Тому лікарські препарати, які впливають на CYP3A4 і/або PgР, можуть впливати на абсорбцію еверолімусу і його подальше виведення.

Паралельне лікування вираженими CYP3A4-інгібіторами і/або індукторами не рекомендується. Інгібітори PgР можуть зменшувати виведення еверолімусу з клітин кишечнику і підвищувати концентрацію еверолімусу у крові. In vitro еверолімус був конкурентноздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, що потенційно збільшує концентрації лікарських засобів, які метаболізуються цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- і CYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідження взаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Види взаємодії, що спостерігались, з огляду на які супутнє застосування не рекомендується

Рифампіцин (індуктор CYP3A4). Попереднє застосування здоровим добровольцям багаторазових доз рифампіцину призводило до збільшення кліренсу еверолімусу приблизно у 3 рази та зниження C_max на 58% і AUC на 63% після одноразового застосування Сертикану (див. «Особливості застосування»).

Кетоконазол (інгібітор CYP3A4). Попереднє застосування здоровим добровольцям багаторазових доз кетоконазолу призводило до збільшення C_max еверолімусу в 3,9 раза і AUC в 15 разів після одноразового застосування Сертикану (див. «Особливості застосування»).

Очікувані види взаємодії, з огляду на які супутнє застосування не рекомендується

Потужні інгібітори/індуктори CYP3A4. Сумісне застосування Сертикану з потужними інгібіторами та/або індукторами CYP3A4 (такими як ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір та/або рифампіцин, рифабутин) (див. «Особливості застосування»).

Види взаємодії, що спостерігались, які слід враховувати

Взаємодії, що впливають на застосування Сертикану

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/PgР). Біодоступність еверолімусу істотно підвищувалася при сумісному застосуванні з циклоспорином. У дослідженні одноразової дози препарату, яку застосовували здоровим добровольцям, циклоспорин у вигляді мікроемульсії (Сандимун Неорал^®) збільшував AUC еверолімусу на 168% (діапазон 46–365%) і C_max на 82% (діапазон 25–158%) у порівнянні з такими при застосуванні тільки еверолімусу. У разі зміни дози циклоспорину може бути потрібна корекція дози еверолімусу.

Еритроміцин (інгібітор CYP3A4). Попереднє застосування здоровим добровольцям багаторазових доз еритроміцину підвищувало C_max еверолімусу в 2 рази і AUC — в 4,4 раза після одноразового застосування Сертикану.

Верапаміл (інгібітор CYP3A4). Попереднє застосування здоровим добровольцям багаторазових доз верапамілу підвищувало C_max еверолімусу в 2,3 раза і AUC — в 3,5 раза.

Взаємодії, що впливають на застосування інших препаратів

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/ Pgp). Якщо циклоспорин у вигляді мікроемульсії застосовують сумісно із Сертиканом, може бути необхідним незначне зменшення дози циклоспорину (9–20%) для досягнення рекомендованих мінімальних рівнів циклоспорину (C₀).

Октреотид. Одночасне застосування еверолімусу з депо октреотиду підвищувало C_min октреотиду при 1,47-кратному середньому геометричному співвідношенні еверолімус/плацебо.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pgp). Одноразове застосування Сертикану здоровими добровольцями одночасно з аторвастатином або правастатином клінічно значуще не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу, як і на загальну біореактивність ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Стан пацієнтів, які застосовують інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та/або фібрати, необхідно контролювати, адже можливий розвиток рабдоміолізу та інших побічних ефектів.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A). У перехресному дослідженні лікарської взаємодії, що складалося з двох періодів, 25 здорових добровольців застосовували пероральну разову дозу
4 мг мідазоламу в 1-му періоді. В 2-му періоді вони застосовували еверолімус 10 мг один раз на день протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу з останньою дозою еверолімусу. C_max мідазоламу збільшилась у 1,25 раза (90% ДІ, 1,14–1,37) і AUC∞ збільшилася у 1,30 раза (1,22–1,39). Період напіввиведення мідазоламу залишався незміненим. Це дослідження показало, що еверолімус є слабким інгібітором CYP3A4.

Інші можливі взаємодії.

