РИБАРИН (RIBARIN) (267835) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діюча речовина: рибавірин;

1 капсула містить: рибавірину 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, тип А (натрію карбоксиметилкрохмаль, тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Капсули.

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди.
Код АТС J05A B04.

Лікування хронічного гепатиту С у стадії компенсації у комбінації з інтерфероном α-2а або інтерфероном α-2b чи пегінтерфероном α-2a або пегінтерфероном α-2b.

Підвищена чутливість до рибавірину та до інших компонентів препарату, пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю II-III ступеня, хворим на інфаркт міокарда, пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв), при гемоглобінопатії (таласемії, серпоподібно-клітинній анемії), тяжких порушеннях функції печінки (в тому числі при декомпенсованому цирозі), аутоімунних захворюваннях (в тому числі при аутоімунному гепатиті), при захворюваннях щитовидної залози, що не піддаються лікуванню, епілепсії та інших порушеннях функції центральної нервової системи, в періоди вагітності та годування груддю. Безпечність застосування препарату дітям не встановлена, тому його застосування пацієнтами віком до 18 років не рекомендується.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Рибарин не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування, оскільки рибавірин неефективний у якості монотерапії гепатиту С.

Рибарин приймають внутрішньо, під час їди, не розжовуючи та запиваючи водою, щоденно, в два прийоми (вранці та ввечері).

Доза Рибарину залежить від маси тіла пацієнта (табл. 1 і 2).

Рибарин можна застосовувати як в комбінації з інтерфероном α -2a чи α -2b, так і в комбінації з пегінтерфероном α -2a або α -2b.

Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації. При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкцією для медичного застосування препаратів інтерферонів α та пегінтерферонів α.

Таблиця 1

Застосування Рибарину в комбінації з інтерфероном α-2a або α-2b

Тривалість лікування: рекомендована тривалість лікування становить щонайменше 6 місяців. У пацієнтів, які не досягли вірусологічної відповіді після 6 місяців терапії (HCV-РНК нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (HCV-РНК нижче рівня визначення через 6 місяців після закінчення курсу терапії) дуже низька.

• Генотип 1: лікування продовжують протягом наступних 6 місяців (у цілому 1 рік) у тих хворих, в яких в кінці перших 6 місяців лікування відбулася елімінація РНК вірусу гепатиту С (HCV-РНК) із сироватки крові.
• Генотипи не-1: рішення щодо продовження терапії до 1 року у пацієнтів з негативним HCV-РНК після 6 місяців лікування має базуватись на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

Таблиця 2

Застосування Рибарину в комбінації з пегінтерфероном альфа-2a або альфа-2b

Тривалість лікування — пацієнти, які не отримували терапію.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, котрі не досягли вірусологічної відповіді на 12-ому тижні лікування, вірогідність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.

Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12 тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (в цілому 48 тижнів). Серед пацієнтів з HCV 1-го генотипу та низьким вірусним навантаженням (< 2 млн копій/мл), у яких результат аналізу на HCV-РНК стає негативним на 4 тижні лікування і залишається негативним до 24 тижня, лікування може бути або припинено після цього 24-тижневого курсу, або проведено ще протягом додаткових 24 тижнів (тривалість лікування у цілому 48 тижнів). Проте 24-тижневий курс лікування може бути пов'язаний з вищим ризиком рецидиву, ніж 48-тижневий курс.

Генотип 2 або 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; однак обмежені клінічні дані виявили схожість у лікуванні цих пацієнтів та пацієнтів з генотипом 1 - рекомендована тривалість лікування таких пацієнтів становить 48 тижнів.

Модифікації дози для всіх пацієнтів (табл. 3).

При виникненні серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторних показниках під час терапії Рибарином і пегінтерфероном α -2а, α -2b чи інтерфероном α -2а, α -2b слід відкоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних явищ. Якщо переносимість препаратів не поліпшиться після корекції дози, застосування даних лікарських засобів може бути припинено. Пропонована схема модифікації дозування для комбінованої терапії.

