АКТУАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ:

Синтоміцин згідно з АТС-класифікацією належить до групи антибіотиків для застосування в дерматології, а саме до препаратів для місцевого застосування. Діючою речовиною препарату Синтоміцин є хлорамфенікол. В Україні препарат випускають у двох лікарських формах: лінімент, супозиторії вагінальні. Застосовують Синтоміцин при гнійничкових ураженнях шкіри, карбункулах, гнійних ранах, фурункульозі, виразках, які тривало не гояться, опіках II‒III ступеня, тріщинах сосків у породіль, трахомі, гнійно-запальних захворюваннях слизових оболонок (інструкція МОЗ України).

Антибіотики. Резистентність. Це проблема?

Стійкість до антибіотиків, що виникла в усьому світі, призвела до того, що поступово підвищується інтерес до «старих» препаратів, які до цього застосовували рідко в зв’язку з тим, що в результаті досліджень зафіксовано їх токсичність. Відомо, що при терапії бактеріальних інфекцій для проведення ефективного лікування необхідно визначити патогенний мікроорганізм, який є причиною захворювання, його чутливість до антибіотиків, а також місцевий і регіональний розподіл резистентності до антибіотиків. Перед призначенням антибіотика рекомендується провести лабораторний бакпосів, проте багато клініцистів починають терапію антибіотиками без будь-якої етіологічної інформації. Це означає, що перед терапією того чи іншого захворювання мало що відомо про епідеміологію його збудника.
Сьогодні хлорамфенікол переживає своє відродження, у всьому світі він широко застосовується для лікування і профілактики поверхневих очних інфекцій, що пов’язано з його широким спектром дії й іншою важливою антимікробною властивістю, такою як властивість антібіотикоплівки. У минулому висловлювали побоювання з приводу ризику розвитку апластичної анемії при в/в введенні хлорамфеніколу. Сьогодні хлорамфенікол виявився антибіотиком, який просто і зручно використовувати в якості препарату для місцевого застосування; це пов’язано з обмеженою порівняно з фторхінолонами стійкістю, його недостатньою індукцією бактеріальної резистентності та активністю антибіотикоплівки, а також з гіпотетично низьким впливом на порушення мікробіоти ока.
Хлорамфенікол — це антибіотик широкого спектру дії, від якого в розвинених країнах частково відмовилися, оскільки його системне застосування пов’язано з ризиком розвитку апластичної анемії (існує ймовірність летального результату), але в даний час він широко застосовується як відповідь на проблему, що зберігається/зростає, у вигляді патогенів з множинною лікарською стійкістю. Вважали, що хлорамфенікол є можливою причиною апластичної анемії, постулюючи, що група –NO₂ в молекулі хлорамфеніколу (структурна особливість препарату) є основною причиною цього небажаного побічного ефекту, особливо в разі вірусного гепатиту. У результаті ж інших досліджень висунута гіпотеза, що певні бактерії мікробіоти кишечнику можуть метаболізувати хлорамфенікол до токсичних метаболітів (Lorenzo D., 2019).

