Белара^® (Belara) (266875) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Базіліксимаб - 2 мг

Етинілестрадіол - 0,03 мг

фармакодинаміка.
Механізм дії. Безперервне застосування препарату Белара протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону і лютеїнізуючого гормону гіпофізом і внаслідок цього пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їх рухливості. Також відбуваються зміни в ендометрії, що робить ендометрій непридатним для імплантації.
Мінімальна доза хлормадинону ацетату (ХМА), що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.
ХМА є прогестагеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах.
Клінічна ефективність. У ході клінічних досліджень, у яких застосування таблеток, що містили етинілестрадіолу 0,03 мг та хлормадинону ацетату 2 мг, тестували за участю 1655 жінок протягом 2 років на прикладі більше 22 000 циклів, було зареєстровано 12 вагітностей. 7 жінок у період запліднення яйцеклітини робили помилки у прийомі препарату, мали супутні захворювання, що супроводжувалися нудотою чи блюванням, або одночасно приймали лікарські препарати, що знижують контрацептивний ефект гормональних засобів.

Фармакокінетика
ХМА
Всмоктування. Після прийому всередину ХМА швидко і практично повністю всмоктується. Системна біодоступність ХМА висока, оскільки він не піддається первинному метаболізму у печінці. C_max у плазмі крові досягається через 1–2 год.
Розподіл. Понад 95% ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони, або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно у жировій тканині.
Біотрансформація. Різні процеси відновлення, окиснення і зв’язування з глюкуронідами і сульфатами приводять до утворення безлічі метаболітів. Основними метаболітами у плазмі крові є 3α- та 3β-гідрокси-ХМА з Т_½, що істотно не відрізняється від неметаболізованого ХМА. 3-гідроксиметаболіти мають антиандрогенну активність, схожу з активністю самого ХМА. У сечі метаболіти містяться в основному у формі кон’югатів. Після ферментативного розщеплення основним метаболітом стає 2α-гідрокси-ХМА, також утворюються 3-гідроксиметаболіти і дигідроксиметаболіти.
Виведення. Середній Т_½ ХМА з плазми крові становить приблизно 34 год (після одноразової дози) і близько 36–39 год (після багаторазового застосування). Після перорального застосування ХМА та його метаболіти виводяться у приблизно рівних кількостях як через нирки, так і через кишечник.
Етинілестрадіол (ЕЕ)
Всмоктування. ЕЕ швидко і практично повністю всмоктується після прийому всередину, досягаючи C_max у плазмі крові через 1,5 год. Внаслідок пресистемного зв’язування та метаболізму у печінці абсолютна біодоступність становить лише близько 40% і схильна до сильної індивідуальної варіабельності (20–65%).
Розподіл. Наявні в літературі відомості про концентрацію ЕЕ у плазмі крові сильно варіюють. Близько 98% ЕЕ зв’язується з білками плазми крові, практично винятково з альбуміном.
Біотрансформація. Як і природні естрогени, ЕЕ біотрансформується через гідроксилювання ароматичного кільця (медіатором є система цитохрому Р450). Основним метаболітом є 2-гідрокси-ЕЕ, який трансформується до інших метаболітів і кон’югатів. ЕЕ піддається пресистемному зв’язуванню як у слизовій оболонці тонкої кишки, так і в печінці. У сечі знаходять в основному глюкуроніди, а в жовчі і плазмі крові — сульфати.
Виведення. Середній Т_½ ЕЕ з плазми крові становить приблизно 12–14 год. ЕЕ виділяється нирками і через кишечник у співвідношенні 2:3. Сульфат ЕЕ, виведений із жовчю після гідролізу кишковими бактеріями, піддається печінково-кишковій рециркуляції.
Дані доклінічних досліджень безпеки. Естрогени мають низьку гостру токсичність. Внаслідок виражених відмінностей між видами експериментальних тварин, а також відмінностей, що існують між тваринами і людиною, результати дослідження естрогенів на тваринах мають обмежену прогностичну цінність для людини. ЕЕ є синтетичним естрогеном, який часто використовують у пероральних контрацептивах. Лабораторні дослідження на тваринах показали, що навіть у відносно низьких дозах ця речовина володіє ембріолетальною дією; у плода чоловічої статі відзначали аномалії розвитку органів сечостатевої системи та ознаки фемінізації. Ці ефекти розглядаються як видоспецифічні.
Виявлено, що ХМА має ембріолетальну дію при введенні кроликам, щурам і мишам. Окрім того, тератогенна дія спостерігалася при введенні ембріотоксичних доз кроликам і найнижчих досліджуваних доз (1 мг/кг/добу) — мишам. Значення отриманих даних щодо застосування препарату у людини не встановлено.
У ході загальноприйнятих доклінічних досліджень безпеки, які вивчали хронічну токсичність, генотоксичність та онкогенний потенціал препарату, не виявлено особливих ризиків для людини, за винятком тих, що вже описані в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату.

гормональна контрацепція.
