Таміфлю® (Tamiflu)
Озельтамивір - 75 мг
Традиційно для лікування застуди (гострих респіраторних вірусних інфекцій — ГРВІ) достатньо симптоматичного лікування — спрей/краплі в ніс (судинозвужувальні), таблетки/спрей/розчин при болю в горлі та жарознижувальні лікарські засоби при високій температурі тіла. Зазвичай за 3–4 дні респіраторні вірусні інфекції минають самостійно. Однак у деяких випадках (особливо агресивний вірус грипу, ослаблений імунітет) ГРВІ не обмежується нежитем та головним болем. Коли у людини хвороба набуває тяжкого перебігу, виникає необхідність застосування противірусних препаратів, одним із яких і є Таміфлю.
Діючою речовиною препарату є озельтамівір. Причому у складі препарату — неактивна форма — озельтамівіру фосфат (інструкція МОЗ України). Він легко всмоктується слизовою оболонкою ШКТ. В організмі людини під впливом печінкових естераз з нього утворюється активний метаболіт — озельтамівіру карбоксилат (Григорьев А., 2016), який і чинить свою специфічну дію на вірус грипу. У крові людини активний метаболіт міститься зазвичай у вільній формі, зв’язування з білками плазми крові становить не більше 3%. Озельтамівіру карбоксилат виводиться переважно (не менше 80%) із сечею, при цьому Т½ коливається в інтервалі 6–10 год.
Механізм дії озельтамівіру пов’язаний з його властивістю вибірково інгібувати нейрамінідазу — специфічний білок вірусів грипу, що належать до типів А та В.
Вірус грипу відноситься до родини ортоміксовірусів. В основі вірусу лежить нуклеокапсид зі спіральною симетрією, що містить восьмисегментну нитку РНК, у якій зашифрований його геном (Штыря Ю.А., 2009). Серцевина оточена ліпопротеїдною суперкапсидною оболонкою, у яку вбудовані два видоспецифічних білки — гемаглютинін (3 різновиди) та нейрамінідаза (2 різновиди). Їхня структура і визначає тип вірусу грипу — А, В або С. Вірус грипу типу А уражує людину та деяких тварин (собаки, кішки, домашні птахи). Типи В та С небезпечні лише для людини.
Гемаглютинін відповідає за адгезію вірусної частинки до клітин людського організму (Стасевич К., 2018). Нейрамінідаза являє собою фермент із категорії глікозил-гідролаз. За номенклатурою описується як екзо-α-сіалідаза. Основним завданням ферменту є забезпечення виходу реплікованої вірусної РНК з ураженої клітини. Суть її активності полягає в розщепленні альфа-кетозидного зв’язку між термінальним сегментом сіалової кислоти та прилеглим моносахаридним залишком. Окрім того, до функцій нейрамінідази належить полегшення руху вірусу до клітини-мішені шляхом відокремлення залишків нейрамінової кислоти муцинів у респіраторному тракті.
Оскільки нейрамінідаза відмічається лише у вірусу грипу типів А та В, Таміфлю активний лише у їх відношенні. На грип типу С Таміфлю не діє, оскільки замість нейрамінідази в ньому міститься фермент із категорії естераз.
Припущення про наявність специфічної ферментативної активності на поверхні вірусу грипу вперше висловив G. Hirst у 1942 р., а розробка специфічних інгібіторів нейрамінідази починає свій відлік з 1969 р., коли був синтезований перший препарат цього ряду. Діюча речовина озельтамівір рекомендована FDA до застосування відносно нещодавно — у 1999 р. Відразу ж з’явилася велика кількість досліджень, що підтверджують його клінічну ефективність (Treanor J., 2000). Спочатку озельтамівір був похідним шикімової кислоти — однієї з активних речовин рослини Illicium verum, відомої в нас як бодян справжній. Уже у 2006 р. було налагоджено його лабораторне виробництво за допомогою генетично модифікованих бактерій E. coli (Мищенко Е., 2017).