Помірні індуктори CYP3A4. Індуктори CYP3A4 (наприклад звіробій, антиконвульсанти, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, анти-ВІЛ-препарати: іфавіренц, невірапін) можуть підвищувати метаболізм еверолімусу і зменшувати рівень еверолімусу у крові.

Помірні інгібітори CYP3A4 і Pgр (наприклад протигрибкові засоби (флуконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, нікардипін, дилтіазем); інгібітори протеази (нелфінавір, індинавір, ампренавір) можуть підвищувати рівні еверолімусу у крові.

Інгібітори Pgp. Інгібітори Pgp можуть знижувати вивільнення еверолімусу з клітин ШКТ і підвищувати його рівень у крові.

Субстрати CYP3A4 та CYP2D6. In vitro еверолімус був конкурентноздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, який потенційно збільшує концентрації лікарських препаратів, що метаболізуються цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- і CYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідження взаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Інгібітори АПФ. Супутнє застосування Сертикану та інгібіторів АПФ може збільшити ризик ангіоневротичного набряку.

Взаємодія препарату з їжею/напоями. Грейпфрут і грейпфрутовий сік впливають на активність цитохрому P450 і Pgр, тому його вживання слід уникати.

Вакцинація. Імуносупресанти можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати.

Особливості застосування.

Імуносупресія

Існують обмежені дані про застосування Сертикану без інгібітора кальциневрину (ІКН), зокрема циклоспорину або такролімусу. Підвищений ризик гострого відторгнення спостерігався у пацієнтів, які припинили прийом ІКН, порівняно з тими, які продовжували приймати ІКН.

У клінічних випробуваннях Сертикан застосовували одночасно з мікроемульсією циклоспорину або з такролімусом, базиліксимабом і кортикостероїдами. Адекватні дослідження застосування Сертикану у комбінації з іншими імуносупресантами, крім зазначених, не проводилися.

Адекватні дослідження застосування Сертикану пацієнтам з високим імунологічним ризиком не проводилися.

Реципієнти ниркових трансплантатів при холодовій ішемії > 40 годин, позитивним крос-маркером Т-клітин зі специфічною донорською трансфузією були виключені з клінічних досліджень. У клінічні випробування при серцевих трансплантатах не були включені пацієнти з панель-реактивним антитілом (PRA) > 20%. При обох показаннях пацієнти були виключені, якщо вони мали пересадку кількох солідних органів (включаючи більш ніж одну нирку), якщо у них була попередня трансплантація органа або якщо вони були отримувачем АВО-несумісних органів. Імунологічний ризик у пацієнтів, які не були виключені з випробувань, згідно з вищезазначеними критеріями, вважався невеликим.

Трансплантація серця: протипоказання індукування анти-Т-лімфоцитарним імуноглобуліном

Індукування анти-Т-лімфоцитарним імуноглобуліном із супутнім застосуванням Сертикану/циклоспорину/стероїдів протипоказане. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів, яким проводилась трансплантація серця (дослідження A2310), істотно підвищений рівень смертності і захворюваності на серйозні інфекції спостерігався протягом перших трьох місяців після трансплантації в підгрупі пацієнтів, які отримували індукційну терапію з застосуванням анти-Т-лімфоцитарного імуноглобуліну і еверолімусу (ЕВР), в порівнянні з активною контрольною групою, в якій вводився мофетилу мікофенолат (ММФ). Зростання смертності було особливо помітним у пацієнтів, госпіталізованих до трансплантації і яким була потрібна допоміжна шлуночкова система (VAD) (смерть при застосуванні ЕВР 5/9 (55,6%) порівняно з ММФ 1/14 (7,1%)). Незалежно від функції нирок, смертність була значно більшою при застосуванні еверолімусу в порівнянні з мікофенолатом у підгрупі анти-Т-лімфоцитарного імуноглобуліну. Однак у пацієнтів з порушеною функцією нирок (ШКФ < 40 мл/хв) частка смертей була особливо високою, майже 30% (смерть при застосуванні ЕВР — 6/21 (28,6%) порівняно з ММФ 2/20 (10%)).

Серйозні і опортуністичні інфекції

Пацієнти, які застосовують імунодепресанти, у тому числі Сертикан, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних). Повідомлялося також про летальні інфекції і сепсис у пацієнтів, що отримували Сертикан.