Перед призначенням препарату Белара слід оцінити наявність у жінки індивідуальних факторів ризику, особливо які стосуються ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також порівняти ризик ВТЕ при прийомі препарату з ризиком при прийомі інших комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

дозування таблеток, вкритих плівковою оболонкою
1 таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід приймати щодня в один і той же час (переважно ввечері) протягом 21 дня поспіль, потім слід зробити семиденну перерву у прийомі таблеток; через 2–4 дні після прийому останньої таблетки, вкритої плівковою оболонкою, виникне кровотеча відміни, подібна до менструальної кровотечі. Після закінчення семиденної перерви слід приступити до прийому препарату Белара з наступної пачки, незалежно від того, припинилася кровотеча чи ні.
Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, помічену відповідним днем тижня, слід витягти з блістерної упаковки і проковтнути цілком, при необхідності запивши невеликою кількістю води. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід приймати щодня, слідуючи за напрямком, вказаним стрілкою.
Початок прийому таблеток, вкритих плівковою оболонкою
Якщо гормональні контрацептиви раніше не застосовували (протягом останнього менструального циклу)
Першу таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід прийняти в перший день природного циклу жінки, тобто в перший день наступної менструальної кровотечі. Якщо перша таблетка прийнята в перший день менструації, контрацептивна дія препарату починається з першого дня прийому і триває протягом семиденної перерви у прийомі таблеток.
Перша таблетка, вкрита плівковою оболонкою, також може бути прийнята на 2–5-й день менструації, незалежно від того, припинилася кровотеча чи ні. У цьому разі протягом перших семи днів прийому необхідно використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції.
Якщо менструація почалася більше п’яти днів тому, жінці слід рекомендувати почекати початку наступної менструації, щоб приступити до прийому препарату Белара.
Перехід від іншого гормонального контрацептива до прийому препарату Белара
Перехід від іншого комбінованого перорального контрацептиву (КПК). Жінці слід розпочати прийом препарату Белара на наступний день після семиденної перерви в прийомі таблеток або прийому таблеток-плацебо з упаковки раніше використовуваного КПК.
Перехід від препаратів, що містять тільки прогестаген (міні-пілі). Першу таблетку препарату Белара необхідно прийняти на наступний день після прийому останньої таблетки, що містить тільки прогестаген. Протягом перших семи днів необхідно використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції.
Перехід від гормональних контрацептивних ін’єкцій або контрацептивного імпланта. Прийом препарату Белара можна розпочати в день видалення імпланта чи в день спочатку запланованої ін’єкції. Протягом перших семи днів необхідно використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції.
Після мимовільного чи медичного аборту в І триместр. Прийом препарату Белара можна розпочати одразу ж після мимовільного чи медичного аборту в І триместр. У цьому разі немає необхідності в застосуванні додаткових заходів контрацепції.
Після пологів, мимовільного чи медичного аборту в ІІ триместр. Після народження дитини жінки, які не годують грудьми, можуть розпочати прийом препарату на 21–28-й день після пологів. У цьому разі немає необхідності в застосуванні додаткових бар’єрних методів контрацепції.
Якщо прийом препарату був розпочатий більше ніж через 28 днів після пологів, слід використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції протягом перших семи днів.
Якщо у жінки вже був статевий акт, слід виключити наявність вагітності або почекати початку наступного менструального циклу, перш ніж розпочати прийом препарату.
Годування груддю (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми). Жінкам, які годують грудьми, не рекомендується приймати препарат Белара.
Після припинення прийому препарату Белара. Після припинення прийому препарату Белара поточний цикл може подовжитись приблизно на 1 тиж.
Нерегулярний прийом таблеток. Якщо пацієнтка забула прийняти таблетку, але прийняла її протягом наступних 12 год, додаткових заходів контрацепції не потрібно. Пацієнтка повинна продовжити прийом препарату у звичайному режимі.
Якщо пацієнтка забула прийняти таблетку, але прийняла її більше ніж через 12 год, контрацептивний захист може бути знижений. У разі пропуску таблетки слід діяти, керуючись такими двома основними правилами:
1. Ніколи не можна переривати прийом таблеток більше ніж на 7 днів.
2. Семиденна перерва у прийомі таблеток необхідна для досягнення достатнього пригнічення осі гіпоталамус — гіпофіз — яєчник.
Останню (забуту) таблетку слід прийняти негайно, навіть якщо це означає, що необхідно прийняти 2 таблетки одночасно. Інші таблетки необхідно приймати як зазвичай. Протягом наступних 7 днів необхідно додатково використовувати бар’єрні методи контрацепції, наприклад презервативи. Якщо прийом таблеток був пропущений протягом 1-го тижня циклу, а протягом 7 днів до пропущених таблеток був статевий акт (включаючи семиденну перерву у прийомі таблеток), слід враховувати імовірність розвитку вагітності. Чим більшу кількість таблеток було пропущено і чим ближче за термінами вони були до звичайної перерви у прийомі таблеток, тим вища ймовірність вагітності.
