Амінокапронова кислота (Acidum aminocaproicum)
Кислота амінокапронова - 50 мг/мл
Амінокапронова кислота (ε-амінокапронова кислота) застосовується в комплексній терапії різноманітних невідкладних станів: хірургічних втручань на паренхіматозних органах (через високий вміст тканинного плазміногену при їх пошкодженні активуються процеси фібринолізу), кровотечах різної локалізації, гематологічних захворюваннях, гострому панкреатиті, опіковій хворобі, масивних переливаннях консервованої крові, а також у комплексній терапії алергічних захворювань та респіраторних вірусних інфекцій (інструкція МОЗ України). Цей препарат займає свою нішу в медичній практиці, хоча показання до його застосування, способи та дози постійно розширюються та переглядаються.
Механізм дії амінокапронової кислоти
ε-Амінокапронова кислота є синтетичним інгібітором плазміноген-плазмінової системи (Griffin J.D., 1978) і являє собою лізиновий аналог з антифібринолітичною дією (Eaton M.P., 2016). Механізм її антигеморагічної дії полягає в насичувальному зв’язку лізину з плазміногеном, завдяки чому останній усувається з поверхні фібрину (Vesteraete M., 1985). Також ε-амінокапронова кислота є слабким інгібітором усіх протеолітичних ферментів та біогенних поліпептидів (інструкція МОЗ України), зокрема пригнічує активність вільного калікреїну в плазмі крові (Tseimakh E.A., 1999), нейтралізує ефекти гіалуронідази та трипсину (інструкція МОЗ України). Протизапальний ефект препарату пов’язують з його здатністю інгібувати активований протеїн С — медіатор запального процесу та гемодинамічної стабільності (Kong H., 2014).
Ще у 1962 р. встановлено, що для ефективного інгібування фібринолітичної активності плазми in vitro потрібна концентрація 130 мг/л ε-амінокапронової кислоти, що у 2007 р. V.G. Nielsen та співавтори підтвердили методом тромбоеластографії (Eaton M.P., 2016). Встановлено, що така доза супроводжується помірним підвищенням D-димеру. Рекомендовані режими дозування ε-амінокапронової кислоти варіюють у широкому діапазоні, однак, за даними деяких дослідників, ефективна антифібринолітична концентрація для дорослої людини становить 130 мг/л, у той час як режим дозування рекомендується підбирати для досягнення цільової концентрації 260 мг/л. Причиною такої різниці є те, що ε-амінокапронова кислота виділяється переважно нирками, а у новонароджених та немовлят рівень гломерулярної фільтрації перевищує такий показник у дітей старшого віку та дорослих приблизно на 30%. У той же час інші автори дотримуються думки, що через незрілість фібринолітичної системи новонароджених достатня для інгібування фібринолітична доза нижча та становить близько 50 мг/л (Eaton M.P., 2016). Так що єдиного режиму застосування ε-амінокапронової кислоти немає, рекомендується підбирати мінімальну дозу препарату для зменшення вираженості побічних ефектів при достатній антифібринолітичній дії (Nielsen V., 2007).
Цікавим ефектом ε-амінокапронової кислоти є її здатність пригнічувати активність інгібітора VIII фактора. Доведено, що застосування препарату є більш ефективним способом зупинки кровотечі, аніж обробка рани, у пацієнтів з гемофілією А. Причому цю властивість не можна пояснити її фібринолітичною активністю (Ghosh K., 2000).
Клінічна оцінка безпеки та ефективності амінокапронової кислоти
У рандомізованому проспективному клінічному дослідженні було продемонстровано, що ε-амінокапронова кислота ефективно пригнічує фібриноліз, не спричиняючи при цьому дії на вироблення тромбіну. Завдяки цьому препарат застосовується для індукції гіперкоагуляційного претромботичного стану в періопераційний період при втручаннях на серці та коронарних судинах, що потребують штучного кровообігу. Ефект оцінювали за такими показниками, як Д-димер, тромбін-антитромбін ІІІ та розчинний фібрин перед втручанням, а також через 1; 3 та 20 год після його завершення (Slaughter T.F., 1997).
