Синтоміцин (Syntomicin)
Хлорамфенікол - 5 %
Синтоміцин згідно з АТС-класифікацією належить до групи антибіотиків для застосування в дерматології, а саме до препаратів для місцевого застосування. Діючою речовиною препарату Синтоміцин є хлорамфенікол. В Україні препарат випускають у двох лікарських формах: лінімент, супозиторії вагінальні. Застосовують Синтоміцин при гнійничкових ураженнях шкіри, карбункулах, гнійних ранах, фурункульозі, виразках, які тривало не гояться, опіках II‒III ступеня, тріщинах сосків у породіль, трахомі, гнійно-запальних захворюваннях слизових оболонок (інструкція МОЗ України).
Антибіотики. Резистентність. Це проблема?
Стійкість до антибіотиків, що виникла в усьому світі, призвела до того, що поступово підвищується інтерес до «старих» препаратів, які до цього застосовували рідко в зв’язку з тим, що в результаті досліджень зафіксовано їх токсичність. Відомо, що при терапії бактеріальних інфекцій для проведення ефективного лікування необхідно визначити патогенний мікроорганізм, який є причиною захворювання, його чутливість до антибіотиків, а також місцевий і регіональний розподіл резистентності до антибіотиків. Перед призначенням антибіотика рекомендується провести лабораторний бакпосів, проте багато клініцистів починають терапію антибіотиками без будь-якої етіологічної інформації. Це означає, що перед терапією того чи іншого захворювання мало що відомо про епідеміологію його збудника.
Сьогодні хлорамфенікол переживає своє відродження, у всьому світі він широко застосовується для лікування і профілактики поверхневих очних інфекцій, що пов’язано з його широким спектром дії й іншою важливою антимікробною властивістю, такою як властивість антібіотикоплівки. У минулому висловлювали побоювання з приводу ризику розвитку апластичної анемії при в/в введенні хлорамфеніколу. Сьогодні хлорамфенікол виявився антибіотиком, який просто і зручно використовувати в якості препарату для місцевого застосування; це пов’язано з обмеженою порівняно з фторхінолонами стійкістю, його недостатньою індукцією бактеріальної резистентності та активністю антибіотикоплівки, а також з гіпотетично низьким впливом на порушення мікробіоти ока.
Хлорамфенікол — це антибіотик широкого спектру дії, від якого в розвинених країнах частково відмовилися, оскільки його системне застосування пов’язано з ризиком розвитку апластичної анемії (існує ймовірність летального результату), але в даний час він широко застосовується як відповідь на проблему, що зберігається/зростає, у вигляді патогенів з множинною лікарською стійкістю. Вважали, що хлорамфенікол є можливою причиною апластичної анемії, постулюючи, що група –NO2 в молекулі хлорамфеніколу (структурна особливість препарату) є основною причиною цього небажаного побічного ефекту, особливо в разі вірусного гепатиту. У результаті ж інших досліджень висунута гіпотеза, що певні бактерії мікробіоти кишечнику можуть метаболізувати хлорамфенікол до токсичних метаболітів (Lorenzo D., 2019).
Синтоміцин: історична довідка і синтез хлорамфеніколу
Хлорамфенікол — це антибіотик, що продукується Streptomyces venezuelae (Ehrlich J. et al., 1947). Антибіотик у вигляді кристалів було виділено в 1948 р. (Goodman L.S., Gilman A., 1970), а в 1949 р. визначили хімічну структуру (Rebstock M.C. et al., 1949) і синтезували його (Controulis J. et al., 1949). У 2019 р. виповнилося 70 років з тих пір, як «Parke-Davis and Company» оголосили про синтез хлорамфеніколу, першого природного антибіотика, хімічно отриманого in vitro для великомасштабного виробництва. Цей процес очолювала хімік Мілдред Ребсток (Mildred Rebstock) (у той час їй було лише 30 років), доктор філософії (1919–2011 рр.). Її досягнення в той час, коли в США було дуже мало хіміків-жінок (у роки Другої світової війни тільки 7% усіх хіміків були жінками), вважалося найбільшою подією в усьому світі (Aronoff D.M., 2019).