Серед опортуністичних інфекцій, до яких можуть бути схильні пацієнти, які застосовують імунодепресанти, є поліомавірусні інфекції, серед них: BK-вірусасоційована нефропатія, що може призвести до втрати трансплантата нирки, і JC-вірусасоційована прогресуюча розсіяна лейкоенцефалопатія (PML), що може мати летальний наслідок. Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням, що повинні враховувати лікарі при диференційній діагностиці пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.

У клінічних дослідженнях Сертикану протимікробна профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii), і цитомегаловірусу (ЦМВ) була рекомендована після трансплантації, особливо для пацієнтів, схильних до підвищеного ризику опортуністичних інфекцій.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати мінімальні рівні еверолімусу у крові (C₀), та рекомендується коригування дози еверолімусу (див. «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з потужними інгібіторами, індукторами CYP3A4

Сумісне застосування Сертикану з вираженими інгібіторами CYP3A4 (наприклад з такими, як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) та індукторами CYP3A4 (наприклад з рифампіцином, рифабутином) не рекомендується, якщо користь не перевищує ризик.

Моніторинг мінімальних рівнів еверолімусу у цілісній крові (С₀) рекомендується протягом одночасного застосування індукторів або інгібіторів CYP3A4, а також після закінчення їх застосування (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфоми та інші злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи Сертикан, можливий підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. «Побічні реакції»). Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов’язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Гіперліпідемія

Сумісне застосування Сертикану і мікроемульсії циклоспорину пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов’язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. У пацієнтів, яким призначено Сертикан, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи Сертикан, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії Сертиканом для хворих із тяжкою стійкою гіперліпідемією.

У пацієнтів, які застосовують Сертикан у поєднанні з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток рабдоміолізу та інших побічних ефектів, як описано у відповідній інформації про призначення цих лікарських засобів (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ангіоневротичний набряк

Сумісне Застосування Сертикану і інгібіторів АПФ часто призводило до виникнення ангіоневротичного набряку. (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та « Побічні реакції»).

Нефротоксичність

Застосування препарату із високими дозами циклоспорину підвищує ризик виникнення порушень функції нирок, тому необхідне зниження дози циклоспорину, який застосовують
у комбінації з Сертиканом для профілактики порушень функції нирок.

Регулярний моніторинг функції нирок рекомендується всім пацієнтам. Слід мати на увазі, що пацієнтам із підвищеним рівнем креатиніну у сироватці крові буде потрібна відповідна модифікація режиму імуносупресії. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному призначенні з іншими препаратами, які негативно впливають на функцію нирок.

Протеїнурія

Застосування Сертикану з інгібітором кальциневрину (ІКН) у пацієнтів із нирковим трансплантатом de novo може супроводжуватися посиленням протеїнурії. Ризик збільшується при підвищені рівнів еверолімусу в крові. У пацієнтів із нирковим трансплантатом при слабо вираженій протеїнурії під час проведення підтримуючої терапії імунодепресантами, включаючи інгібітор кальциневрину, були повідомлення про збільшення рівня протеїнурії, коли замість ІКН призначали Сертикан. При припиненні застосування Сертикану та поверненні до застосування ІКН відмічалася зворотна реакція. У пацієнтів, які застосовують Сертикан, необхідно контролювати рівень протеїнурії.

Тромбоз ниркового трансплантата

Були повідомлення про збільшення ризику виникнення тромбозу артерій та вен нирки, що призводив до відторгнення трансплантата. Це явище найчастіше спостерігалось протягом перших 30 днів після трансплантації.

Ускладнення при загоєнні ран

Сертикан, як і інші інгібітори mTOR, може послаблювати процес загоєння ран та призводити до таких ускладнень після трансплантації, як розходження краю рани, накопичення рідини, ранова інфекція, при яких може буде потрібне додаткове хірургічне втручання.

Найбільш часто повідомлялося про лімфоцеле у реципієнтів ниркового трансплантата із тенденцію переважання у пацієнтів з більш високим індексом маси тіла.

Перикардіальний і плевральний випіт

Частота перикардіального і плеврального випоту підвищена у реципієнтів серцевого трансплантата; ці явища відбуваються здебільшого протягом 30 днів (більше 75% випадків).