Озельтамівір чинить також гіпотермічну дію, яка не пов’язана з його противірусною активністю. Озельтамівір стимулює центральні D2-дофамінові рецептори стовбурових структур головного мозку, що відповідають за терморегуляцію. Також він блокує іонні канали ацетилхолінових рецепторів у симпатичних гангліях і таким чином стимулює розпад бурого жиру, який є основним джерелом тепла при лихоманках (Ono H., 2019).
Завдяки описаним механізмам дії Таміфлю скорочує тривалість хвороби та полегшує її перебіг. Це було доведено даними метааналізу доступних клінічних досліджень (Broadhurst R., 2016).
На сьогодні також перспективною є ідея застосування озельтамівіру для таргетної терапії раку підшлункової залози. В основі цієї ідеї лежить властивість озельтамівіру інгібувати Neu1-сіалідазу — білок, який зв’язується з тирозинкіназними рецепторами, так само як і з рецепторами до епідермального фактору росту, що надлишково експресуються на ракових клітинах (Kapishon V., 2016).
Показання
Найбільш відомим захворюванням, яке лікують за допомогою Таміфлю, є грип. Легкий його перебіг не потребує специфічної терапії. Однак кожні декілька років у зв’язку з антигенним зсувом виникає новий різновид цього захворювання, який характеризується тяжким перебігом та високим ступенем поширеності. При тяжкому перебігу грипу, окрім загального поганого самопочуття, відмічаються набряк головного мозку, гіперпіретичні реакції, геморагічний синдром, дегідратація. З-поміж ранніх ускладнень найбільше значення мають геморагічний трахеобронхіт та грипозна пневмонія, оскільки вони можуть призвести навіть до літального наслідку через розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому. До пізніх ускладнень належать енцефалопатія, поперечний мієліт та вірусний міокардит, рабдоміоліз. Причому найбільша схильність до тяжких форм грипу та розвитку ускладнень спостерігається у дітей віком до 2 років (Esposito S., 2015). Крім того, є дані, що у дітей цього віку вакцинація від грипу не дозволяє сформувати достатній імунний захист у порівнянні з дорослими (Mortada M., 2014).
Таміфлю рекомендований FDA (Schauer S.G., 2016) для лікування тяжких форм грипу, а також для профілактики в окремих категорій населення (наприклад в осіб зі зниженим імунітетом). Препарат застосовують для лікування як дорослих, так і дітей віком старше 1 року. Що стосується дітей віком до 1 року, то FDA дозволяє застосування у них Таміфлю у виняткових випадках, наприклад при пандемії, оскільки відомо, що грип набагато тяжче переноситься в грудному віці та асоційований із вищим ризиком розвитку ускладнень (Karadag-Oncel E., 2013).
Важливо знати, що найбільш надійним засобом профілактики грипу є вакцинація. Таміфлю ж рекомендований для профілактики в особливих ситуаціях (Esposito S., 2016). До таких належать пандемія, контакт із пацієнтом, у якого лабораторно підтверджений грип, екстрена профілактика в осіб зі зниженим імунітетом, недоступність вакцини або невідповідність між типом вірусу у вакцині та циркулюючим у популяції. Максимальна ефективність у профілактиці грипу спостерігається, якщо почати приймати Таміфлю протягом перших 48 год від появи симптомів.
Для лікування грипу Таміфлю використовується кожні 12 год протягом 5 діб. При цьому доза підбирається залежно від маси тіла. Для лікування дітей із масою тіла менше 15 кг разова доза становить 30 мг; 15–23 кг — 45 мг; 23–40 кг — 60 мг; дітям із масою тіла більше 40 кг та дорослим призначається разова доза 75 мг. Частота дозування — 2 р/добу. Корекція дози у пацієнтів із надлишковою масою тіла не потрібна (Chairat K., 2016).
Для профілактики разова доза Таміфлю підбирається за аналогією з лікувальною, але частота прийому становить 1 раз на добу. Профілактичний ефект препарату зберігається протягом усього періоду його застосування.