Сьогодні у світі відомі імена таких вчених, як Ернст Борис Чейн (Ernst Boris Chain), Герхард Йоханнес Пауль Домагк (Gerhard Johannes Paul Domagk), Пол Ральф Ерліх (Paul Ralph Ehrlich), Олександр Флемінг, Говард Волтер Флорі (Howard Walter Florey) і Зельман Абрахам Ваксман (Selman Abraham Waksman). У середині XX ст. ці лауреати Нобелівської премії відкрили золоту еру антибіотиків. Їх сульфамідні препарати, β-лактами й аміноглікозиди усунули загрозу бактеріальних інфекцій і врятували незліченну кількість життів. Проте значні успіхи жінок-вчених тієї епохи залишилися недооціненими. Можливо, найвідомішою жінкою-вченим в ранніх дослідженнях антибіотиків була Нобелівський лауреат Дороті Мері Кроуфут-Ходжкін (Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin).
Як і Д. Ходжкін, М. Ребсток зробила відкриття і зробила свій внесок у дисципліну, у якій домінують чоловіки, і що найцікавіше — в епоху домінування чоловіків. М. Ребсток очолила наукову групу, яка 70 років тому розробила перший успішний великомасштабний синтез природного антибіотика хлорамфеніколу. Це був перший антибіотик широкого спектру дії, що з’явився на ринку. Однак популярним він був недовго, оскільки було виявлено непередбачені токсичні ефекти. Однак незважаючи на це, відкриття хлорамфеніколу і його синтез М. Ребсток і її командою в «Parke-Davis and Company» спричинили незабутній вплив на золоту епоху антибіотиків.
Перша велика ера відкриття антибіотиків припала на 1940–1960 рр. завдяки відкриттю в 1928 р. і подальшому великомасштабному очищенню пеніциліну. Хоча сульфаніламідні препарати були синтезовані раніше, в 1930-ті роки, ці сполуки були впроваджені в промисловість азобензольних барвників, і їх синтез не був безпосередньо пов’язаний зі сполуками природного походження. Насправді відкриття А. Флемінгом пеніциліну грибкового походження в кінцевому підсумку викликало золоту лихоманку полювання за іншими сполуками, які зустрічаються в природі, виробляються одним мікроорганізмом, але є смертельними для інших. Буквально сотні нових сполук, які продукуються природними мікроорганізмами, були ідентифіковані протягом цієї епохи, і деякі з них в кінцевому підсумку досягли етапу клінічного застосування.
У гарячковому пошуку нових сполук брали участь декілька фармацевтичних компаній. Дослідження, проведені «Parke-Davis and Company» з Детройту, штат Мічиган, призвели до виділення хлорамфеніколу (спочатку товарний знак хлороміцетину). У 1947 р. у партнерстві з вченими Єльського університету «Parke-Davis and Company» спочатку виділили хлорамфенікол з бактерії-актиноміцету. Ця схожа на цвіль бактерія була вирощена зі зразка ґрунту, взятого на мульчованому полі недалеко від Каракаса, Венесуела. У тому ж році команда з Іллінойського університету, яка співпрацювала з «Parke-Davis and Company», отримала хлорамфенікол з актиноміцету, взятого з компостного ґрунту на садівничій фермі Іллінойської сільськогосподарської експериментальної станції в Урбані, хоча їх звіт не був опублікований до 1948 р. Це відкриття хлорамфеніколу в зразку ґрунту із Урбани, штат Іллінойс, має особливе відношення до історії М. Ребсток (Aronoff D.M., 2019).
26 березня 1949 р. «Parke-Davis and Company» публічно оголосила про синтез хлорамфеніколу, і ця новина швидко розлетілася по всьому світу. Тема в «Лондонських новинах» була такою: «Перемога над тифом: д-р Мілдред С. Ребсток вперше синтезувала хлороміцетин (хлорамфенікол)». Особливо важливо, що до моменту цієї публічної заяви клінічні дослідження на людях із застосуванням повністю синтетичного хлорамфеніколу вже були завершені, що дозволяє припустити, що успішний лабораторний синтез хлорамфеніколу М. Ребсток і її колегами був здійснений ще до 1949 р. До кінця 1949 р. компанія «Parke-Davis and Company» випустила на ринок хлорамфенікол (у вигляді хлороміцетину) і протягом 3 років продаж одного цього препарату становив 120 млн дол. США (Aronoff D.M., 2019).