Якщо в цій упаковці залишилося менше 7 таблеток, одразу ж після закінчення прийому таблеток з використовуваної пачки слід розпочати приймати таблетки з нової упаковки препарату Белара, тобто не повинно бути перерви між двома упаковками. Імовірно, звичайна кровотеча відміни не виникне, поки не закінчаться таблетки з другої упаковки; однак під час прийому таблеток з нової упаковки можлива поява кровотечі проривної чи такої, що маститься. Якщо кровотеча відміни не виникне після закінчення прийому таблеток з другої упаковки, слід зробити тест на вагітність.
Рекомендації у разі блювання чи діареї. Якщо блювання чи сильна діарея виникла протягом 4 год після прийому таблетки, всмоктування препарату може бути неповним, отже, надійність контрацепції не може бути гарантована. У цьому разі слід діяти відповідно до рекомендацій, наведених у розділі Нерегулярний прийом таблеток (див. вище). Слід продовжити прийом препарату Белара.
Як відстрочити кровотечу відміни. Щоб відстрочити кровотечу, жінка повинна продовжити прийом таблеток з наступної упаковки препарату Белара, не роблячи перерви. Продовжувати прийом таблеток можна за бажанням, поки не закінчаться таблетки з другої упаковки. Під час прийому таблеток з другої упаковки можлива поява незначних кров’яних виділень або проривної кровотечі. Після звичайної семиденної перерви у прийомі таблеток слід відновити регулярний прийом препарату Белара. Щоб перенести початок кровотечі на інший день тижня, відмінний від дня початку кровотечі за чинною схемою, жінці можна рекомендувати скоротити наступну семиденну перерву на бажану кількість днів. Чим коротша перерва у прийомі таблеток, тим вищий ризик відсутності кровотечі відміни і проривної кровотечі або незначних кров’янистих виділень під час прийому таблеток з наступної упаковки (так само, як і при відстрочці кровотечі).
Пацієнти літнього віку. Белара не показана для застосування після менопаузи.
Діти. Белара показана тільки після менархе. Безпека та ефективність застосування хлормадинону ацетату та етинілестрадіолу у підлітків віком до 16 років не встановлені. Дані відсутні.
Препарат не застосовувати дітям.

КГК не можна застосовувати за наявності захворювань, зазначених нижче. При виникненні одного з таких станів на тлі прийому препарату Белара слід негайно припинити прийом препарату.
• Втрата контролю над цукровим діабетом.
• Неконтрольована АГ або значне підвищення АТ (значення, що постійно перевищують 140/90 мм рт. ст.).
• Наявність або ризик виникнення ВТЕ:
– наявна ВТЕ (на антикоагулянтах) або посилання в історії хвороби (наприклад тромбоз глибоких вен (ТГВ), тромбоемболія легеневої артерії);
– відома спадкова чи набута схильність до розвитку ВТЕ, такі як резистентність до активованого протеїну С (включаючи лейденівську мутацію V фактора), дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;
– великі оперативні втручання з довготривалою іммобілізацією (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
– високий ризик ВТЕ у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
• Наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):
– наявна АТЕ або посилання в історії хвороби (наприклад інфаркт міокарда), або продромальні стани (стенокардія);
– цереброваскулярні захворювання — наявний або в анамнезі інсульт, або продромальні стани (транзиторна ішемічна атака);
– відома спадкова чи набута схильність до розвитку АТЕ, така як гіпергомоцистеїнемія, антитіла до фосфоліпідів (антитіла до антикардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);
– мігрень в анамнезі з вогнищевою неврологічною симптоматикою;
– високий ризик АТЕ у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ) або наявних факторів ризику, таких як цукровий діабет, що супроводжується судинними ускладненнями; тяжка АГ, тяжка дисліпопротеїнемія.
• Гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки до нормалізації показників функції печінки.
• Генералізований свербіж, холестаз, зокрема в період попередньої вагітності або терапії естрогенами.
• Синдром Дубіна — Джонсона, синдром Ротора, порушення виділення жовчі.
• Пухлини печінки в анамнезі чи наявні.
• Сильний біль в епігастрії, збільшення печінки або симптоми внутрішньочеревної кровотечі (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
• Порфірія, що виникла вперше або рецидивуюча (всі три форми, особливо набута порфірія).
• Злоякісні гормонозалежні пухлини в анамнезі або наявні, наприклад пухлини молочних залоз або матки.
• Тяжкі порушення обміну ліпідів.
• Панкреатит в анамнезі або наявний, що супроводжується тяжкою гіпертригліцеридемією.
• Симптоми мігрені, які виникли вперше, а також частіший і надзвичайно сильний головний біль.
• Гострі сенсорні розлади, наприклад порушення зору або слуху.
• Рухові порушення (зокрема парези).
• Посилення епілептичних нападів.
• Тяжка депресія.
• Отосклероз, що прогресував протягом попередніх вагітностей.
• Аменорея нез’ясованої етіології.
• Гіперплазія ендометрія.
• Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
• Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Протипоказанням є наявність одного серйозного або декількох факторів ризику розвитку тромбозу вен або артерій (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Препарат Белара протипоказаний для одночасного застосування з лікарськими препаратами, які містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

у ході клінічних досліджень препарату Белара встановлено, що найчастішим побічними ефектами препарату (>20%) були проривна кровотеча, незначні кров’янисті виділення, головний біль і дискомфорт у ділянці молочних залоз. Імовірність нерегулярних кровотеч знижується при тривалому прийомі препарату Белара.