Таблиця 3

Рекомендації щодо корекції дози

*Пацієнтам, яким знизили дозу Рибарину до 600 мг на добу, слід приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

**ВМН — верхня межа норми.

Побічні реакції, які спостерігаються при комбінованій терапії рибавірину з пегінтерфероном α -2a, α -2b чи інтерфероном α -2а, α -2b.

Інфекційні захворювання: герпес простий, інфекції сечостатевої системи, кандидоз ротової порожнини.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: зменшення вмісту гемоглобіну внаслідок гемолізу; можлива поява слабко вираженої анемії; дуже рідко - апластична анемія, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, лімфопенія, лімфаденопатія, нейтропенія.

З боку ендокринної системи: можливі порушення функції щитовидної залози (зміна вмісту тиреотропного гормона) гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм, рідко ― цукровий діабет.

З боку нервової системи та психічні розлади: погіршення пам'яті, порушення смаку, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, тремор, зміна настрою, сплутаність свідомості, апатія, ажитація, нервозність, психоз, кошмарні сновидіння, агресія, зниження лібідо, головний біль, мігрень, сонливість, безсоння, втрата свідомості, атаксія, ішемія, церебральна геморагія, енцефалопатія. Депресія, галюцинації, суїцидальні думки та суїцидальні наміри можуть спостерігатись у деяких пацієнтів при комбінованій терапії рибавірину з пегінтерфероном альфа або інтерфероном альфа.

З боку органа зору: ксерофтальмія, кон'юнктивіт, біль в очах, затуманення зору.

З боку органа слуху: вертиго, біль/шум у вухах, порушення/втрата слуху, середній отит.

З боку серцево-судинної системи: пальпітація, периферичні набряки, тахікардія, гіперемія, артеріальна гіпотензія/гіпертензія, аритмія, кардіоміопатія.

З боку системи дихання: біль у грудній клітці, риніт, закладеність носа, назофарингіт, ринорея, синусит, біль у горлі, задишка при напруженні, носові кровотечі, пневмонія, бронхіт, непродуктивний кашель.

З боку травного тракту: сухість у роті, виразки у ротовій порожнині, кровоточивість ясен, стоматит, гінгівіт, пародонтоз, ураження зубів, хейліт, дисфагія, глосит, нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, пронос, запор, абдомінальний біль, коліт, панкреатит (рідко), гепатомегалія, гіпербілірубінемія, гепатотоксикоз.

З боку шкіри: свербіж, дерматит, акне, алопеція, еритематозний висип, макулопапульозний висип, почервоніння, екзема, псоріаз, кропив'янка, реакції фоточутливості, підвищена пітливість, нічна пітливість. Мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз можуть виникати при застосуванні комбінованої терапії з пегінтерфероном.

З боку опорно-рухової системи: біль у кістках та м'язах, судоми м'язів, артрит, міозит, біль у спині та шиї.

З боку репродуктивної системи: менорагія, менструальні порушення, аменорея, дисменорея, простатит, порушення ерекції, неспецифічні сексуальні порушення.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, васкуліт, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія, саркоїдоз, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит.

Порушення обміну речовин/метаболічних процесів: гіперлактацидемія, молочний ацидоз, підвищення рівня сечової кислоти, набута ліподистрофія та хроматурія, гіперглікемія, поліурія, зневоднення, гіпокальцемія, підвищення апетиту, зменшення маси тіла, анорексія.

Інші: грипоподібні симптоми, загальна слабкість, гарячка, відчуття спраги, порушення структури волосся, астенія, новоутворення.

Тератогенний ризик (див. розділ «Застосування у період вагітності»).

При застосуванні комбінованої терапії слід враховувати також інформацію про побічні реакції препаратів пегінтерферонів α-2а, α -2b та інтерферонів α -2а, α -2b.

Відомий максимальний рівень передозування рибавірином становить 10 г (50 капсул по 200 мг) і 39 млн МО інтерферону α -2b у вигляді розчину для ін'єкцій (13 підшкірних ін'єкцій по 3 млн МО). Ніяких небажаних змін, пов'язаних із передозуванням, відзначено не було.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія у разі необхідності. Гемодіаліз не ефективний для виведення препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Під час вагітності та у період годування груддю застосування Рибарину протипоказано.

