АКТУАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ:

Інфекції шлунково-кишкового тракту представляють собою серйозну проблему в усьому світі. У структурі гострої діареї (тривалістю менше 1 тиж) інфекційні ураження ШКТ відмічають у 65–80% випадків (Begovic B., 2016). Сьогодні лікування діареї переважно асоційоване із симптоматичною терапією, яка включає регідратацію відповідно до ступеня зневоднення, у тому числі складними сольовими розчинами, дієту та використання пробіотиків. Проте включення у схему антибактеріальних препаратів з відповідним спектром дії дозволяє значно скорочувати тривалість захворювання (з 5–7 до 1–2 днів).
Оптимальним вибором у лікуванні гострої діареї інфекційної етіології є антибактеріальні препарати з мінімальною абсорбцією, оскільки вони діють лише у просвіті кишечнику і не чинять системної дії. Це забезпечує їх вищу ефективність та одночасно безпеку. Окрім того, така локальна дія виключає згубний вплив антибактеріальних препаратів на мікрофлору за межами ШКТ.
Одним із таких препаратів є Ентерофурил, який відповідно до АТС-класифікації відноситься до групи протимікробних лікарських засобів, що використовуються для лікування кишкових інфекцій.

Механізм дії Ентерофурилу та його клінічне використання

Терапевтичні ефекти Ентерофурилу забезпечуються його діючою речовиною — ніфуроксазидом. Антимікробні та антипаразитарні властивості цього препарату, так само як і інших нітрофуранів, пов’язані з азотною групою (NO2) у структурі його молекули. Препарат пригнічує дихальні ланцюги та цикл трикарбонових кислот мікроорганізмів, блокуючи активність дегідрогеназ. Окрім того, він здатний руйнувати клітинну мембрану збудника та знижувати продукцію екзотоксинів. Ефективний проти таких мікроорганізмів, як Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, E. coli, Salmonellae spp., Shigellae spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp. (Begovic B., 2016). Ніфуроксазид практично не всмоктується у ШКТ — більше 99% препарату залишається у просвіті кишечнику. У стінці кишечнику відбувається і його біотрансформація. У підсумку з калом виділяється близько 20% незміненої речовини, решта — її метаболіти. У стандартних терапевтичних дозах у ніфуроксазиду переважає бактеріостатична дія, а якщо дозу підвищити — бактерицидна (Vanhoof R., 1981). Такий широкий спектр дії та відсутність системного ефекту роблять можливим емпіричне призначення Ентерофурилу до уточнення збудника діареї. Слід зауважити, що ніфуроксазид також чинить певний позитивний ефект при діареї вірусного генезу, оскільки перешкоджає приєднанню бактеріальної суперінфекції, активує імунну відповідь та сприяє регенерації слизової оболонки ШКТ. Також дуже важливо, що ніфуроксазид навіть при тривалому застосуванні не порушує баланс нормальної кишкової мікрофлори (Buisson Y., 1989).
Перш за все ніфуроксазид використовується для лікування бактеріальної дизентерії та харчової токсикоінфекції (Bulbulović-Telalbasić S., 1991) у дорослих (Bourée P., 1989) та дітей (Lapeyre-Mestre M., 2004). Однією з основних причин його призначення є діарея мандрівників — своєрідна кишкова інфекція, яка спостерігається у європейців після поїздок до Африки або Азії (Meuris B., 1995). Також можна використовувати ніфуроксазид для профілактики цього захворювання, якщо у людини попереду поїздка в регіон, де спостерігаються спалахи холери або інших кишкових інфекцій (Scarpignato C., 1995).
Окрім того, помірна активність ніфуроксазиду проти Giardia lamblia дозволяє лікувати не тільки бактеріальне, а й паразитарне ураження кишечнику (Cedillo-Rivera R., 1992).
Рекомендовано використовувати ніфуроксазид для лікування діареї, пов’язаної з пригніченням нормальної кишкової мікрофлори на фоні попередньої системної антибіотикотерапії.
Ентерофурил також призначається в якості компонента ерадикаційної терапії при хронічних запальних захворюваннях верхніх відділів ШКТ (Щербаков П.Л. и соавт., 2011).
