Ітрунгар капсули 100 мг блістер, №4 Лікарський препарат

діюча речовина: ітраконазол;

1 капсула містить ітраконазолу 100 мг;

допоміжні речовини:

пелети містять: гідроксипропілметилцелюлоза, крохмаль кукурудзяний, сахароза;

оболонка капсули містить:

корпус: хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 219), натрію лаурилсульфат, вода очищена, желатин;

ковпачок: FD&C зелений № 3, титану діоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 219), натрію лаурилсульфат, вода очищена, желатин.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з корпусом жовтого та кришкою зеленого кольору або навпаки (розмір 0); вміст капсули — пелети від білого до сірого кольору.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу та тетразолу. Ітраконазол. Код АТХ J02А С02.

Фармакодинаміка.

Ітраконазол — похідна тріазолу, що має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка, пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.

Стосовно ітраконазолу граничні значення були встановлені лише для Candida spp. У разі поверхневих мікотичних інфекцій (CLSI M27-A2, граничні значення не були встановлені за методологією EUCAST). Граничні значення CLSI: чутливі ≤0,125; чутливі дозо-залежні 0,25–0,5 та резистентні ≥1 мкг/мл. Граничні значення не були встановлені для міцеліальних грибів.

Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків, патогенних для людини у концентраціях зазвичай ≤1 мкг/мл. Це, зокрема: дерматофіти (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дріжджі (Candida spp., включаючи C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включаючи H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei та інші різновиди дріжджів та грибків.

Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis загалом є найменш чутливими видами Candida, а деякі ізоляти демонструють резистентність до ітраконазолу in vitro.

Головними типами грибків, які не пригнічуються ітраконазолом, є зигоміцети (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans та Scopulariopsis spp.

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Описані механізми включають надмірну експресію ERG11, який кодує
14α-деметилазу (фермент-мішень), точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу та/або надмірної експресії переносника, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме видалення ітраконазолу з його мішені). Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до інших азолів. Повідомлялося про резистентні до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики.

Пікова концентрація у плазмі крові після перорального застосування ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол кумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається впродовж 15 днів зі значеннями С_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34–42 годин після застосування декількох доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.

Абсорбція.

Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальна плазмова концентрація незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягається впродовж 2–5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55%. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при прийомі препарату відразу після вживання висококалорійної їжі.

Абсорбція ітраконазолу в капсулах знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунку, пацієнтів, які застосовують препарати — супресори виділення шлункової кислоти (антагоністи Н₂-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»). Абсорбція ітраконазолу натще у таких пацієнтів збільшується, якщо капсули Ітрунгар застосовують з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад недієтичною колою). При застосуванні разової дози 200 мг лікарського засобу Ітрунгар натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н₂-рецепторів, абсорбція ітраконазолу була зіставною з такою після застосування капсул Ітрунгар окремо.

Концентрація ітраконазолу після застосування у лікарській формі капсул є нижчою, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).

Розподіл.

Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми (99,8%), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6% для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2% ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його широкий розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищі за концентрації у плазмі. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази перевищувало таке у плазмі крові. Концентрація у спинно-мозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинномозковій рідині.

Біотрансформація.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 — головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Головним метаболітом є гідроксіітраконазол, який має порівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрації гідроксіітраконазолу в плазмі приблизно у 2 рази вищі, ніж концентрації ітраконазолу.

Виведення.

Приблизно 35% ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та близько 54% — з калом впродовж 1 тижня після застосування дози орального розчину. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідроксіітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менш ніж 1% дози. Виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18%.

Особливі категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Було виявлено статистично важливе зменшення середнього значення C_max (47%) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37±17 проти 16±5 годин) у пацієнтів з цирозом порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча загальні концентрації ітраконазолу, на основі AUC, були зіставними в обох групах.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам з цирозом.

Ниркова недостатність.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтами з порушеннями функцій нирок обмежені. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу (4 капсули по 50 мг) було проведено за участю 3 груп пацієнтів із порушеннями функцій нирок (уремія: n=7, гемодіаліз: n=7, тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n=5). У пацієнтів з уремією із середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м² концентрація на основі AUC була дещо нижчою порівняно з параметрами у здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, C_max, AUC_0–8h). Плазмові концентрації в часових профілях показали суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх 3 групах.

Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (CrCl 50–79 мл/хв), помірними (CrCl 20–49 мл/хв) та тяжкими (CrCl <20 мл/хв) порушеннями функцій нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функцій нирок та здорових добровольців відповідно). Загальні концентрації ітраконазолу на основі AUC були знижені у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функцій нирок (на 30% та 40% відповідно) порівняно зі здоровими добровольцями.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Діаліз не має впливу на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксіітраконазолу.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідження за участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися з застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози із застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування — 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузій 1 або 2 рази на добу. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу і загального кліренсу від віку пацієнта, проте був помічений слабкий зв’язок між віком пацієнта, об’ємом розподілу, C_max та кінцевим виведенням ітраконазолу. Уявний кліренс та об’єм розподілу залежали від маси тіла пацієнта.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям (віком до 18 років) не встановлені (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дані щодо застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Ітраконазол не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки користь від застосування не переважає потенційний ризик. Загалом рекомендується підбирати дозу для пацієнтів літнього віку з урахуванням функції печінки, нирок або серця, а також наявності супутніх захворювань чи застосування інших лікарських засобів.

Порушення функції нирок

Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів, а також слід розглянути питання щодо коригування дози.

Втрата слуху

Повідомлялося про випадки тимчасової або стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолу, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є незворотною.

Пацієнти з імунною недостатністю

У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, пацієнти з нейтропенією, СНІДом чи трансплантованими органами) пероральна біодоступність ітраконазолу може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю

Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика»), ітраконазол не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених системними грибковими інфекціями.

Пацієнти, хворі на СНІД

Лікар повинен оцінити необхідність проведення підтримуючого лікування у пацієнтів, хворих на СНІД, які отримували лікування від системної грибкової інфекції, такої як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз або криптококкоз (менінгеальний або неменінгеальний) та у яких існує загроза рецидиву.

Невропатія

При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу, лікування слід припинити.

Муковісцидоз

У пацієнтів з муковісцидозом спостерігалася варіабельність терапевтичних рівнів ітраконазолу після прийому перорального розчину ітраконазолу в дозі 2,5 мг/кг двічі на добу. Концентрація в рівноважному стані > 250 нг/мл була досягнута приблизно у 50% пацієнтів віком від 16 років, але в жодного з пацієнтів віком до 16 років. Якщо пацієнт не реагує на ітраконазол, слід розглянути можливість переходу на альтернативну терапію.

Розлади вуглеводного обміну

Препарат містить сахарозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб. Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або сахаразо-ізомальтазною недостатністю не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Перехресна резистентність

Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які викликають захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування ітраконазолом.

Потенціал взаємодії

Одночасне застосування ітраконазолу та певних лікарських засобів може призвести до зміни ефективності ітраконазолу та/або лікарського засобу, що застосовується одночасно з ним, до виникнення побічних реакцій, що можуть загрожувати життю, та/або до раптового летального наслідку. Лікарські засоби, які протипоказані, не слід застосовувати або дозволяється застосовувати з обережністю одночасно з ітраконазолом, наведені у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Безпека й ефективність ітраконазолу для дітей та підлітків (віком до 18 років) не встановлені. Застосування лікарського засобу дітям не рекомендується.

• Вульвовагінальний кандидоз;
• висівкоподібний лишай;
• дерматомікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад дерматофітія стоп, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук;
• орофарингеальний кандидоз;
• оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;
• гістоплазмоз;
• системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогена або токсичністю препарату):
• аспергільоз та кандидоз;
• криптококоз (у т.ч. криптококовий менінгіт): лікування імуноослаблених пацієнтів з криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи;
• підтримувальна терапія у пацієнтів зі СНІДом з метою запобігання рецидиву наявної грибкової інфекції.

Ітрунгар також призначають для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недостатньою.

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказане одночасне застосування лікарського засобу і субстратів CYP3A4 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»). Серед них:

Протипоказане застосування препарату пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід застосовувати препарат у період вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю матері (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати надійні засоби контрацепції під час усього курсу лікування ітраконазолом, а також до кінця менструального циклу після закінчення лікування.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4, інгібітором P-глікопротеїну та інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Ітраконазол може змінювати фармакокінетику інших речовин, які мають спільний метаболічний шлях або шлях транспортування білка.

Приклади препаратів, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі, наведені за класами препаратів у таблиці 1 нижче.