Лікування Рибарином не слід розпочинати поки не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність. Хворим пацієнтам репродуктивного віку, які приймають Рибарин, та їхнім статевим партнерам слід користуватись ефективними контрацептивними засобами під час застосування препарату та протягом 6 місяців після закінчення лікування (період, що дорівнює 15 періодам виведення рибавірину). Щомісячно протягом всього періоду лікування та 6 місяців після завершення лікування необхідно проводити тести на вагітність жінкам, які отримують лікування, та жінкам — статевим партнерам чоловіків, які отримують лікування Рибарином. Якщо вагітність наступає під час лікування або протягом 6 місяців після лікування, пацієнтку слід поінформувати про значний ризик тератогенного впливу на плід. Хворим чоловікам та їхнім партнерам — жінкам репродуктивного віку також необхідно користуватись надійними методами контрацепції. Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно та виводиться з організму дуже повільно. Для виключення можливої тератогенної дії кожен із партнерів має використовувати ефективний контрацептивний засіб під час лікування Рибарином, а також принаймні протягом 7 місяців після припинення лікування.

Невідомо, чи проникає рибавірин у грудне молоко. Оскільки існує високий ризик несприятливого впливу Рибарину на дитину, грудне годування слід припинити до початку застосування препарату.

В експериментальних дослідженнях на тваринах показано, що рибавірин має ембріотоксичну та тератогенну дію в дозах, значно нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування. У тварин рибавірин спричинює зміну сперми в дозах, нижчих за терапевтичні. Невідомо, чи може рибавірин, накопичений у спермі, проявити притаманні йому тератогенну або генотоксичну дію на людський ембріон/плід.

Діти.

Безпека застосування препарату при лікуванні дітей не встановлена, тому його застосування пацієнтами віком до 18 років не рекомендується.

У зв'язку з тим, що рибавірин часто спричиняє гемоліз, хворим на анемію лікування слід здійснювати з обережністю під лабораторним контролем показників гемоглобіну.

Лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та кількістю тромбоцитів, аналіз електролітів, визначення вмісту креатиніну, функціональних проб печінки) необхідно проводити перед початком терапії та під час лікування (на 2, 4 тижні, а потім регулярно, у разі необхідності, але не менше 1 разу на місяць).

До початку комбінованої терапії прийнятними є такі значення показників крові:

- гемоглобін ≥120 г/л (у жінок) та ≥130 г/л (у чоловіків);

- тромбоцити ≥100 × 10⁹/л;

- нейтрофіли ≥1,5 × 10⁹/л;

- тиреотропний гормон - у межах норми.

У випадку виникнення серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторних показниках під час застосування препарату слід відкоригувати дозу або припинити застосування препарату.

У процесі лікування рибавірином максимальне зниження вмісту гемоглобіну у більшості випадків відзначається після 4–8 тижнів від початку лікування. Зниження рівня гемоглобіну менш ніж 110 г/л вимагає зменшення дози до 600 мг/добу. Відсутність корекції дози або рівень гемоглобіну менше 85 г/л потребує відміни препарату.

З обережністю, після відповідного обстеження і тільки під контролем кардіолога, необхідно призначати Рибарин пацієнтам з захворюваннями серця, оскільки анемія, яка може виникнути на фоні прийому препарату, може спричинити погіршення серцевої недостатності та/або загострення симптомів захворювання.

При появі будь-яких симптомів погіршення з боку серцево-судинної системи лікування слід припинити.

Внаслідок гемолізу може підвищуватися рівень сечової кислоти в сироватці крові. Тому, враховуючи ризик розвитку подагри, необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами.

Рибарин слід призначати з обережністю і після відповідного обстеження пацієнтам із тяжкими захворюваннями легень (зокрема з хронічними обструктивними захворюваннями легень), хворим на цукровий діабет з явищами кетоацидозу, при порушеннях згортання крові (у тому числі при тромбофлебіті, емболії легеневої артерії), вираженій мієлодепресії.