Чоловіче безпліддя

В медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію і олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR. Доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез. Чоловіче безпліддя слід розглядати як потенційний ризик при тривалій терапії Сертиканом.

Тромботичні мікроангіопатичні розлади

При одночасному застосуванні Сертикану та інгібітора кальциневрину (ІКН) може підвищуватися ризик виникнення ІКН-індукованого гемолітико-уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/тромботичної мікроангіопатії.

Порушення обміну речовин/непереносимість допоміжних речовин

Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або з синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Цей лікарський засіб містить лактозу, тому якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Інтерстиціальні захворювання легенів

Випадки інтерстиціального захворювання легенів, тобто інтрапаренхіматозного запалення легенів (пневмонії) та/або фіброзу неінфекційної етіології, деякі зі летальним наслідком, спостерігалися у хворих, які отримували рапаміцин або його похідні, у тому числі Сертикан. Діагноз інтерстиціальний полікістоз легень (ILD) необхідно диференціювати у пацієнтів із симптомами інфекційної пневмонії, яка не піддається лікуванню антибіотиками, але інфекційні, неопластичні та інші немедикаментозні причини були виключені при проведенні відповідних обстежень. Стан пацієнтів, як правило, покращувався після відміни Сертикану та/або при призначенні глюкокортикоїдної терапії. Проте також відзначались летальні випадки.

Нові випадки цукрового діабету

При застосуванні Сертикану спостерігалося збільшення ризику виникнення цукрового діабету після трансплантації. Тому слід контролювати концентрацію глюкози у крові пацієнтів, які застосовують Сертикан.

Вакцинація

Імуносупресанти можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не існує адекватних даних щодо застосування Сертикану у період вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували ефекти репродуктивної токсичності, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик не встановлений. Сертикан не можна призначати у період вагітності, якщо потенційна користь для вагітної не перевищує потенційний ризик для плода. Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про те, що їм слід використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії Сертиканом і протягом 8 тижнів після припинення лікування.

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко, але в дослідженнях на тваринах еверолімус та/або його метаболіти легко проникали в грудне молоко щурів. Тому на період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами не проводилися.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Сертиканом має проводити в умовах стаціонару лише лікар, у якого є досвід імуносупресивної терапії і лікування пацієнтів після трансплантації органів і який має доступ до контролю рівнів еверолімусу у цілісній крові.

Дорослі. Добову дозу Сертикану слід застосовувати перорально, розподіливши на 2 прийоми (2 рази на добу). Сертикан слід приймати або з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же самий час, що й циклоспорин (у вигляді мікроемульсії) або такролімус.

Сертикан призначений лише для перорального застосування.

Таблетки Сертикану слід ковтати цілими, запиваючи 1 склянкою води та не подрібнюючи перед застосуванням.

Для пацієнтів, які отримують Сертикан, може бути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів еверолімусу у крові, переносимості, індивідуальної відповідної реакції, змін у супутньому лікуванні і клінічній картині. Коригування дози можна здійснювати з 4–5-денними інтервалами (див. «Моніторинг терапевтичних концентрацій»).

Доза 3 мг протипоказана, оскільки різні дослідження показали підвищення смертності при її застосуванні.

Трансплантація нирки і серця. Рекомендована початкова доза препарату становить 0,75 мг двічі на день та повинна застосовуватися якомога швидше після трансплантації. Цільовий мінімальний рівень складає 3–8 нг/мл.

Пацієнти негроїдної раси. Частота підтверджених біопсією випадків гострого відторгнення трансплантата була значно вищою у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Дотепер дані про ефективність і безпеку препарату обмежені, аби дати певні рекомендації щодо лікування еверолімусом пацієнтів негроїдної раси.

Діти. Достатні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні, щоб підтвердити його призначення пацієнтам цієї вікової групи. Однак існує обмежена інформація про пересадження нирки у дітей (див. «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам віком понад 65 років обмежений. Однак немає очевидних розходжень у фармакокінетиці еверолімусу у пацієнтів 65–70 років і старших у порівнянні з фармакокінетикою у пацієнтів більш молодого віку (див. «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Коригування дози не потрібне (див. «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати рівні еверолімусу у цілісній крові (С₀). Пацієнтам із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) дозу слід зменшити приблизно до двох третин звичайної дози. Для пацієнтів із печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) дозу необхідно зменшити приблизно до половини звичайної дози. Подальше титрування дози має ґрунтуватися на моніторингу терапевтичних концентрацій.