У рамках клінічного дослідження, проведеного за участю 1629 жінок, повідомляли про такі небажані реакції, що виникли після застосування препарату Белара.
Частота небажаних побічних реакцій визначається таким чином: дуже часті: ≥1/10; часті: ≥1/100–<1/10; нечасті: ≥1/1000–<1/100; поодинокі: ≥1/10 000–<1/1000; рідкісні: <1/10 000.
Інфекції та інвазії: нечасті — вагінальний кандидоз; поодинокі — вульвовагініт.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи цисти і поліпи): нечасті — фіброаденома молочної залози.
З боку імунної системи: нечасті — гіперчутливість до препарату, включаючи шкірні алергічні реакції.
З боку обміну речовин і харчування: нечасті – зміни рівня ліпідів у крові, включаючи гіпертригліцеридемію; поодинокі — збільшення апетиту.
Психічні порушення: часті — пригнічений настрій, знервованість, дратівливість; нечасті — зменшення лібідо.
З боку нервової системи: часті — запаморочення, мігрень (та/чи загострення мігрені).
З боку органа зору: часті — порушення зору; поодинокі — кон’юнктивіт, непереносимість контактних лінз.
З боку органа слуху та лабіринтові порушення: поодинокі — раптова втрата слуху, шум у вухах.
З боку судин: поодинокі — АГ, артеріальна гіпотензія, циркуляторний колапс, варикозне розширення вен, тромбоз вен, ВТЕ або АТЕ*.
З боку ШКТ: дуже часті — нудота; часті — блювання; нечасті — біль у животі, здуття живота, діарея.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часті — акне; нечасті — порушення пігментації, хлоазма, алопеція, сухість шкіри, гіпергідроз, випадіння волосся; поодинокі — уртикарні висипання, екзема, еритема, свербіж, загострення псоріазу, гіпертрихоз; рідкісні — вузликова еритема.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часті — відчуття тяжкості; нечасті — біль у спині, м’язові порушення.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже часті — виділення з піхви, дисменорея, аменорея; часті — біль внизу живота; нечасті — галакторея; поодинокі — збільшення молочних залоз, менорагія, передменструальний синдром.
Загальні розлади і порушення у місці введення: часті — стомлюваність, набряки, збільшення маси тіла.
Лабораторні дані: часті — підвищення АТ.
*Див. розділ Опис окремих побічних реакцій.
Також такі побічні реакції були пов’язані із застосуванням ЕЕ і ХМА у післяреєстраційний період: астенія та алергічні реакції, не пов’язані з порушеннями з боку імунної системи.
Опис окремих побічних реакцій
При застосуванні КПК, які містили ЕЕ 0,03 мг та ХМА 2 мг, також повідомляли про такі побічні ефекти:
– відомо, що застосування КГК пов’язано з підвищеним ризиком венозних та артеріальних тромбозів і тромбоемболій, включаючи інфаркт міокарда, інсульт, транзиторну ішемічну атаку, тромбоз вен, емболію легеневої артерії. Цей ризик детальніше описаний у розділі ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
– За даними деяких досліджень тривале застосування КГК підвищує ризик розвитку захворювань жовчовивідних шляхів.
– У рідкісних випадках після прийому пероральних контрацептивів реєстрували випадки виникнення доброякісних пухлин печінки, ще рідше — злоякісні пухлини; в окремих випадках ці пухлини були причиною внутрішньочеревної кровотечі, що загрожує життю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
– Загострення хронічних запальних захворювань кишечнику (хвороби Крона, виразкового коліту; див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інформація про інші серйозні побічні ефекти, такі як рак матки або рак молочної залози, наведена в розділі ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Взаємодії. Проривні кровотечі та/чи зниження контрацептивної дії може виникнути внаслідок взаємодії інших лікарських засобів (індукторів ферментів) із пероральними контрацептивами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

особливі застереження
Куріння підвищує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи на тлі застосування КГК. Цей ризик підвищується з віком, залежить від кількості викурених цигарок і особливо високий у жінок віком від 35 років. Жінкам віком від 35 років, які курять, слід розглянути можливість призначення інших методів контрацепції.
Застосування КГК було асоційоване із підвищеним ризиком розвитку серйозних захворювань, таких як інфаркт міокарда, тромбоемболія, інсульт або новоутворення печінки. Інші фактори ризику, такі як АГ, гіперліпідемія, ожиріння і цукровий діабет, істотно підвищують ризик ускладнень та летальності.
За наявності одного з захворювань або факторів ризику, зазначених нижче, застосування препарату Белара слід обговорити з жінкою.
Якщо ці захворювання або фактори ризику виникають вперше чи прогресують під час застосування препарату, жінці рекомендується звернутися до лікаря, щоб визначитися, чи слід припинити застосування препарату Белара.
Тромбоемболія або інші судинні захворювання. Результати епідеміологічних досліджень свідчать, що існує взаємозв’язок між прийомом гормональних контрацептивів і підвищенням ризику венозних або артеріальних тромбоемболічних захворювань, наприклад інфаркту міокарда, апоплексії, ТГВ та емболії легеневої артерії. Ці захворювання розвиваються рідко.