У зв'язку з вираженим зниженням кліренсу креатиніну у пацієнтів з нирковою дисфункцією фармакокінетика у таких пацієнтів порушується. Перед застосуванням Рибарину пацієнтам із нирковою дисфункцією рекомендовано дослідити функцію нирок у всіх хворих, бажано оцінювати за кліренсом креатиніну. Пацієнтам з кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не слід застосовувати Рибарин.

Перед застосуванням препарату необхідне визначення функції нирок, зокрема, кліренсу креатиніну, також у літніх пацієнтів у зв'язку з можливим зниженням функції нирок з віком та з огляду на можливість розвитку анемії.

Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено, тому коригувати дозу Рибарину для пацієнтів із порушеннями функції печінки немає необхідності. Гепатотоксичність, у тому числі фатальна, спостерігається рідко і при застосуванні інтерферону α -2b. Всі пацієнти, які протягом лікування виявляють ознаки значного погіршення функції печінки, повинні перебувати під ретельним наглядом. Терапію слід припинити у випадку прогресування ознак і симптомів порушення функції печінки. Рибарин у комбінації з пегінтерфероном α -2а, α -2b або інтерфероном α -2а, α -2b протипоказаний при тяжкій дисфункції печінки або при некомпенсованому захворюванні печінки.

При розвитку гострих алергічних реакцій (кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат слід відмінити та призначити відповідне лікування.

Транзиторні шкірні висипання не являються підставою для відміни препарату.

У дорослих пацієнтів з клінічними або анамнестичними даними про тяжкі психічні розлади слід розпочинати комбіновану терапію тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та на фоні терапевтичного ведення психічного стану.

При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, у тому числі при клініці депресії, за хворими рекомендується постійний нагляд. При збереженні або зростанні симптомів, або при виявленні агресивної поведінки рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

При застосуванні довготривалої комплексної терапії у пацієнтів можливий розвиток дентальних та періодонтальних порушень, тому пацієнтам слід регулярно проходити стоматологічне обстеження.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози застосовувати Рибарин не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтам при появі втоми, сонливості або сплутаності свідомості на фоні терапії Рибарином рекомендується уникати керування автотранспортом та роботи з механізмами, що потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Антациди, які містять алюміній, магній або симетикон, зменшують біодоступність препарату. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

За даними фармакокінетичних досліджень, при одноразовому сумісному застосуванні рибавірину та інтерферону α-2а, або 2b пегінтерферону α-2а, 2b спостерігається синергізм.

Клінічні випробування не виявили фармакокінетичної та фармакодинамичної взаємодії між рибавірином та теофіліном.

Не рекомендується одночасне застосування рибавірину та диданозину. Під дією рибавірину підвищується рівень диданозину або його активних метаболітів. Сумісне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним кінцем, периферичної нейропатії, панкреатиту, симптоматичної гіперлактатемії або ацидозу.

Рибарин in vitro інгібує фосфорилювання зидовудину та ставудину. Застосування Рибарину під час лікування зидовудином та/або ставудином ВІЛ-інфекції може призвести до ВІЛ-віремії та вимагати зміни схеми лікування.

Доказів про взаємодію Рибарину з ненуклеозидними інгібіторами зворотньої транскриптази або інгібіторами протеаз немає. Тому можливе комбіноване застосування Рибарину та вказаних препаратів для лікування хворих з ВІЛ-інфекцією та гепатитом С.

Можливість лікарської або іншої взаємодії з Рибарином може зберігатися до 2 місяців після припинення його застосування у зв'язку з повільним виведенням.

Фармакодинаміка.

Рибарин — противірусний препарат, синтетичний аналог нуклеозидів. Активний in vitro відносно деяких вірусів, що містять РНК та ДНК. Рибавірин та його внутрішньоклітинні нуклеотидні метаболіти у фізіологічних концентраціях не проявляли інгібуючої дії на ферменти, специфічні для вірусу гепатиту С, та не пригнічували реплікацію вірусу гепатиту С.