Існує досвід ефективного лікування хронічної діареї, викликаної Isospora belli, у пацієнтів зі СНІДом (Meyohas M.C., 1990).
Перспективним вважається використання ніфуроксазиду та його похідних у лікуванні захворювань, викликаних MRSA (Fernandes M.B., 2012), а також у лікуванні хвороби Шагаса — специфічного південноамериканського інфекційного захворювання, що викликається Trypanosoma cruzi (Palace-Berl F., 2015). Очікування терапевтичного ефекту базується на властивості препарату інгібувати ліпоаміддегідрогеназу, трипанотионредуктазу та глутатіонредуктазу — ключові ферменти біохімічних процесів цього внутрішньоклітинного паразита (Blumenstiel K., 1999).
Окрім того, відмічається певна роль ніфуроксазиду в профілактиці колоректального раку при лікуванні багаторазових кишкових інфекцій (Duffour J., 2002).
Хоча ніфуроксазид використовується для лікування інфекційної діареї з 1966 р., у нього є й інші сфери застосування (Bailly C., 2019). Наприклад, перспективним напрямком є використання його в онкології в якості засобу для таргетної терапії (Misra S.K., 2017). Дослідженнями доведена протиракова активність ніфуроксазиду. Це стосується у першу чергу раку товстої кишки. У 2008 р. було виявлено, що препарат ефективно інгібує метастазування пухлини в легені та черевну порожнину завдяки своєму впливу на шлях передачі сигналу Stat3 (відповідає за клітинний апоптоз, проліферацію клітин та ангіогенез) — він перешкоджає міграції ракових клітин та їх інвазії, гальмуючи фосфорилювання Stat 3 тирозинових залишків, а також руйнуючи каспазу-3 та пригнічуючи експресію Bcl-1. У результаті знижується життєздатність клонів пухлинних клітин — знижується індекс проліферації, індукується апоптоз пухлинних клітин та порушується процес метастазування. Окрім того, стимулюється імунна протипухлинна відповідь — зростає інфільтрація пухлинної маси CD8+ Т-лімфоцитами. Ці ефекти ніфуроксазиду є дозозалежними (Ting-Hong Y., 2017).
Аналогічно ніфуроксазид впливає на клітини раку молочної залози. Окрім описаних для колоректального раку механізмів дії, у цьому випадку спостерігається ще й інгібування експресії матричних металопротеїназ ММР-2 та ММР-9, що забезпечують процес інвазії ракових клітин (Yang F., 2015).
Ніфуроксазид також може використовуватися для лікування меланоми. Окрім уже згаданих механізмів впливу на пухлину, відмічається здатність препарату переривати процес мітозу у фазі G2/M, наслідком чого буде загибель пухлинної клітини. Селективне зв’язування з різними фракціями альдегіддегідрогенази (Peterson R.T., 2018) різко знижує потенціал підтримання клонів пухлино-ініціюючих стовбурових клітин (Sarvi S., 2018). Також імунна протипухлинна відповідь стимулюється за рахунок збільшення кількості мієлоїдних супресорних клітин (Youngxia Z., 2016). Подібні ефекти спостерігаються також щодо клітин папілярної карциноми щитоподібної залози (Hu Y., 2019).
Описаний і досвід його використання в лікуванні гепатоцелюлярної карциноми (Zhao T., 2017), остеосаркоми (Luo Y., 2019), множинної мієломи (Nelson E.A., 2008).
Однак необхідно враховувати, що для більшості протипухлинних ефектів ніфуроксазиду потрібен парентеральний шлях його введення для системної дії. В експериментах на тваринах препарат вводять інтраперитонеально, тобто безпосередньо в черевну порожнину. При цьому використовується властивість очеревини активно всмоктувати діючу речовину.
Окрім того, механізм інгібування Stat3 ніфуроксазидом може використовуватися в трансплантології — в експериментах доведено (Jia H., 2017), що при алогенній трансплантації кісткового мозку препарат пригнічує імунологічні реакції типу «трансплантат проти хазяїна» (опосередковані Т-лімфоцитами типів CD4+ та CD25+) і тим самим знижує ризик тяжких посттрансплантаційних ускладнень. Той же механізм забезпечує нефропротекторні властивості препарату при діабетичній нефропатії (Said E., 2018) завдяки усуненню оксидативного стресу та зниженню активності апоптотичних ферментів (каспаза-3/8/9) (Elsherbiny N.M., 2018).