Моніторинг терапевтичних концентрацій. Рекомендується контроль терапевтичного рівня еверолімусу у цілісній крові. Згідно з даними аналізу «вплив–ефективність і вплив–безпека», пацієнти, у яких мінімальний рівень еверолімусу у цілісній крові (С₀) досягав > 3 нг/мл, мали нижчу частоту підтвердженого біопсією гострого відторгнення як ниркового, так і серцевого трансплантата. Рекомендована верхня межа терапевтичного діапазону не повинна перевищувати 8 нг/мл. Доза понад 12 нг/мл не досліджувалася. Описані вище рекомендовані діапазони еверолімусу ґрунтуються на даних, отриманих методами рідинної хроматографії і тандемної мас-спектрометрії.

Особливо важливо контролювати концентрацію еверолімусу у крові пацієнтів із печінковою недостатністю; при одночасному застосуванні виражених індукторів CYP3A4 та
Р-глікопротеїну або інгібіторів, а також після закінчення їх застосування; при істотному зниженні дози циклоспорину або припиненні його застосування (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оптимально, щоб корекція дози Сертикану здійснювалася на підставі більш ніж одного вимірювання мінімальної концентрації (С₀), проведеного не раніше ніж через 4–5 днів після останньої зміни дози. У пацієнтів з печінковою недостатністю коригування дози має ґрунтуватися на 2 послідовних вимірюваннях мінімального рівня з урахуванням тривалого періоду напіввиведення еверолімусу. Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівні еверолімусу можуть знижуватися при зменшенні дози циклоспорину (тобто мінімальна концентрація (С₀) < 50 нг/мл) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації нирок. Сертикан не слід застосовувати протягом тривалого часу одночасно з високими дозами циклоспорину. Внаслідок зниження дози циклоспорину у пацієнтів із нирковим трансплантатом, які застосовують Сертикан, поліпшується функція нирок. Терапію Сертиканом та зменшення дози циклоспорину і стероїдів потрібно починати одразу після трансплантації нирки. Сертикан не слід застосовувати одночасно з високими дозами циклоспорину. У ході дослідження A2309 середня початкова доза циклоспорину становила 5,21 ± 2,72 мг/кг/добу. В подальшому дозу коригували до досягнення рекомендованого цільового рівня циклоспорину в крові (див. таблицю 2) з поступовим зниженням до середньої дози 1,49 ± 0,68 мг/кг/добу і середнього мінімального рівня циклоспорину в крові 55 ± 38 нг/мл до 12-го місяця.

Таблиця 2

Рекомендований діапазон мінімальних рівнів циклоспорину в крові у пацієнтів, які приймають Сертикан

Препарат	1-й місяць	2-3-й місяці	4-5-й місяці	6-12-й місяці
Циклоспорин C₀ (нг/мл)	100–200	75–150	50–100	25–50

Якщо скорочення впливу циклоспорину призводить до ознак відторгнення трансплантата, слід переглянути доцільність подальшого лікування Сертиканом.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважна мінімальна концентрація еверолімусу у цілісній крові (С₀) ≥ 3 нг/мл.

Для тривалої терапії (більше 12 місяців), існує обмежена інформація щодо доз Сертикану з мінімальним рівнем циклоспорину (С₀) нижче 50 нг/мл або рівнем С₂ нижче 350 нг/мл.

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантацію серця, у підтримуючій фазі лікування повинні одержувати зменшену дозу циклоспорину як допустиму дозу з метою поліпшення ниркової функції (див. таблицю 3). У пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, доза циклоспорину може грунтуватися на мінімальних рівнях циклоспорину у крові, вказаних у таблиці 3.