Синтоміцин: історична довідка і синтез хлорамфеніколу

Хлорамфенікол — це антибіотик, що продукується Streptomyces venezuelae (Ehrlich J. et al., 1947). Антибіотик у вигляді кристалів було виділено в 1948 р. (Goodman L.S., Gilman A., 1970), а в 1949 р. визначили хімічну структуру (Rebstock M.C. et al., 1949) і синтезували його (Controulis J. et al., 1949). У 2019 р. виповнилося 70 років з тих пір, як «Parke-Davis and Company» оголосили про синтез хлорамфеніколу, першого природного антибіотика, хімічно отриманого in vitro для великомасштабного виробництва. Цей процес очолювала хімік Мілдред Ребсток (Mildred Rebstock) (у той час їй було лише 30 років), доктор філософії (1919–2011 рр.). Її досягнення в той час, коли в США було дуже мало хіміків-жінок (у роки Другої світової війни тільки 7% усіх хіміків були жінками), вважалося найбільшою подією в усьому світі (Aronoff D.M., 2019).
Сьогодні у світі відомі імена таких вчених, як Ернст Борис Чейн (Ernst Boris Chain), Герхард Йоханнес Пауль Домагк (Gerhard Johannes Paul Domagk), Пол Ральф Ерліх (Paul Ralph Ehrlich), Олександр Флемінг, Говард Волтер Флорі (Howard Walter Florey) і Зельман Абрахам Ваксман (Selman Abraham Waksman). У середині XX ст. ці лауреати Нобелівської премії відкрили золоту еру антибіотиків. Їх сульфамідні препарати, β-лактами й аміноглікозиди усунули загрозу бактеріальних інфекцій і врятували незліченну кількість життів. Проте значні успіхи жінок-вчених тієї епохи залишилися недооціненими. Можливо, найвідомішою жінкою-вченим в ранніх дослідженнях антибіотиків була Нобелівський лауреат Дороті Мері Кроуфут-Ходжкін (Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin).
Як і Д. Ходжкін, М. Ребсток зробила відкриття і зробила свій внесок у дисципліну, у якій домінують чоловіки, і що найцікавіше — в епоху домінування чоловіків. М. Ребсток очолила наукову групу, яка 70 років тому розробила перший успішний великомасштабний синтез природного антибіотика хлорамфеніколу. Це був перший антибіотик широкого спектру дії, що з’явився на ринку. Однак популярним він був недовго, оскільки було виявлено непередбачені токсичні ефекти. Однак незважаючи на це, відкриття хлорамфеніколу і його синтез М. Ребсток і її командою в «Parke-Davis and Company» спричинили незабутній вплив на золоту епоху антибіотиків.
Перша велика ера відкриття антибіотиків припала на 1940–1960 рр. завдяки відкриттю в 1928 р. і подальшому великомасштабному очищенню пеніциліну. Хоча сульфаніламідні препарати були синтезовані раніше, в 1930-ті роки, ці сполуки були впроваджені в промисловість азобензольних барвників, і їх синтез не був безпосередньо пов’язаний зі сполуками природного походження. Насправді відкриття А. Флемінгом пеніциліну грибкового походження в кінцевому підсумку викликало золоту лихоманку полювання за іншими сполуками, які зустрічаються в природі, виробляються одним мікроорганізмом, але є смертельними для інших. Буквально сотні нових сполук, які продукуються природними мікроорганізмами, були ідентифіковані протягом цієї епохи, і деякі з них в кінцевому підсумку досягли етапу клінічного застосування.
У гарячковому пошуку нових сполук брали участь декілька фармацевтичних компаній. Дослідження, проведені «Parke-Davis and Company» з Детройту, штат Мічиган, призвели до виділення хлорамфеніколу (спочатку товарний знак хлороміцетину). У 1947 р. у партнерстві з вченими Єльського університету «Parke-Davis and Company» спочатку виділили хлорамфенікол з бактерії-актиноміцету. Ця схожа на цвіль бактерія була вирощена зі зразка ґрунту, взятого на мульчованому полі недалеко від Каракаса, Венесуела. У тому ж році команда з Іллінойського університету, яка співпрацювала з «Parke-Davis and Company», отримала хлорамфенікол з актиноміцету, взятого з компостного ґрунту на садівничій фермі Іллінойської сільськогосподарської експериментальної станції в Урбані, хоча їх звіт не був опублікований до 1948 р. Це відкриття хлорамфеніколу в зразку ґрунту із Урбани, штат Іллінойс, має особливе відношення до історії М. Ребсток (Aronoff D.M., 2019).
26 березня 1949 р. «Parke-Davis and Company» публічно оголосила про синтез хлорамфеніколу, і ця новина швидко розлетілася по всьому світу. Тема в «Лондонських новинах» була такою: «Перемога над тифом: д-р Мілдред С. Ребсток вперше синтезувала хлороміцетин (хлорамфенікол)». Особливо важливо, що до моменту цієї публічної заяви клінічні дослідження на людях із застосуванням повністю синтетичного хлорамфеніколу вже були завершені, що дозволяє припустити, що успішний лабораторний синтез хлорамфеніколу М. Ребсток і її колегами був здійснений ще до 1949 р. До кінця 1949 р. компанія «Parke-Davis and Company» випустила на ринок хлорамфенікол (у вигляді хлороміцетину) і протягом 3 років продаж одного цього препарату становив 120 млн дол. США (Aronoff D.M., 2019).
Хлорамфенікол може бути синтезований конденсацією п-нітробензоїлхлориду з етилмалонатом з утворенням п-нітроацетофенону з подальшим бромуванням в оцтовій кислоті з утворенням п-нітро-α-бромацетофенону, далі він реагує з гексаметилентетраміном з подальшим гідролізом з утворенням п-нітро-α-аміноацетофенону; подальше ацетилювання аміногрупи і конденсація з формальдегідом дають α-гідроксиметильну групу до аміногрупи. Обробка ізопропілатом алюмінію відновлює кетогрупу до вторинного спирту і після деацетилювання конденсацією аміногрупи з метилдихлорацетатом утворюється хлорамфенікол. Хімічний синтез хлорамфеніколу зазвичай включає стадію розділення — для розділення стереоізомерів.
У Японії його виробництво відбувалося за допомогою процесу ферментації. Процес є результатом відкриття і виділення іншого штаму мікроорганізму і не потребує поділу стереоізомерів (Anon., 1972).
Однак повний синтез антибіотика є більш рентабельним, ніж його ферментація за допомогою органічних процесів.
Хлорамфенікол синтезується в Бразилії, Китаї, Чехії, Німеччині, Угорщині, Італії, Індії, Ізраїлі, Японії, Мексиці, Румунії, Південній Африці, Іспанії, а також проводиться у Франції, Швейцарії, Великобританії, США та інших країнах. Хлорамфенікол — це протимікробний препарат, рекомендований при тяжких інфекціях, при яких локалізація інфекції, сприйнятливість патогена або слабка відповідь на іншу терапію вказують на обмежені можливості протимікробних препаратів. Він застосовувався з 1950-х років для лікування широкого спектру мікробних інфекцій, включаючи черевний тиф та інші форми сальмонельозу, а також анаеробні інфекції ЦНС та інфекції очей (Bartlett J.G., 1982; Sande M.A., Mandell, 1985).