При оцінці ефективності лікування слід враховувати існування стійких до озельтамівіру різновидів вірусу грипу (Pichon M., 2017). У зв’язку із широким неконтрольованим застосуванням Таміфлю для лікування грипу з’явилися мутантні штами. У 2008 р. офіційно зафіксовано появу штаму з мутацією His274Tyr, стійкого до препарату. Тому у разі відсутності терапевтичного ефекту від монотерапії Таміфлю протягом 2 діб до схеми лікування необхідно додати римантадин.
Особливості застосування
Таміфлю добре поєднується із препаратами для лікування ускладнень застуди або симптоматичної терапії ГРВІ — парацетамолом, ібупрофеном, ацетилсаліциловою кислотою, антибіотиками (амоксицилін), противірусними препаратами (римантадин).
Озельтамівір не виявляє прямих або опосередкованих тератогенних чи ембріотоксичних ефектів (Wollenhaupt M., 2014). Але дослідження показали (Huang H., 2016), що озельтамівіру фосфат та його активний метаболіт озельтамівіру карбоксилат проникають через плацентарний бар’єр. Тому препарат може застосовуватися для лікування вагітних у разі, якщо очікувана користь (лікування грипу з тяжким або вкрай тяжким перебігом) перевищує можливі ризики. Окрім того, діюча речовина виділяється в грудне молоко та може фіксуватися у субтерапевтичних дозах у крові дітей грудного віку. Тому також слід зважувати переваги та недоліки застосування препарату в період годування грудьми.
Побічні ефекти
Найбільш частими побічними розладами при прийомі Таміфлю є диспептичні явища, такі як нудота, блювання та біль у верхніх відділах живота (He C.H., 2017). Ці явища минають самостійно через 1–2 дні після відміни препарату.
Окрім того, є повідомлення про тяжкі реакції індивідуальної непереносимості препарату, такі як синдром Лайєла та синдром Стівенса — Джонсона.
В офіційному описі препарату представлена інформація про різноманітні патологічні процеси, які супроводжували процес лікування грипу препаратом Таміфлю. У їх числі нейропсихічні розлади (тривожність, галюцинації, деліріозні стани), блискавичний токсичний гепатит, головний біль, розлади зору, приєднання інфекції Herpes simplex, синусити, бронхіт, біль у горлі, кашель, гіпертермія. Однак ці симптоми можуть бути пов’язані не з діючою речовиною Таміфлю, а з тяжкою грипозною інтоксикацією (вірусна енцефалопатія) та ослабленням імунітету (Jefferson T., 2014). Необхідно також враховувати, що застосування озельтамівіру не виключає можливості приєднання вторинної пневмококової інфекції (Boianelli A., 2016).
Висновок
Таміфлю — відносно новий препарат, навколо якого точиться багато дискусій. Незважаючи на його специфічну дію на вірус грипу, існує багато особливостей його застосування. По-перше, вакцинація все ж ефективніша — за рахунок створення власного стійкого імунітету до збудника. По-друге, вакцинальний штам вірусу грипу не завжди відповідає тому, який у поточному сезоні викликає спалах захворюваності чи епідемію. Тим більше для формування стійкої імунної відповіді потрібно не менше ніж 21 день, що не завжди відповідає вимогам. Особливо це важливо для представників тих професій, робота яких передбачає спілкування з великою кількістю людей, у тому числі й не завжди здорових (наприклад продавці, лікарі), що передбачає множинні контакти з потенційно високим вірусним навантаженням. По-третє, у продромальний період (тобто коли вже необхідно починати лікування Таміфлю) грип мало відрізняється від інших застудних захворювань, а через 2–3 дні при розгорнутій клініці лікування вже може бути запізнілим. Та й лабораторне підтвердження приналежності збудника грипу саме до типу А чи В займає немало часу. Однак препарат залишається резервним лікарським засобом, що дозволяє призначати його для лікування чи профілактики в особливих епідеміологічних обставинах.