Вкрай рідко надходили повідомлення про тромбози інших кровоносних судин, наприклад печінкових, мезентеріальних, ниркових вен, вен сітківки та артерій у жінок, які застосовували КГК.
Ризик появи ВТЕ. Застосування КГК підвищує ризик ВТЕ у пацієнтів, які приймають їх, порівняно з тими, хто не застосовує цих лікарських засобів. Прийом препаратів, які містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоційован з низьким рівнем ризику ВТЕ. Невідомо, як прийом препарату Белара впливає на ризик ВТЕ порівняно із препаратами з низьким ризиком ВТЕ. Рішення про застосування будь-якого препарату, крім відомих, які мають низький ризик ВТЕ, слід приймати тільки після обговорення з жінкою, щоб гарантувати, що вона розуміє ризик виникнення ВТЕ із застосуванням препарату Белара, а також, які її фактори ризику впливають на цей ризик і що ризик розвитку ВТЕ найвищий у жінок протягом першого року застосування. Крім того, існують дані, згідно з якими ризик підвищується при поновленні прийому КГК після перерви протягом ≥4 тиж.
У жінок, які не використовували КГК і не були вагітними, близько двох випадків із тисячі ВТЕ розвивалася протягом року.
Проте у будь-якої конкретної жінки ризик може бути набагато вищий, залежно від її основних факторів ризику (див. нижче).
Епідеміологічні дослідження у жінок, які використовували низькодозовані КГК (<50 мкг ЕЕ), виявили, що із 10 000 жінок у 6–12 розвивалася ВТЕ протягом 1 року.
Із 10 000 жінок, які застосовували КГК, що містять левоноргестрел, у близько 6 розвивалася ВТЕ протягом 1 року.
Невідомо, як зіставляють ризик появи тромбоемболічних захворювань при застосуванні КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з КГК, які містять ХМА.
Кількість ВТЕ на рік при застосуванні низькодозових КГК є меншою, ніж кількість у жінок у період вагітності або в післяпологовий період.
ВТЕ може призвести до летального кінця у 1–2% випадків.
Фактори ризику розвитку ВТЕ. Ризик для венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КГК, може підвищитися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявних декількох факторів ризику, наведених у таблиці.
Препарат Белара протипоказаний, якщо у жінки є декілька факторів ризику, які відносять її до високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). За наявності у жінки більше одного фактора ризику виникнення ВТЕ (табл. 1) може скластися ситуація, при якій ризик підвищується більшою мірою, ніж при підсумовуванні індивідуальних факторів: у цьому разі слід враховувати загальний ризик розвитку ВТЕ.
Якщо баланс користь/ризик при оцінці вважається негативним, КГК не слід призначати (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Таблиця 1. Фактори розвитку ВТЕ

Єдиної думки щодо того, чи є взаємозв’язок між поверхневим тромбофлебітом та варикозним розширенням вен або етіологією ВТЕ, немає.
Слід також враховувати, що ризик тромбоемболічних ускладнень підвищується у період вагітності і особливо у перші 6 тиж після пологів (див. Застосування в період вагітності або годування грудьми).
Симптоми ВТЕ (ТГВ і тромбоемболії легеневої артерії)
У разі симптомів жінці слід звернутися за терміновою медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК.
Симптоми ТГВ можуть включати:
– однобічний набряк ноги та/чи стопи або уздовж вени на нозі;
– біль або хвороблива чутливість, яка може відчуватися тільки в положенні стоячи або при ходьбі;
– підвищене відчуття тепла в ураженій нозі; червона чи знебарвлена шкіра на нозі.
Симптоми тромбоемболії легеневої артерії можуть включати:
– раптовий напад задишки з невідомої причини або прискореного дихання;
– раптовий кашель, який може супроводжуватися кровохарканням;
– різкий біль у грудях;
– сильний головний біль або запаморочення;
– швидке або нерегулярне серцебиття.
Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно тлумачені, як більш поширені або менш тяжкі симптоми (наприклад інфекції дихальних шляхів).
Інші ознаки оклюзії судин можуть включати раптовий біль, набряк і незначне знебарвлення кінцівок у синій колір.
Якщо оклюзія відбувається в судинах ока, симптоми можуть варіюватися від безболісної нечіткості зору, яка може прогресувати до втрати зору. Іноді втрата зору може виникати одразу.
Ризик появи ATE. Епідеміологічні дослідження виявили, що із застосуванням КГК підвищується ризик розвитку АТЕ (інфаркт міокарда) або порушення мозкового кровообігу (наприклад транзиторна ішемічна атака, інсульт). АТЕ може бути летальною.
Фактори ризику розвитку АТЕ. Ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або гостре порушення кровообігу головного мозку (інсульт) підвищується у жінок, які застосовують КГК, з факторами ризику, описаними в табл. 2. Препарат Белара протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або декілька факторів ризику ATE, які відносять її до високого ризику розвитку артеріального тромбозу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Цілком можливо, якщо жінка має більше одного фактора ризику, це призводить до підвищення вірогідності підвищення загального ризику виникнення АТЕ, порівняно з тим, коли ці фактори діють окремо. Якщо співвідношення користь/ризик вважається негативним, КПК не слід призначати (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Таблиця 2. Фактори розвитку АТЕ

Симптоми ATE. У разі симптомів жінці слід звернутися за терміновою медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК.