Механізм дії Синтоміцину (хлорамфеніколу)

Хлорамфенікол, що входить до складу препарату Синтоміцин, чинить бактеріостатичну дію, але може бути бактерицидним у високих концентраціях. Це антибіотик широкого спектру, дія якого спрямована проти грампозитивних, грамнегативних та анаеробних бактерій. Хлорамфенікол діє, порушуючи синтез білка, зв’язуючись з 50S-рибосомною субодиницею і безпосередньо запобігаючи утворенню бактеріального білка. Існує цілий список інших антибіотиків, мішенню яких також є 50S-рибосомна субодиниця, включаючи кліндаміцин і макроліди, такі як еритроміцин і кларитроміцин. Однак діють ці препарати по-різному. На молекулярному рівні хлорамфенікол пригнічує прикріплення транспортної РНК до сторони A пептидилтрансферазного центру на 50S-рибосомі. А лінкозаміди діють на сторони A і P, тоді як макроліди блокують проходження зростаючого поліпептидного ланцюга по тунелю (Oong G.C., Tadi P., 2020). Хлорамфенікол називають дихлорацетамідом (у структурі молекули міститься хлор), а ключовим компонентом молекули є нітробензольне кільце, також за допомогою якісних реакцій можна виявити ароматичну нітрогрупу, амідну групу й аліфатичний фрагмент молекули. Саме завдяки такій комбінації препарат чинить антибактеріальну дію. Широко застосовується в якості мазі для місцевого застосування, яку наносять послідовно на лінії малюнка швів, шкірні трансплантати і в основному застосовують для запобігання розвитку інфекційно-запального процесу на обличчі і навколо очей в результаті порушення (травматизації) шкіри на обличчі (Sathya A. et al., 2020).

Синтоміцин: висновок

Неправильне застосування антибіотиків у клінічній практиці і їх широкомасштабне застосування в сільському господарстві зумовили зростання глобальної резистентності до антибіотиків. Сьогодні «старі» препарати, такі як хлорамфенікол, як і раніше, є актуальними в подоланні резистентності: рівень резистентності до хлорамфеніколу невисокий і в деяких випадках можна порівняти з усе ще низьким показником резистентності ентерококів до ванкоміцину. Також існує інформація, що висока концентрація антибіотиків для зовнішнього застосування може діяти бактерицидно на штами патогенів, стійких in vitro, і що контрольні точки системних антибіотиків не можуть бути застосовані до їх аналогів для місцевого застосування. Однак стійкість до антибіотиків стає все більш поширеною (Lorenzo D., 2019).

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Синтоміцин лінімент 5 %, Лубнифарм АТ (Україна, Лубни)

Синтоміцин лінімент 10 %, Лубнифарм АТ (Україна, Лубни)

Синтоміцин супозиторії вагінальні 0.25 г, Монфарм ПАТ (Україна, Монастирище)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СИНТОМІЦИН

(SYNTOMYCIN)

Склад:

діюча речовина: chloramphenicol;

1 супозиторій містить синтоміцину 250 мг (0,25 г);

допоміжна речовина: твердий жир.

Лікарська форма.

Супозиторії вагінальні.

Основні фізико-хімічні властивості: супозиторії білого або білого з жовтуватим або кремуватим відтінком кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протимікробні та антисептичні засоби, що застосовуються у гінекології. Антибіотики.