Рекомендовано призначати ε-амінокапронову кислоту у краніофаціальній хірургії та кардіохірургії, особливо при проведенні аортокоронарного шунтування. Встановлено, що оскільки у дорослих після операції кліренс знижується до 91% від початкового показника, а у новонароджених та немовлят — до 38; інгібування фібринолізу може бути досягнуте при дозуванні не тільки 50 мг/л, а й 40 мг/л, і навіть 30 мг/л (Eaton M.P., 2016).
У дослідженнях in vitro встановлено, що концентрація ε-амінокапронової кислоти не змінюється при процедурі екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМО). Секвестрація активної речовини в контурі оксигенатора мінімальна (Wagner D., 2016), так що при проведенні інтенсивної терапії із застосуванням ЕКМО не потрібна індивідуальна корекція терапевтичної дози.
У 2008–2013 рр. проведене дослідження виживаності пацієнтів після ортотопічної трансплантації печінки, у якому доведено, що незважаючи на наявність у ε-амінокапронової кислоти антифібринолітичної дії, її застосування не асоційоване з підвищенням ризику тромбоемболічних ускладнень (включаючи внутрішньосерцевий тромбоз, легеневу тромбоемболію та інтраопераційну смерть) у пацієнтів (Nicolau-Raducu R., 2016). Ортотопічна трансплантація печінки часто супроводжується хірургічною кровотечею та потребує масивної гемотрансфузії. Патогенез хірургічної кровотечі складається з таких моментів, як передіснуюча коагулопатія, дилюційна коагулопатія, фібриноліз та, можливо, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові. Незважаючи на застосування захищених гепарином вено-венозних шунтів, усе ж запускається каскад коагуляції. Одним з елементів цього каскаду є активний фібриноліз, який проявляється масивною капілярною кровотечею із раніше «сухої» ранової поверхні та не відповідає на замісну терапію. Оскільки активація фібринолітичної системи є важливим моментом у процедурі трансплантації печінки, застосування антифібринолітичних препаратів, зокрема ε-амінокапронової кислоти, є патогенетично обґрунтованим. Методом тромбоеластографії встановлено, що через 10 хв після введення препарату середній час коагуляції зменшується з 21,1 до 14,2 хв, а час лізису білого кров’яного згустка збільшується з 75,7 до >180 хв при практично незмінному рівні фібриногену (Kang Y., 2010).
У хірургічній гепатології велика кількість летальних наслідків пов’язана з некерованими кровотечами. Так, пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки мають високий ризик гіперфібринолізу. Для їх лікування рекомендовано застосовувати ε-амінокапронову кислоту, яка обмежує частоту та тривалість крововиливів під шкіру та у м’які тканини, при цьому не підвищуючи ризик тромбоемболічних ускладнень (Gunawan B., 2006).
ε-Амінокапронову кислоту застосовують при інтенсивних гематуріях, що не піддаються зупинці. Такі стани виникають рідко, переважно у пацієнтів із гемофілією чи серповидно-клітинною анемією (Kaye J., 2010). Описаний також досвід локальної інстиляції препарату при кровотечі, що не піддається зупинці, з сечового міхура на фоні радіаційного циститу чи циклофосфамід-індукованого циститу (Singh I., 1992).
Геморагічні діатези також виявляють у пацієнтів із промієлоцитарною лейкемією. Встановлено, що клінічно значуща кровотеча виникає, коли рівень інгібітора α2-плазміну знижується менше 30% від вихідного рівня. Одночасне застосування антикоагулянтів та антифібринолітичних препаратів у такому випадку призводить до стійкого гемостазу та зниження потреби в переливанні компонентів крові (Schwartz B., 1986). Препарат також може застосовуватися з метою стабілізації кров’яного згустка у пацієнтів із рефрактерною тромбоцитопенією внаслідок онкогематологічних захворювань (Marshall A., 2016). Включення його у схему лікування дозволяє знизити потребу в переливанні тромбоконцентрату (Antun A., 2013), оскільки повний терапевтичний ефект від введення ε-амінокапронової кислоти відмічають у 66% пацієнтів, а частковий — у 17% пацієнтів із тромбоцитопенічними кровотечами (Kalmadi S., 2006).