Симптоми гострого порушення кровообігу головного мозку можуть включати такі симптоми:
– раптова слабкість або оніміння обличчя, руки або ноги, особливо з одного боку тіла;
– раптові проблеми при ходьбі, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
– раптова сплутаність свідомості, проблеми з мовленням або сприйняттям;
– раптові проблеми із зором одного або обох очей;
– несподівано сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;
– втрата свідомості або непритомність з судомами або без.
Тимчасові симптоми вказують на транзиторну ішемічну атаку.
Симптоми інфаркту міокарда можуть включати:
– біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття здавлювання або розпирання в грудях, руці або за грудниною;
– дискомфорт з іррадіацією в спину, щелепу, горло, руку, живіт;
– відчуття переповненості, розлад шлунка або запору;
– пітливість, нудота, блювання і запаморочення;
– сильна слабкість, неспокій або задишка;
– швидке або нерегулярне серцебиття.
Пацієнтки, які приймають КПК, повинні бути проінформовані про те, що у разі виникнення можливих симптомів тромбозу їм слід звернутися до лікаря. При підозрі або підтвердженні тромбозу прийом препарату Белара слід припинити.
Пухлини. Деякі епідеміологічні дослідження свідчать про те, що тривалий прийом пероральних контрацептивів є фактором ризику розвитку раку шийки матки у жінок, інфікованих вірусом папіломи людини. Однак це питання є спірним, тому що неясно, до якої міри інші фактори впливають на отримані результати (наприклад розбіжності у кількості статевих партнерів або застосування бар’єрних методів контрацепції) (також див. Медичне обстеження).
Метааналіз 54 епідеміологічних досліджень показав, що відносний ризик розвитку раку грудей трохи вищий у жінок, які приймають КГК (RR=1,24). Цей підвищений ризик поступово знижується протягом 10 років після припинення прийому КГК. Однак ці дослідження не підтвердили наявності причинно-наслідкового зв’язку між захворюванням і прийомом препарату. Спостережуваний підвищений ризик може пояснюватися тим, що у жінок, які приймають КГК, рак грудей діагностується на більш ранній стадії, ніж у тих, хто їх не застосовує, а також біологічною дією КГК або комбінацією обох факторів.
При тривалому застосуванні пероральних контрацептивів зрідка спостерігали доброякісні, дуже рідко — злоякісні пухлини печінки, які в окремих випадках можуть призвести до загрозливих для життя кровотеч у черевній порожнині. При появі вираженого гострого болю у верхній ділянці живота, який не проходить самостійно, збільшенні печінки або при появі ознак інтраперитонеальної кровотечі слід враховувати імовірність розвитку пухлини печінки, а прийом препарату Белара припинити.
Менінгіома. Повідомлялося про виникнення менінгіом (поодиноких і множинних) у зв’язку із застосуванням хлормадинону ацетату, особливо у високих дозах і протягом тривалого часу (кілька років). Слід спостерігати за пацієнтами щодо ознак і симптомів менінгіом відповідно до клінічної практики. Якщо у пацієнта діагностовано менінгіому, будь-яке лікування, що містить хлормадинону ацетат, слід припинити як запобіжний захід.
Є деякі докази того, що ризик менінгіоми може зменшитися після припинення лікування хлормадинону ацетатом.
Інші захворювання. Депресивний настрій і депресія є відомими небажаними ефектами застосування гормональних контрацептивів (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Депресія може бути тяжкою і є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінкам слід порадити звернутися до свого лікаря у разі зміни настрою і депресивних симптомів, у тому числі невдовзі після початку лікування.
У багатьох жінок, які приймають пероральні контрацептиви, виявляють незначне підвищення АТ. Клінічно значуще підвищення АТ спостерігається рідко. Взаємозв’язок між застосуванням пероральних контрацептивів та АГ на сьогодні не підтверджений. Якщо на тлі прийому препарату Белара спостерігається клінічно значуще підвищення АТ, слід припинити прийом препарату і проводити лікування АГ. Як тільки показники АТ нормалізуються після проведення гіпотензивної терапії, прийом препарату Белара може бути продовжений.
У жінок, які мають в анамнезі герпес вагітних, на тлі прийому КГК можливий рецидив цього захворювання.
У жінок, в анамнезі або сімейному анамнезі яких є вказівки на гіпертригліцеридемію на тлі прийому КГК, підвищується ризик розвитку панкреатиту. При гострих або хронічних порушеннях функції печінки може знадобитися припинення прийому КГК до нормалізації функціональних показників печінки. При рецидиві холестатичної жовтяниці, що вперше діагностована у період вагітності або прийому статевих гормонів, необхідно припинити прийом КГК.
Прийом КГК може впливати на периферичну інсулінорезистентність або толерантність до глюкози. Тому слід ретельно спостерігати за станом пацієнток, хворих на цукровий діабет які приймають пероральні контрацептиви.