Код АТХ G01A A05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Діючою речовиною препарату є хлорамфенікол — антибіотик широкого спектра дії, який має високу антибактеріальну активність щодо збудників різноманітних форм гнійно-запальних процесів. Хлорамфенікол — бактеріостатичний антибіотик, він порушує процес синтезу білка у мікробній клітині (маючи хорошу ліпофільність, проникає через клітинну мембрану бактерій та оборотно зв'язується з субодиницею 50S бактеріальних рибосом, у результаті затримується переміщення амінокислот до пептидних ланцюгів, які ростуть, що призводить до порушення синтезу білка). Активний щодо більшості штамів грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, збудників гнійних, кишкових інфекцій, менінгококової інфекції: Escherichia coli, Shigella dysenteria, Shigella flexneri, Shigella boydii spp., Shigella sonnei, Salmonella spp. (у тому числі Salmonella typhi, Salmonella paratyphi), Staphylococcus spp., Streptococcus spp., (у тому числі Streptococcus pneumoniae), Neisseria meningitidis, Neuseria gonorrhoeae, деяких штамів Proteus spp., Burkholderia pseudomallei, Rickettsia spp., Treponema spp., Leptospira spp., Chlamydia spp., (у тому числі Chlamydia trachomatis), Coxiella burnetii, Ehrlichia canis, Bacteroides fragilis, Klebsiella pneumoniae, Hemophilus influenzae. Не діє на кислотостійкі бактерії (у тому числі Micobacterium tuberculosis), анаероби, стійкі до метициліну штами стафілококів, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens, індолпозитивні штами Proteus shh., Preudomonas aeruginosa spp., найпростіші, гриби.

Стійкість мікроорганізмів до хлорамфеніколу розвивається повільно.

Фармакокінетика.

Діє місцево, добре проникає у тканини матки. Період напіввиведення становить 3–5 годин. Виводиться із сечею у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів, частково виводиться з калом.

Клінічні характеристики.

Показання.

Бактеріальні гінекологічні інфекції (вагініти, цервіцити), спричинені чутливими до синтоміцину мікроорганізмами.

Для профілактики гнійно-запальних захворювань у гінекології; перед інвазивними процедурами: абортами, гінекологічними операціями (діатермокоагуляція шийки матки, гістерографія), до та після встановлення внутрішньоматкової спіралі.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів лікарського засобу.
Алергія і токсична реакція (диспептичні явища, дисбактеріоз, психічні розлади) на хлорамфенікол в анамнезі.
Псоріаз.
Екзема.
Грибкові захворювання піхви.
Пригнічення кістковомозкового кровотворення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування препарату з еритроміцином, олеандоміцином, ністатином та леворином — підвищує антибактеріальну активність, а з солями бензилпеніциліну — знижує. Препарат несумісний із дифенілом, барбітуратами та етанолом. Не слід призначати одночасно з препаратами, що пригнічують кровотворення (сульфаніламіди, похідні піразолону, цитостатики).

Особливості застосування.

При тривалому застосуванні розвивається кандидоз статевих органів. У процесі лікування необхідний систематичний контроль складу периферичної крові; при появі лейкопенії препарат необхідно відмінити.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не застосовувати у період вагітності або годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Випробовування з вивчення впливу супозиторіїв на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами проведені не були.

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати дорослим жінкам.

Попередньо звільнивши супозиторій від контурної оболонки, вводити його якомога глибше у піхву. Хвора повинна при цьому лежати на спині.

Застосовувати по 1 супозиторію 2–3 рази на добу.

Максимальна добова доза — 4 супозиторії. Курс лікування — 5–7 днів.

Діти.

Препарат не застосовувати дітям.

Передозування.

Симптоми: можливе посилення побічних ефектів препарату.

Лікування: симптоматичне.

Побічні реакції.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, ретикулоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну у крові.

З боку імунної системи: можливі алергічні реакції, включаючи: набряк Квінке, інші ознаки подразнення, що не відзначались до лікування, шкірні висипи, свербіж, відчуття печіння, гіперемія, набряк.

З боку шлунково-кишкового тракту: диспептичні явища (нудота, блювання, рідкі випорожнення).

У цих випадках застосування препарату слід припинити.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 5 супозиторіїв у стрипах. По 2 стрипи у пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ПАТ «Монфарм».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 19100, Черкаська обл., м. Монастирище, вул. Заводська, 8.

Синтоміцин лінімент для зовнішнього застосування 50 мг/г,лінімент для зовнішнього застосування 100 мг/г, Червона зірка ВАТ (Україна, Харків)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СИНТОМІЦИН

(SYNTHOMYCIN)

Склад

діюча речовина: 1 г лініменту містить синтоміцин 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: олія рицинова, емульгатор № 1, кислота сорбінова, натрію карбоксиметилцелюлоза, вода очищена.