Спосіб використання Ентерофурилу

Для зручності використання Ентерофурил випускається у різних формах — як у капсулах по 100 та 200 мг діючої речовини, так і в суспензії. Стандартна частота прийому становить 4 рази на добу (для дітей віком старше 6 років — 3–4 рази на добу), а загальна тривалість курсу лікування не має перевищувати 7 днів. При цьому для дорослих та дітей віком старше 6 років разова доза становить 200 мг. Ентерофурил у формі капсул використовують у дітей віком старше 6 років. Для дітей віком 2–6 років показаний прийом суспензії по 5 мл 3 рази на добу. Не призначають дітям у віці до 2 років. Якщо дорослий хворий з якихось причин не може вживати препарат у капсулах, то йому призначають суспензію з урахуванням того, що у 5 мл її міститься 200 мг діючої речовини.
Оптимальний ефект від терапії Ентерофурилом буде спостерігатися, якщо грамотно поєднувати його з достатньою кількістю рідини (оральна чи парентеральна регідратація), а також із дієтою та використанням пробіотиків, які дозволяють швидше відновити кишкову мікрофлору. Дієта має включати лише щадні продукти з помірною кількістю клітковини, оскільки велика її кількість може механічно подразнювати і без того пошкоджену слизову оболонку кишечнику. Також необхідно розуміти, що одночасне вживання сорбентів значно знижує ефективність антибактеріальної терапії.

Особливості використання та можливі побічні ефекти

Ніфуроксазид практично не всмоктується у ШКТ, тому протипоказання до його застосування раніше обмежувалися лише індивідуальною непереносимістю нітрофуранів. Із побічних реакцій можливі наступні: виникнення тимчасового болю в животі, нудоти, посилення діареї (симптоми не потребують припинення прийому препарату); можливі алергічні реакції, включаючи висип, кропив’янку, набряк Квінке, анафілактичний шок (потребує відміни препарату). Однак у літературі описані наступні випадки.
Перш за все, при системному використанні ніфуроксазиду властивий мутагенний ефект (Quillardet P., 2006), скоріш за все пов’язаний зі здатністю впливати на розмноження та диференціацію статевих клітин. Тому вагітним категорично протипоказано приймати препарат.
Описаний випадок гострого панкреатиту, який виник внаслідок вживання ніфуроксазиду. Імовірно, патологічний процес розвивався за імуноалергічним типом (Shindano A., 2007). Також до побічних ефектів системного використання препарату відносять гранулоцитопенію з лейкемоїдною реакцією (Karaaslan Y., 1999), дифузний рабдоміоліз (Bismuth C., 1972) та поширені шкірні реакції за типом пустульозної екземи (Machet L., 1997) чи вузлуватого пруриго (Kieć-Swierczyńska M., 1998).
Ніфуроксазид категорично заборонено використовувати поєднано з алкоголем — існує високий ризик розвитку дисульфірамоподібних реакцій (тетурамоподібні реакції, антабусний ефект), які проявляються сильною нудотою, блюванням, пропасницею та болем у грудях.

Висновки

Таким чином, Ентерофурил є ефективним та зручним у використанні препаратом для лікування гострої діареї інфекційної етіології. Разом із цим щодо діючої речовини спостерігається та ж світова тенденція, що й у більшості інших класичних препаратів — детальне вивчення механізмів дії, вплив на фізіологічні та патологічні процеси в організмі людини, а також пошук нових сфер використання з урахуванням отриманих даних. Уже встановлена властивість ніфуроксазиду при системному використанні впливати на процеси розмноження, росту та диференціації епітеліальних клітин, на імунну відповідь проти пухлин, трансплантатів та власних тканин організму. Ці ефекти можуть використовуватися в клінічній практиці не тільки для лікування (це ще тільки в перспективі), а й для профілактики онкологічних захворювань товстої кишки.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Ентерофурил® капсули 100 мг, Bosnalijek (Республіка Боснія-Герцеговина)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕНТЕРОФУРИЛ^®

(ENTEROFURYL^®)

Склад

діюча речовина: nifuroxazidе;

1 капсула тверда містить ніфуроксазиду 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, сахароза, целюлоза порошкоподібна, магнію стеарат. Желатинова капсула Ентерофурил^® 100 мг містить: титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104), азорубін (Е 122), понсо 4R (E 124), желатин; желатинова капсула Ентерофурил^® 200 мг містить: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), желатин.