У рідкісних випадках можлива поява хлоазми, особливо у жінок, які мають в анамнезі хлоазму вагітних. Жінкам, схильним до хлоазми, варто уникати перебування на сонці, а також ультрафіолетового випромінювання під час прийому пероральних контрацептивів.
Запобіжні заходи. Прийом препаратів, що містять естроген або естроген/прогестин, може негативно вплинути на деякі захворювання/стан. Ретельне медичне спостереження необхідне у таких випадках:
– епілепсія;
– розсіяний склероз;
– тетанія;
– мігрень (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– БА;
– серцева чи ниркова недостатність;
– мала хорея;
– цукровий діабет (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– захворювання печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– дисліпопротеїнемія (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– аутоімунні захворювання, включаючи системний червоний вовчак;
– ожиріння;
– АГ (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– ендометріоз;
– варикозне розширення вен;
– тромбофлебіт (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– порушення згортання крові (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– мастопатія;
– міома матки;
– герпес вагітних;
– депресія (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт, див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Медичне обстеження. Перед початком або відновленням застосування препарату Белара необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, провести клінічний огляд і виключити вагітність. Слід виміряти АТ і провести фізичне обстеження, звертаючи увагу на протипоказання (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ) і застереження, описані в цьому розділі.
Жінку необхідно попередити про виникнення венозних і артеріальних тромбозів, у тому числі при застосуванні препарату Белара порівняно з іншими КГК, симптомами ВТЕ і ATE, відомими факторами ризику, і що необхідно робити в разі підозри на тромбоз.
Жінка повинна уважно прочитати інструкцію для медичного застосування лікарського засобу і дотримуватися зазначених рекомендацій. Частота і вид оглядів повинні ґрунтуватися на розроблених практичних рекомендаціях з їх адаптацією для кожної конкретної жінки.
Варто поінформувати жінку про те, що прийом пероральних контрацептивів не захищає від ВІЛ-інфекції (СНІДу), а також від інших захворювань, що передаються статевим шляхом.
Зниження ефективності. Пропущений прийом таблетки (див. Нерегулярний прийом таблеток), блювання або кишкові розлади, включаючи діарею, тривалий прийом деяких супутніх лікарських препаратів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), або в дуже рідкісних випадках — порушення обміну речовин можуть зменшити контрацептивну ефективність препарату.
Вплив на контроль менструального циклу
Проривні кровотечі й незначні кров’янисті виділення. Застосування всіх пероральних контрацептивів може призводити до вагінальних кровотеч (проривних кровотеч і незначних кров’янистих виділень), особливо протягом перших циклів прийому препарату. Тому медичну оцінку нерегулярних циклів слід проводити тільки після періоду адаптації, що триває близько трьох циклів. Якщо на тлі прийому препарату Белара постійно спостерігаються або вперше з’являються проривні кровотечі, хоча раніше цикл був регулярним, слід провести обстеження з метою виключення вагітності або захворювань. Після виключення вагітності або захворювання можна продовжити прийом препарату Белара або перейти на застосування іншого препарату.
Міжменструальні кровотечі можуть бути ознакою зниження контрацептивної ефективності (див. Нерегулярний прийом таблеток, Рекомендації у разі блювання або діареї, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Відсутність кровотечі відміни. Зазвичай через 21 день прийому препарату виникає кровотеча відміни. Іноді, особливо протягом перших місяців прийому препарату, кровотеча відміни може бути відсутня. Проте це не обов’язково свідчить про зниження контрацептивного ефекту. Якщо кровотеча відсутня після одного циклу прийому, протягом якого пацієнтка не забувала приймати таблетки, семиденний період перерви в прийомі таблеток не подовжувався, у пацієнтки не було блювання або діареї, то запліднення яйцеклітини є малоймовірним і прийом препарату Белара можна продовжити. Якщо до першої відсутності кровотечі відміни прийом препарату Белара відбувався з порушенням інструкції або відсутність кровотечі відміни спостерігається протягом двох циклів, слід виключити вагітність до того, як продовжити прийом препарату.
Спільно з препаратом Белара не слід приймати лікарські препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Допоміжні речовини. Лікарський засіб містить 69,5 мг лактози моногідрату. Пацієнткам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
Якщо у пацієнта встановлено непереносимість цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Вагітність. Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності. До початку прийому препарату слід виключити вагітність. Якщо вагітність виникла на тлі застосування препарату Белара, слід негайно припинити прийом препарату. У ході численних епідеміологічних досліджень доказів того, що прийом естрогенів у комбінації з іншими прогестагенами в дозах, подібних до таких, що містяться у препараті Белара, при ненавмисному застосуванні протизаплідних таблеток на ранніх термінах вагітності призводив до тератогенних або фетотоксичних ефектів, не отримано. Хоча дослідження на тваринах виявили токсичний вплив на репродуктивну функцію (див. Дані доклінічних досліджень безпеки), дані, зібрані у 330 вагітних, не виявили будь-якої ембріотоксичної дії ХМА на плід.