Лікарська форма

Лінімент для зовнішнього застосування.

Основні фізико-хімічні властивості: лінімент білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, зі слабким специфічним запахом.

Фармакотерапевтична група

Антибіотики для місцевого застосування.

Код АТХ D06AХ02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Антибіотик широкого спектра дії. Препарат активний відносно штамів бактерій, стійких до пеніциліну, стрептоміцину, сульфаніламідів; грампозитивних (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) та грамнегативних коків (Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides), багатьох бактерій (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Proteus stuartii, ієрсинії), рикетсій, спірохет, збудників трахоми, пситакозу, пахового лімфогранулематозу та ін., має протимікробну та антибактеріальну (бактеріостатичну) дію. Механізм дії пов’язаний з порушенням синтезу білків мікроорганізмів. Стійкість мікроорганізмів до синтоміцину розвивається відносно повільно.

Фармакокінетика.

При зовнішньому застосуванні добре проникає у тканини та рідини організму. Виводиться головним чином із сечею у вигляді неактивних метаболітів, частково — із жовчю та калом.

Клінічні характеристики

Показання

Гнійничкові ураження шкіри, карбункули, гнійні рани, фурункульоз, виразки, що довго не загоюються, опіки ІІ–ІІІ ступеня, тріщини сосків, трахома, гнійно-запальні захворювання слизових оболонок.

Протипоказання

Індивідуальна підвищена чутливість до компонентів лікарського засобу, алергія і токсична реакція (диспепсичні явища, дисбактеріоз, психічні розлади) на хлорамфенікол в анамнезі, псоріаз, екзема, грибкові захворювання шкіри. Не призначають дітям у перші 4 тижні життя.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування препарату з еритроміцином, олеандоміцином, ністатином та леворином підвищує антибактеріальну активність лініменту, а з солями бензилпеніциліну — знижує. Препарат несумісний з цитостатиками, сульфаніламідами, дифенілом, барбітуратами, похідними піразолону та алкоголем.

Особливості застосування

Перед застосуванням лікарського засобу необхідно промити уражену ділянку водою з милом і ретельно висушити. Не слід застосовувати препарат частіше чи довше, ніж призначено. Якщо протягом 1 тижня стан не покращився, необхідно проконсультуватися з лікарем.

Використання антибактеріальних засобів для зовнішнього застосування може призводити до сенсибілізації шкіри, що супроводжується розвитком реакцій підвищеної чутливості при наступному використанні цих препаратів зовнішньо чи у лікарській формі системної дії.

Не допускати попадання лініменту в очі. Не можна допускати безконтрольне лікування препаратом в педіатричній практиці, застосовувати дітям тільки за призначенням лікаря.

До складу препарату входить олія рицинова, що може спричинити шкірні реакції та кислота сорбінова, що може спричинити місцеві шкірні реакції (наприклад контактний дерматит).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Синтоміцин проникає через плаценту. Однак дослідження не виявили несприятливої дії синтоміцину на плід у людини при зовнішньому застосуванні. У період вагітності препарат застосовувати з урахуванням користі/ризику для матері/плода.

Невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко. Однак ускладнень у людини не зареєстровано, тому застосування Синтоміцину під час лікування тріщин сосків у породіль не вимагає припинення годування груддю. Перед годуванням дитини необхідно зняти залишки препарату з соска та шкіри навколо нього чистою серветкою, а молочну залозу ретельно та обережно обмити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Не впливає.

Спосіб застосування та дози

Синтоміцин призначають зовнішньо. Лінімент наносять на уражені ділянки і зверху накладають пов’язку, з пергаментним або компресним папером чи без такого. Зміна пов’язок робиться щоденно або через день. При тріщинах сосків після годування дитини грудну залозу обережно обмивають і на стерильній серветці накладають 5% лінімент. Термін застосування — 2–5 днів.

Діти

Не призначають дітям у перші 4 тижні життя.

Передозування

Інформація відсутня.

Побічні реакції

Тривале зовнішнє застосування часто призводить до контактної сенсибілізації.

Алергічні реакції: відчуття печіння, свербіж, гіперемія (почервоніння), висипи (папульозні, уртикарні та ін.), набряклість, набряк Квінке, інші ознаки подразнення, що не відзначалися до лікування.

Термін придатності

2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 25 г у тубах в пачці з картону.

Категорія відпуску

Без рецепта.

Виробник/заявник

ПАТ «Хімфармзавод «Червона зірка».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності/місцезнаходження заявника

Україна, 61010, м. Харків, вул. Гордієнківська, 1.