Приклади препаратів, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, наведено у таблиці 2 нижче. Потенційні зміни безпеки або ефективності препаратів, що взаємодіють, не враховуються. За додатковою інформацією слід звертатися до відповідних інструкцій для медичного застосування лікарського засобу.

Комбінації ітраконазолу з препаратами, описані в таблицях 1 та 2, класифікуються як протипоказані, не рекомендовані або такі, що їх слід застосовувати з обережністю, з огляду на ступінь підвищення концентрації та профіль безпеки препарату, що взаємодіє (див. також розділи «Протипоказання» й «Особливості застосування»). Потенціал взаємодії перерахованих препаратів оцінювався на основі даних фармакокінетичних досліджень застосування ітраконазолу або інших сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу) людям та/або даних in vitro:

• «Протипоказано»: за жодних обставин препарат не можна застосовувати одночасно з ітраконазолом і протягом двох тижнів після припинення лікування ітраконазолом.
• «Не рекомендовано»: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, рекомендується клінічний моніторинг ознак чи симптомів збільшення або тривалих наслідків фармакологічного ефекту препарату, що вводиться одночасно, і його дозу слід зменшити або відмінити застосування, якщо це буде необхідно. У разі потреби рекомендується вимірювати концентрацію у плазмі крові препарату, що вводиться одночасно.
• «Застосовувати з обережністю»: рекомендується ретельний моніторинг при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Під час сумісного застосування рекомендується уважно спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак чи симптомів збільшення або тривалих наслідків фармакологічного ефекту препарату, що вводиться одночасно, а також зменшити його дозу, якщо це буде необхідно. У разі потреби рекомендується вимірювати концентрацію у плазмі крові препарату, що вводиться одночасно.

Взаємодії, наведені в цих таблицях, були охарактеризовані в дослідженнях, які проводилися з рекомендованими дозами ітраконазолу. Однак ступінь взаємодії може залежати від введеної дози ітраконазолу. Сильніша взаємодія може відбутися при застосуванні вищої дози або при коротшому інтервалі введення. Екстраполяцію результатів на інші схеми дозування або інші препарати слід проводити з обережністю.

Після припинення лікування концентрація ітраконазолу в плазмі знижується до межі кількісного визначення протягом 7–14 днів залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів з цирозом печінки або у пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори CYP3A4, зниження концентрації в плазмі може бути більш поступовим. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 1.

Препарати, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі

Таблиця 2.

Приклади препаратів, на концентрацію яких у плазмі може впливати ітраконазол

Перехресна гіперчутливість

Немає даних щодо перехресної гіперчутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід з обережністю призначати ітраконазол пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце

Повідомлялося, що у дослідженнях із застосуванням ітраконазолу для внутрішньовенного введення за участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект. Повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу. Відповідно до спонтанних повідомлень, частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж у разі прийому меншої добової дози, отже ризик серцевої недостатності може збільшуватися залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Препарат не слід застосовувати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю тепер або в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори як тяжкість діагнозу, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, зокрема хронічне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів потрібно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності, а лікування слід проводити з обережністю і контролювати прояви та симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих проявів та симптомів під час курсу лікування застосування препарату необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

При застосуванні ітраконазолу дуже рідко повідомляли про тяжку гепатотоксичність, включно з випадками гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, що лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають ітраконазол. Пацієнтів слід попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів потрібно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції.

Доступні обмежені дані щодо перорального застосування ітраконазолу у пацієнтів з порушеннями печінки. Слід з обережністю застосовувати цей лікарський засіб для даної категорії пацієнтів. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнтів із порушеннями функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про лікування іншими лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендовано брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях з участю пацієнтів, хворих на цироз, яким застосовували одноразові дози капсул ітраконазолу.

Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок застосування інших препаратів лікування ітраконазолом не рекомендується, якщо тільки немає тяжкої або небезпечної для життя ситуації, коли очікувана користь перевищує ризик. Рекомендується проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів з порушеннями функції печінки або пацієнтів із печінковою токсичністю в анамнезі, яка була викликана дією інших лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Знижена кислотність шлунка

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлунка, спричиненою хворобою (наприклад ахлоргідрією) або одночасним застосуванням інших препаратів (наприклад, для зниження кислотності шлунка), рекомендовано застосовувати лікарський засіб з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, недієтична кола). Слід контролювати протигрибкову активність і збільшувати дозу ітраконазолу, у разі необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Ітраконазол не слід призначати вагітним, окрім станів, що загрожують життю, коли потенційна користь для вагітної перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.

Дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності обмежені. Повідомляли про випадки аномалій розвитку, такі як вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок з ітраконазолом не був встановлений.

Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу на жінок у I триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з такими у жінок, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають ітраконазол, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

Дуже незначні кількості ітраконазолу проникають у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування ітраконазолом для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

Фертильність

У щурів ітраконазол не впливав на фертильність самців або самок у дозах, які виявляли ознаки загальної токсичності (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Вплив на людей невідомий.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Капсули Ітрунгар застосовувати перорально відразу після їди для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули слід ковтати цілими.

Таблиця 3

Схеми лікування дорослих для кожного показання:

Тривалість лікування системних грибкових уражень потрібно коригувати залежно від мікологічної та клінічної відповіді на терапію.

Таблиця 4

Пацієнти літнього віку.

Застосування препарату пацієнтам літнього віку не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій нирок обмежені. Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам та розглянути питання про коригування дози.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Загалом побічні реакції, про які повідомляли у разі передозування, мали схожий профіль з побічними реакціями, що виникали при прийомі ітраконазолу (див. розділ «Побічні реакції»). У разі передозування слід вжити підтримувальних заходів. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає. За останніми рекомендаціями щодо лікування передозування рекомендується звернутися до токсикологічного центру.

Про побічні реакції, наведені нижче, повідомляли у ході відкритих та подвійних сліпих клінічних випробувань капсул ітраконазолу з участю 8499 пацієнтів, які отримували ітраконазол для лікування дерматомікозів або оніхомікозів, та зі спонтанних повідомлень.

Побічні реакції, наведені нижче, згруповані за системами органів, всередині кожної групи за системами органів вказані за частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,< 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Інфекції та інвазії:

Нечасто — синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.

З боку крові та лімфатичної системи:

Рідко — лейкопенія.

З боку імунної системи:

Нечасто — гіперчутливість*.

Рідко — сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.

З боку метаболізму та харчування:

Рідко – гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи:

Часто — головний біль.

Рідко — парестезія, гіпестезія, дисгевзія, тремор.

З боку органів зору:

Рідко — порушення зору (у т. ч. диплопія та помутніння зору).

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

Рідко — тимчасова або стійка втрата слуху*, шум у вухах.

З боку серця:

Рідко — застійна серцева недостатність*.

З боку дихальної системи:

Рідко — диспное.

З боку травної системи:

Часто — біль у животі, нудота.

Нечасто — діарея, блювання, запор, диспепсія, метеоризм.

Рідко — панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

Нечасто — порушення функцій печінки.

Рідко — тяжка гепатотоксичність (у т. ч. декілька випадків тяжкої гострої печінкової недостатності з летальним наслідком)*, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

Нечасто — кропив’янка, висипання, свербіж.

Рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, фоточутливість.

З боку сечовидільної системи:

Рідко — полакіурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

Нечасто — розлади менструального циклу.

Рідко — еректильна дисфункція.

Загальні розлади:

Нечасто — набряки.

Лабораторні дослідження:

Рідко — підвищення рівня креатинфосфокінази у крові.

* Див. розділ «Особливості застосування».

Перелік окремих побічних реакцій.

Нижче наведені побічні реакції, асоційовані із застосуванням ітраконазолу, про які повідомляли у ході клінічних досліджень розчину орального та розчину для внутрішньовенного застосування, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для внутрішньовенного введення.

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість, тремор.

З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.

З боку травної системи: шлунково-кишкові розлади.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.

З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: порушення функцій нирок, нетримання сечі.

Загальні розлади та реакції у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогінази, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення у результатах аналізу сечі.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

2 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

По 4 або 15 капсул у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.

За рецептом.

Артура Фармасьютікалз Пвт. Лтд.

Марксанс Фарма Лтд.

1505 Портія Роуд, Шрі Сіті СЕЗ, Сетяведу Мандал, Район Чіттор — 517 588, штат Андхра Прадеш, Індія.

Адреса виробничої дільниці:

Ділянка № Л-82, Л-83, Верна Індастріал Істейт, Верна Гоа, ІН-403 722, Індія

Ананта Медікеар Лтд.