Підвищений ризик ВТЕ у післяпологовий період слід враховувати при відновленні застосування препарату Белара (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Годування грудьми. Естрогени можуть впливати на лактацію, а саме — призводити до зменшення кількості та змінювати склад грудного молока. Малі кількості контрацептивних ГКС та/або їх метаболітів можуть проникати у грудне молоко і впливати на дитину, тому не слід застосовувати препарат Белара у період годування грудьми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Немає даних, що свідчать про те, що КПК чинять негативний вплив на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами.

примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.
Фармакодинамічні взаємодії
Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікарські засоби для лікування інфекцій вірусного гепатиту С (HCV), що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір з рибавірином або без нього, було виявлено підвищення трансамінази (АлАТ) більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, зокрема і комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, також у пацієнтів, які отримували лікування глекапревіром/пібрентасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром, спостерігалося підвищення АлАТ у жінок, які приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Тому пацієнткам, які приймають препарат Белара, потрібно перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад на контрацепцію, що містить тільки прогестаген, або негормональні методи) до початку терапії цими комбінованими лікарськими засобами. Застосування лікарського засобу Белара^® можна відновити через 2 тижні після завершення терапії за цими комбінованими схемами.
Фармакокінетичні взаємодії
Вплив інших лікарських засобів на препарат Белара. Можлива взаємодія з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти, в результаті чого може підвищуватися кліренс статевих гормонів, що, у свою чергу, призведе до проривної кровотечі і/або втрати ефективності контрацептиву.
Терапія. Індукція ферментів може спостерігатися вже через кілька днів прийому. Максимальна індукція ферментів зазвичай спостерігається протягом декількох тижнів. Після відміни препарату індукція ферментів може зберігатися до 4 тиж.
Короткострокове лікування. Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до КПК. Бар’єрний метод контрацепції слід використовувати протягом усього періоду лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його скасування.
Якщо терапія препаратом-індуктором розпочинається у період застосування останніх таблеток КПК з поточної упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КПК слід розпочати одразу після закінчення таблеток у попередній упаковці, не роблячи перерву в прийомі таблеток.
Довгострокове лікування. Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.
Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими науковими даними.
Діючі речовини, що підвищують кліренс КПК (зниження ефективності КПК через індукцію ферментів), наприклад: барбітурати, бозентан, карбамазепін, барбексаклон, фенітоїн, примідон, модафініл, рифампіцин, рифабутин і препарат для лікування ВІЛ ритонавір, невірапін і ефавіренз і, можливо, також фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).
Нижченаведені лікарські засоби/діючі речовини можуть знизити концентрацію ЕЕ в сироватці крові: всі лікарські засоби, які посилюють моторику ШКТ (наприклад метоклопрамід) або порушують абсорбцію (наприклад активоване вугілля).
Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КПК. При одночасному застосуванні з КПК багато комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в тому числі комбінації з інгібіторами протеази вірусу гепатиту C, можуть підвищувати або знижувати концентрацію естрогенів або прогестинів у плазмі крові. Поєднаний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.
Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС. За наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.
Наступні лікарські засоби/діючі речовини можуть підвищувати концентрацію ЕЕ в сироватці крові:
– діючі речовини, що пригнічують сульфатування ЕЕ у стінці кишечнику, наприклад аскорбінова кислота чи парацетамол;
– аторвастатин (збільшує AUC ЕЕ на 20%);
– діючі речовини, що пригнічують активність печінкових ферментів, такі як протигрибкові засоби, що є похідними імідазолу (наприклад флуконазол), індинавір або тролеандоміцин.
Вплив препарату Белара на інші лікарські засоби:
– пригнічує активність ферментів печінки і, відповідно, підвищує концентрацію в сироватці крові таких діючих речовин, як діазепам (та інших бензодіазепінів, метаболізм яких здійснюється за допомогою гідроксилювання), циклоспорин, теофілін і преднізолон;
– індукує глюкуронідацію в печінці і, відповідно, знижує концентрацію в сироватці крові таких речовин, як ламотриджин, клофібрат, парацетамол, морфін і лоразепам.
Може змінитися потреба в інсуліні та пероральних протидіабетичних засобах, оскільки препарат впливає на толерантність до глюкози (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Це також може стосуватися лікарських препаратів, які застосовували в останній час.
Слід вивчити інструкцію для медичного застосування лікарського засобу, який призначив лікар з метою виявлення можливої взаємодії з препаратом Белара.
Лабораторні дослідження. Застосування контрацептивних ГКС може впливати на результати окремих лабораторних аналізів, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок; а також рівень транспортних білків у плазмі крові, таких як кортикостероїдзв’язувальний глобулін і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зміни зазвичай відбуваються у межах нормальних значень лабораторних показників.

інформація про серйозну токсичну дію препарату при передозуванні відсутня. Можуть виникати такі симптоми: нудота, блювання і особливо у молодих дівчат — незначні кров’янисті виділення з піхви. Специфічного антидоту немає; проводити симптоматичну терапію. У рідкісних випадках може знадобитися контроль показників водно-електролітного обміну і функції печінки.

при температурі не вище 25 °С в недоступному для дітей місці.