Існує також рекомендація застосовувати ε-амінокапронову кислоту в якості стабілізатора концентрату фібриногену — людського аутологічного препарату крові, який може заготовлюватися для зниження інтраопераційної крововтрати. Оскільки окрім власне фібриногену в концентраті містяться фібронектин, фактор ХІІІ, інгібітори протеаз та плазміноген, ε-амінокапронова кислота як інгібітор протеолізу блокує активацію коагуляційного гемостазу та попереджує конверсію фібриногену в активний фібрин (Veremeenko K.N., 1991).
За даними метааналізу, рекомендовано застосовувати ε-амінокапронову кислоту в/в під час операцій з тотального протезування колінного та кульшового суглоба. Включення її у схему інфузійної терапії дозволяє зменшити загальну крововтрату, знизити рівень гемоглобіну та потребу в замісній гемотрансфузії (Dong A., 2018). Окрім того, завдяки стабілізації кров’яного згустка препарат дає змогу знизити приховану крововтрату при складних переломах стегна (Zhang R., 2019).
В оперативній стоматології ε-амінокапронову кислоту застосовують локально: після проведення екстракції зуба у пацієнтів, що систематично приймають антикоагулянти, рекомендовано вводити препарат інтраальвеолярно та щоденно зрошувати ним порожнину рота (da Silva R., 2018).
Хоча ε-амінокапронова кислота є засобом для блокування дії тромболітиків (таких як урокіназа (Isachenkov V.A., 1988) та стрептокіназа (інструкція МОЗ України)), її не можна розглядати як засіб для реверсу коагулопатії, індукованої високими дозами пероральних антикоагулянтів (Levine M., 2016).
Безпека ε-амінокапронової кислоти підтверджена експериментально. Протягом 2010–2012 рр. проведене дослідження, під час якого 122 собаки тривало отримували препарат перорально чи в/в. У ході експерименту собакам проводилися гемотрансфузії чи моделювалася кровотеча різної етіології. При цьому не виявлено різниці у проявах побічних ефектів між представниками групи дослідження та групи контролю (Davis M., 2016).
У літературі описаний досвід застосування ε-амінокапронової кислоти для проточного дренування заочеревинного простору при тяжкому гострому панкреатиті (Цеймах Е.А., 2019), зрошення слизової оболонки ШКТ з метою гемостазу при кровотечах виразкової та невиразкової етіології (Крайнюков П.Е., 2013). Антипротеазний та антифібринолітичний ефекти препарату успішно доповнюють основну етіопатогенетичну схему.
Противірусна активність амінокапронової кислоти
Більше 30 років тому виявлена здатність ε-амінокапронової кислоти діяти на вірусні протеази — зокрема, препарат пригнічує протеолітичний процесинг гемаглютиніну вірусу грипу (інструкція МОЗ України). Цей терапевтичний ефект з успіхом використовується в якості допоміжної терапії грипу: при застосуванні препарату у формі інгаляцій знижується персистенція антигенів вірусу грипу в назофарингеальному епітелії та скорочується тривалість клінічних симптомів хвороби (Zhirnov O., 1984).
Амінокапронова кислота: висновок
ε-Амінокапронова кислота є ефективним препаратом для корекції гіперфібринолітичних станів у пацієнтів при декомпенсованому цирозі печінки, масивних крововтратах, пов’язаних із операційною травмою (у трансплантології, кардіохірургії) та інших невідкладних станах. Препарат добре переноситься навіть при тривалому системному застосуванні та не підвищує ризику тромботичних ускладнень.