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті тверді желатинові капсули, складені з корпуса та кришки, жовті (Ентерофурил^®100 мг) або охряно-жовті (Ентерофурил^® 200 мг), наповнені гранулятом або незначно спресованим гранулятом жовтого кольору, який розпадається при легкому надавлюванні. Розмір капсули 2 (Ентерофурил^®100 мг) або 0 (Ентерофурил^® 200 мг).

Фармакотерапевтична група

Антидіарейні препарати, засоби, що застосовуються для лікування інфекційно-запальних захворювань кишечника. Протимікробні засоби для лікування кишкових інфекцій. Ніфуроксазид.

Код АТХ A07A X03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ніфуроксазид є протимікробним препаратом, похідним нітрофурану. Механізм дії не повністю з’ясований. Антимікробні та протипаразитарні властивості ніфуроксазиду, можливо, зумовлені наявністю аміногрупи. Локальна активність та відсутність проникнення в органи та тканини організму зумовлює унікальність ніфуроксазиду порівняно з іншими похідними нітрофурану, оскільки відсутня системна дія цього антидіарейного препарату. Ефективний відносно грампозитивних та грамнегативних бактерій: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, E.coly, Salmonellae, Shigellae.

Фармакокінетика.

Після перорального прийому лікарський засіб частково всмоктується (10–20%) із шлунково-кишкового тракту та значною мірою метаболізується, при цьому основні компоненти, що циркулюють у крові, є метаболітами. Біотрансформація ніфуроксазиду відбувається у кишечнику, близько 20% прийнятої кількості екскретується у незміненому вигляді. Ніфуроксазид та його метаболіти виводяться з калом. Швидкість виведення препарату залежить від кількості прийнятого лікарського засобу та від моторики шлунково-кишкового тракту. У цілому виведення ніфуроксазиду повільне, він залишається у шлунково-кишковому тракті впродовж тривалого часу.

У терапевтичних дозах ніфуроксазид практично не пригнічує нормальну мікрофлору кишечнику, не спричиняє появу стійких мікробних форм, а також розвиток перехресної стійкості бактерій до інших антибактеріальних препаратів. Лікувальний ефект досягається з перших годин лікування.

Доклінічні дані з безпеки

Ніфуроксазид демонструє мутагенний потенціал.

Канцерогенний потенціал ніфуроксазиду оцінювали на мишах (по 50 особин кожної статі у групі) і щурах (по 52 особини кожної статі у групі), які отримували ніфуроксазид у раціоні протягом 2 років у дозах 0, 200, 600 або 1800 мг/кг/день. Незважаючи на мутагенні властивості, канцерогенність ніфуроксазиду не була доведена ні на мишах, ні на щурах.

Дози, які застосовували мишам і щурам (5400 мг/м² і 10 800 мг/м² відповідно), в 11 і 22 рази перевищували максимальну дозу для людини 1800 мг (493 мг/м² при вазі пацієнта 60 кг) у перерахунку на площу поверхні тіла.

Клінічні характеристики

Показання

Гостра діарея інфекційної етіології.

Протипоказання

Підвищена чутливість до ніфуроксазиду, інших похідних 5-нітрофурану або інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ніфуроксазид не рекомендується застосовувати одночасно із сорбентами, препаратами, до складу яких входить спирт, препаратами, які можуть спричинити антабусні реакції, та з препаратами, що пригнічують ЦНС.

Особливості застосування

Лікування ніфуроксазидом не виключає дієтичного режиму та регідратації. Якщо діарея не припиняється після 3 діб лікування, необхідно переглянути дозування та прийняти рішення про регідратацію. При необхідності застосовувати супутню регідратаційну терапію залежно від віку і стану пацієнта та інтенсивності діареї.

У разі призначення пероральної або внутрішньовенної регідратації необхідно дотримуватися інструкцій з розведення та застосування призначених для цього розчинів. Якщо немає необхідності такої регідратації, потрібно забезпечити компенсацію втрати рідини вживанням великої кількості напоїв, які містять сіль та цукор (з розрахунку середньої добової потреби в 2 літрах води).