Хлорамфенікол може бути синтезований конденсацією п-нітробензоїлхлориду з етилмалонатом з утворенням п-нітроацетофенону з подальшим бромуванням в оцтовій кислоті з утворенням п-нітро-α-бромацетофенону, далі він реагує з гексаметилентетраміном з подальшим гідролізом з утворенням п-нітро-α-аміноацетофенону; подальше ацетилювання аміногрупи і конденсація з формальдегідом дають α-гідроксиметильну групу до аміногрупи. Обробка ізопропілатом алюмінію відновлює кетогрупу до вторинного спирту і після деацетилювання конденсацією аміногрупи з метилдихлорацетатом утворюється хлорамфенікол. Хімічний синтез хлорамфеніколу зазвичай включає стадію розділення — для розділення стереоізомерів.
У Японії його виробництво відбувалося за допомогою процесу ферментації. Процес є результатом відкриття і виділення іншого штаму мікроорганізму і не потребує поділу стереоізомерів (Anon., 1972).
Однак повний синтез антибіотика є більш рентабельним, ніж його ферментація за допомогою органічних процесів.
Хлорамфенікол синтезується в Бразилії, Китаї, Чехії, Німеччині, Угорщині, Італії, Індії, Ізраїлі, Японії, Мексиці, Румунії, Південній Африці, Іспанії, а також проводиться у Франції, Швейцарії, Великобританії, США та інших країнах. Хлорамфенікол — це протимікробний препарат, рекомендований при тяжких інфекціях, при яких локалізація інфекції, сприйнятливість патогена або слабка відповідь на іншу терапію вказують на обмежені можливості протимікробних препаратів. Він застосовувався з 1950-х років для лікування широкого спектру мікробних інфекцій, включаючи черевний тиф та інші форми сальмонельозу, а також анаеробні інфекції ЦНС та інфекції очей (Bartlett J.G., 1982; Sande M.A., Mandell, 1985).
Механізм дії Синтоміцину (хлорамфеніколу)
Хлорамфенікол, що входить до складу препарату Синтоміцин, чинить бактеріостатичну дію, але може бути бактерицидним у високих концентраціях. Це антибіотик широкого спектру, дія якого спрямована проти грампозитивних, грамнегативних та анаеробних бактерій. Хлорамфенікол діє, порушуючи синтез білка, зв’язуючись з 50S-рибосомною субодиницею і безпосередньо запобігаючи утворенню бактеріального білка. Існує цілий список інших антибіотиків, мішенню яких також є 50S-рибосомна субодиниця, включаючи кліндаміцин і макроліди, такі як еритроміцин і кларитроміцин. Однак діють ці препарати по-різному. На молекулярному рівні хлорамфенікол пригнічує прикріплення транспортної РНК до сторони A пептидилтрансферазного центру на 50S-рибосомі. А лінкозаміди діють на сторони A і P, тоді як макроліди блокують проходження зростаючого поліпептидного ланцюга по тунелю (Oong G.C., Tadi P., 2020). Хлорамфенікол називають дихлорацетамідом (у структурі молекули міститься хлор), а ключовим компонентом молекули є нітробензольне кільце, також за допомогою якісних реакцій можна виявити ароматичну нітрогрупу, амідну групу й аліфатичний фрагмент молекули. Саме завдяки такій комбінації препарат чинить антибактеріальну дію. Широко застосовується в якості мазі для місцевого застосування, яку наносять послідовно на лінії малюнка швів, шкірні трансплантати і в основному застосовують для запобігання розвитку інфекційно-запального процесу на обличчі і навколо очей в результаті порушення (травматизації) шкіри на обличчі (Sathya A. et al., 2020).
Синтоміцин: висновок
Неправильне застосування антибіотиків у клінічній практиці і їх широкомасштабне застосування в сільському господарстві зумовили зростання глобальної резистентності до антибіотиків. Сьогодні «старі» препарати, такі як хлорамфенікол, як і раніше, є актуальними в подоланні резистентності: рівень резистентності до хлорамфеніколу невисокий і в деяких випадках можна порівняти з усе ще низьким показником резистентності ентерококів до ванкоміцину. Також існує інформація, що висока концентрація антибіотиків для зовнішнього застосування може діяти бактерицидно на штами патогенів, стійких in vitro, і що контрольні точки системних антибіотиків не можуть бути застосовані до їх аналогів для місцевого застосування. Однак стійкість до антибіотиків стає все більш поширеною (Lorenzo D., 2019).