Таблиця 3

Трансплантація серця: Рекомендовані мінімальні рівні циклоспорину у пацієнтів, які приймають Сертикан

Препарат	1-й місяць	2-й місяць	3–4 місяці	5–6 місяці	7–12 місяці
Циклоспорин C₀ (нг/мл)	200–350	150–250	100–200	75–150	50–100

Рекомендується продовжувати дотримуватися знижених мінімальних рівнів циклоспорину (C₀) 50–100 нг/мл під час застосування його у комбінації з Сертиканом протягом 12-місячного періоду лікування. Проте дані щодо пацієнтів з трансплантацією серця, які продовжували цей режим лікування більш ніж 12 місяців, наразі обмеженийі.

Рівні циклоспорину слід ретельно контролювати для забезпечення їх відповідності рекомендованому діапазону для зниження ризику нефротоксичності (див. «Особливості застосування»).

Пацієнти, у яких постійний ризик відторгнення трансплантата перешкоджає титруванню до зниженого рівня циклоспорину в крові, мають підвищений ризик нефротоксичності. У таких випадках слід переглянути доцільність подальшого лікування Сертиканом з урахуванням інших видів терапії.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважний мінімальний рівень еверолімусу в крові (C₀) становить ≥ 3 нг/мл.

Діти.

Достатні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні (див. «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Дані про передозування дуже обмежені. Відомо про одне випадкове застосування 1,5 мг еверолімусу 2-річною дитиною, але ніякі побічні дії не спостерігалися. Одноразові дози до
25 мг, які застосовували пацієнтам після трансплантації, добре переносилися.

Загальні підтримуючі заходи необхідно проводити в усіх випадках передозування.

Побічні реакції.

Сертикан у комбінації з циклоспорином вивчали в п’яти дослідженнях у реципієнтів ниркового трансплантата, загалом 2497 пацієнтів (включаючи два дослідження без контрольованої Сертиканом групи), і у трьох дослідженнях у реципієнтів трансплантата серця, загалом 1531 пацієнт (вибірка «всі пацієнти, що почали отримувати лікування»).

Крім того, Сертикан у комбінації з такролімусом вивчали в одному дослідженні, яке включало 719 реципієнтів трансплантата печінки (вибірка «всі пацієнти, що почали отримувати лікування»).

Частоту побічних реакцій, наведених нижче, було визначено з аналізу випадків, які спостерігалися протягом 12 місяців у багатоцентрових рандомізованих контрольованих дослідженнях, що вивчали застосування Сертикану в комбінації з інгібіторами кальциневрину і кортикостероїдами реципієнтам трансплантата. Всі дослідження включали групу лікування без Сертикану на основі стандартної терапії ІКН.

Далі подано побічні реакції, що можливо або ймовірно пов’язані з Сертиканом і спостерігалися в клінічних дослідженнях фази III. Якщо не вказано інше, ці розлади були виявлені з підвищеною частотою у дослідженнях фази III, в яких порівнювали Сертикан зі стандартними схемами терапії без Сертикану, або з такою ж частотою, якщо ефект був відомим побічним ефектом препарату порівняння (Мікофенолова кислота) в дослідженнях з трансплантацією нирки та серця). Профіль побічних реакцій є відносно постійним при всіх показаннях після трансплантації. Його складено відповідно до стандартних класів органів за MedDRA.

Побічні реакції на лікарські засоби, отримані в клінічних дослідженнях, перераховано відповідно до класів систем органів MedDRA. У межах кожного класу систем органів побічні реакції на лікарський засіб класифікуються в порядку зменшення частоти. Крім того, відповідна категорія частоти для кожної побічної реакції базується на такій класифікації (CIOMS III): дуже часто > 1/10, часто > 1/100 і < 1/10, іноді > 1/1000 і < 1/100, рідко > 1/10000 і < 1/1000, дуже рідко < 1/10000 та невідомо.

Інфекції та інвазії.

Дуже часто: вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції (63,1%), інфекції верхніх дихальних шляхів (24,8%), інфекції сечовивідних шляхів (24,8%; часто при трансплантації серця), інфекції нижніх дихальних шляхів, у тому числі пневмонія (12,9%; часто при трансплантації нирки).

Часто: сепсис, ранева інфекція.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи).

Часто: злоякісні або невизначені пухлини, пухлини шкіри.

Нечасто: лімфоми, лімфопроліферативні розлади.

Кров і лімфатична система.

Дуже часто: анемія/еритропенія (41,9%), лейкопенія (15,8%), тромбоцитопенія (11,1%).