Слід враховувати рекомендації з дієтичного режиму під час діареї: уникати вживання свіжих овочів та фруктів, гострої їжі, заморожених продуктів та напоїв. Слід віддати перевагу рису. Рішення про вживання молочних продуктів приймають залежно від конкретного випадку.

Якщо діарея супроводжується клінічними проявами, що вказують на агресивні явища (погіршення загального стану, гарячка, симптоми інтоксикації), Ентерофурил^® потрібно призначати разом із антибактеріальними препаратами, які застосовують для лікування кишкових інфекцій, оскільки препарат не всмоктується у кишечнику і не надходить до системного кровообігу. Препарат не призначати як монотерапію для лікування кишкових інфекцій, ускладнених септицемією.

Ентерофурил^® містить сахарозу, що слід враховувати при призначенні препарату хворим на цукровий діабет. Не рекомендовано призначати препарат пацієнтам зі спадковими порушеннями толерантності до сахарози, фруктози.

Желатинова капсула Ентерофурил^® 100 мг містить барвники азорубін (Е 122) та понсо 4R (E 124), які можуть викликати алергічні реакції.

В ході лікування вживання алкоголю суворо заборонено у зв’язку з ризиком розвитку дисульфірамоподібної реакції, яка проявляється загостренням діареї, блюванням, болем у животі, відчуттям жару на обличчі та у верхній частині тулуба, гіперемією, шумом у вухах, утрудненням дихання, тахікардією.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Кількість даних щодо застосування ніфуроксазиду для лікування вагітних жінок обмежена. Дані досліджень на тваринах щодо репродуктивної токсичності є недостатніми. Ніфуроксазид проявляє мутагенний потенціал. Тому Ентерофурил® не рекомендується застосовувати під час вагітності та не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію.

Лактація

Невідомо, чи виділяється ніфуроксазид або його метаболіти у грудне молоко. Оскільки ніфуроксазид має низьку біодоступність (всмоктування зі шлунково-кишкового тракту — приблизно 10–20% дози), його кількість у молоці, ймовірно, буде низькою. Однак не можна виключити вплив на мікробіом шлунково-кишкового тракту немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні. Через відсутність клінічного досвіду застосовування лікарського засобу Ентерофурил® під час годування грудьми не рекомендується.

Фертильність

За результатами досліджень на тваринах немає достатньої інформації щодо впливу ніфуроксазиду на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Не впливає.

Спосіб застосування та дози

Приймати внутрішньо, незалежно від прийому їжі, запиваючи капсулу склянкою води.

Застосовуєтся для лікування дорослих та дітей віком від 6 років.

Дорослі та діти віком від 15 років: по 200 мг (по 2 капсули по 100 мг або по 1 капсулі по 200 мг) 4 рази на добу. Максимальна добова доза ніфуроксазиду — 800 мг.

Діти віком від 6 років: по 200 мг (2 капсули по 100 мг) 3 — 4 рази на добу. Добова доза ніфуроксазиду 600 — 800 мг.

Тривалість лікування — не більше 7 діб для капсул по 100 мг та не більше 3 діб для капсул по 200 мг.

Діти

Ентерофурил^®, 100 мг застосовувати дітям віком від 6 років.

Для лікування дітей віком до 6 років призначати Ентерофурил^® у вигляді суспензії.

Ентерофурил^®, 200 мг застосовувати дітям віком від 15 років.

Передозування

Випадки передозування не описані. У разі перевищення дози рекомендується промивання шлунка і симптоматичне лікування.

Побічні реакції

Можливе виникнення тимчасового болю у животі, нудоти, блювання, посилення діареї.

Можливі алергічні реакції, включаючи свербіж, шкірні висипання, кропив’янку, набряк Квінке, анафілактичний шок. Виникнення алергічної реакції потребує відміни препарату. В подальшому хворому необхідно уникати прийому ніфуроксазиду та інших похідних нітрофурану.

Повідомлення про підозру на побічну реакцію.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 капсул твердих у блістері, по 3 блістери в картонній коробці (Ентерофурил^®, 100 мг).

По 8 капсул твердих у блістері, по 1 або 2 блістери в картонній коробці (Ентерофурил^®, 200 мг).

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Босналек д.д.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

71000, Сараєво, Юкічева, 53, Боснія і Герцеговина.

Представник заявника: office@bosnalijek.com.ua.