Дані клінічних досліджень показали, що застосування монотерапії рибавірином при гепатиті С, у тому числі при його хронічній формі, є неефективним. Разом з тим комбінована терапія рибавірином та інтерфероном α-2a або інтерфероном α-2b чи з пегінтерфероном α-2a або пегінтерфероном α-2b у хворих гепатитом С при клінічних випробуваннях призвела до значного підвищення рівня відповіді на лікування у порівнянні з монотерапією інтерферонами α-2a, α -2b, пегінтерферонами α-2a, α-2b. Механізм, за допомогою якого рибавірин у комбінації з інтерферонами α-2a, α-2b, пегінтерферонами α-2a, α-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий.

Фармакокінетика.

Після прийому внутрішньо рибавірин легко всмоктується з травного тракту. При прийомі у разовій дозі час досягнення максимальної концентрації (C_max) рибавірину у плазмі крові становить 1,5 години. Абсолютна біодоступність — 45–65%, що, можливо, пов'язано з метаболізмом при «першому проходженні» через печінку. Між дозою та площею під фармакокінетичною кривою (AUC) існує лінійна залежність.

Після досягнення C_max рибавірин швидко розподіляється в організмі. Об'єм розподілу - приблизно 5 000 л. Розподіл залежить від нуклеозиду, що містить натрій, який присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопичення рибавірину в еритроцитах, яйцеклітинах та сперматозоїдах. Такий вид транспорту зумовлює високий об'єм розподілу рибавірину.

Рибавірин не зв'язується з білками плазми.

Після прийому внутрішньо одноразової дози препарату (600 мг) разом з їжею з високим вмістом жирів біодоступність рибавірину підвищувалась (показники C_max та AUC збільшувались на 70%), що, можливо, зумовлено сповільненням транспорту рибавірину та зміною рН шлункового вмісту.

При прийомі внутрішньо у дозі 600 мг 2 рази на добу стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалась на кінець 4 тижня лікування. При курсовому (багаторазовому) введенні рибавірин накопичується у плазмі крові у 6 разів швидше, ніж при одноразовому введенні.

Метаболізм рибавірину здійснюється шляхом оборотного фосфорилювання та шляхом розщеплення — дерибозилювання та амідного гідролізу з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Система ферменту цитохрому Р450 не бере участі у метаболізмі рибавірину.

Виведення рибавірину з організму - повільне. Після одноразового прийому внутрішньо період напіввиведення становить 79 годин. При багаторазовому прийомі після припинення лікування період напіввиведення рибавірину становить приблизно 298 годин, що може свідчити про його повільне виведення з інших тканин організму, крім плазми крові.

Рибавірин та його метаболіти — триазолкарбоксамід та триазолкарбонова кислота — виводяться з організму з сечею. Приблизно 10% дози виводиться з калом.

У хворих із нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі внутрішньо змінюється: збільшується максимальна концентрація та площа під фармакокінетичною кривою у порівнянні з контролем (кліренс креатиніну понад 90 мл/хв). Концентрація рибавірину у плазмі крові при гемодіалізі суттєво не змінюється. Застосування рибавірину хворими із тяжкою нирковою недостатністю потребує спеціального спостереження та досліджень, тому необхідно проводити постійний моніторинг концентрації рибавірину у плазмі крові для визначення адекватної дози.

Фармакокінетика рибавірину при одноразовому введенні не змінюється у хворих із печінковою недостатністю, незалежно від її вираженності (типи А, В або С за класифікацією Чайлд-П'ю).

У хворих старше 65 років не відзначалося значної зміни фармакокінетики рибавірину, залежно від віку, ниркова функція є визначальним фактором.

3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС.

По 10 капсул у блістері; по 1, 3, 4 або 10 блістерів у пачці картонній.

За рецептом.

ТОВ «Фарма Старт», Україна.

Україна, 03124, м. Київ, б-р І. Лепсе, 8.