Часто: панцитопенія, тромботично-мікроангіопатичні розлади (тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітичний уремічний синдром, тромботичні мікроангіопатії).

Ендокринні порушення.

Нечасто: гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення рівня фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого гормонів).

Порушення обміну речовин і харчування.

Дуже часто: гіперліпідемія (холестерол і тригліцериди) (52,2%),

вперше діагностований цукровий діабет (21,2%), гіпокаліємія (12,9%).

Психічні розлади.

Дуже часто: безсоння (26,9%), тривожність (15,1%).

Порушення з боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль (28,0%).

Серцеві порушення.

Дуже часто: перикардіальний випіт (при трансплантації серця) (39,8%).

Часто: тахікардія.

Судинні порушення.

Дуже часто: артеріальна гіпертензія (46,2%), венозна тромбоемболія (12,2%).

Часто: лімфоцеле (при трансплантації нирки та серця), носова кровотеча, тромбоз трансплантата нирки.

Рідко: лейкоцитокластичний васкуліт*.

Невідомо: лімфоедема.

Порушення з боку дихальної, торакальної і медіастинальної системи.

Дуже часто: плевральний випіт (25,4%; часто при трансплантації нирки), кашель (20,4%; часто при трансплантації нирки), задишка (16,8%; часто при трансплантації нирки).

Часто: пневмонія.

Нечасто: інтерстиціальна хвороба легень.

Рідко: легеневий альвеолярний протеїноз*.

Порушення з боку травної системи.

Дуже часто: запор, абдомінальний біль (18,4%), діарея (19,2%), нудота (29,6%), блювання (14,6%).

Часто: орофарингеальний біль, панкреатит, стоматит/виразки в ротовій порожнині.

Порушення функції печінки і жовчного міхура.

Нечасто: неінфекційний гепатит, жовтяниця.

Шкіра і підшкірна тканина.

Часто: акне, висип.

Рідко: еритродермія*.

Порушення з боку імунної системи: можливі реакції гіперчутливості.

Скелетно-м’язова система і сполучна тканина.

Часто: артралгія, міалгія.

Сечовидільна система.

Часто: протеїнурія, некроз ниркових канальців (при трансплантації нирок), ниркова недостатність, в основному у разі застосування з повною дозою інгібітора кальциневрину — циклоспорину.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Часто: еректильна дисфункція, кіста яєчника*.

Загальні порушення та порушення у місці введення.

Дуже часто: периферичний набряк (44,9%), порушення загоєння ран (32,5%), лихоманка (18,6%), біль (15,4%).

Часто: ангіоневротичний набряк, переважно язика та глотки, головним чином при застосуванні інгібіторів АПФ, грижа післяопераційного рубця.

Дослідження.

Часто: порушення, виявлені при аналізі функції печінки (підвищення рівнів гамма-GT, АСТ, АЛТ).

*Постмаркетингові дослідження.

У контрольованих клінічних випробуваннях, де 3256 пацієнтів отримували Сертикан у комбінації з іншими імуносупресантами і проходили спостереження протягом мінімум 1 року, у 3,1% пацієнтів розвинулись злоякісні новоутворення (1,0% — злоякісні захворювання шкіри; 0,6% — лімфоми або лімфопроліферативні розлади). Виникнення побічних ефектів може залежати від ступеня і тривалості режиму імуносупресії. В основних дослідженнях підвищення рівня креатиніну у сироватці крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які отримували Сертикан у комбінації з повною дозою циклоспорину у вигляді мікроемульсії, ніж у пацієнтів контрольної групи. Загальна частота виникнення побічних ефектів була нижчою при зменшенні дози циклоспорину (у вигляді мікроемульсії).

У клінічних дослідженнях рекомендований на сьогодні режим застосування циклоспорину разом з Сертиканом у низькій дозі обумовив покращення ниркової функції порівняно з попередніми дослідженнями, в яких Сертикан вводили одночасно з повними дозами циклоспорину. Профіль небажаних явищ, зазначений вище, в цілому був приблизно схожим незалежно від застосування режиму дозування з повною або зниженою дозою циклоспорину.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у захищеному від впливу світла і вологи місці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.