Котеллік® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг блістер №63

діюча речовина: сobimetinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить кобіметинібу 20 мг у формі кобіметинібу геміфумарату 22,20 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна РН-101; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

суміш плівкової оболонки: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол/ПЕГ 3350, тальк.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, приблизно 6,6 мм у діаметрі, з тисненням «СОВ» з одного боку.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори мітогенактивованої протеїнкінази (MEK). Код АТХ L01E E02

Фармакодинаміка.

Meханізм дії

Кобіметиніб є зворотним селективним алостеричним пероральним інгібітором, який блокує шлях, опосередкований мітогенактивованою протеїнкіназою (MAPK), вибірково впливаючи на мітогенактивовану кіназу, регульовану позаклітинними сигналами MEK 1 і MEK 2, що призводить до пригнічення фосфорилювання кінази, регульованої позаклітинними сигналами ERK 1 і ERK 2. Таким чином, кобіметиніб блокує проліферацію клітин, індуковану шляхом, опосередкованим MAPK, через пригнічення сигнального вузла MEK1/2.

У доклінічних моделях комбіноване застосування кобіметинібу і вемурафенібу продемонструвало, що шляхом одночасної цілеспрямованої дії на мутовані білки BRAF V600 і білки MEK у клітинах меланоми комбінація двох препаратів пригнічує реактивацію MAPK-опосередкованого шляху через MEK1/2, що призводить до більш вираженого пригнічення внутрішньоклітинної передачі сигналу і зменшення проліферації пухлинних клітин.

Наявні обмежені дані щодо безпеки і відсутні дані щодо ефективності препарату Котеллік^® у комбінації із вемурафенібом у пацієнтів із метастазами в центральну нервову систему. Відсутні дані щодо пацієнтів із нешкіряною злоякісною меланомою.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому 60 мг у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями кобіметиніб продемонстрував помірну швидкість всмоктування із середнім T_max на рівні 2,4 години. Середня рівноважна C_max і AUC_0-24 становили 273 нг/мл і 4340 нг*год/мл відповідно. Співвідношення середньої акумуляції у рівноважному стані становило приблизно 2,4 раза.

Кобіметиніб має лінійну фармакокінетику у діапазоні дози ~ 3,5 мг — 100 мг.

Абсолютна біодоступність кобіметинібу становила 45,9% (90% довірчий інтервал: 39,7%, 53,1%) у здорових осіб. У здорових осіб було проведено дослідження балансу маси, яке продемонструвало, що кобіметиніб піддавався вираженому метаболізму і виводився з фекаліями. Кількість препарату, що всмокталася, становила близько 88%, що свідчить про високий ступінь всмоктування і пресистемний метаболізм.

На фармакокінетику кобіметинібу не впливає одночасне застосування з їжею (їжа з високим вмістом жиру) порівняно з прийомом натще у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетику кобіметинібу, препарат можна застосовувати з або без їжі.

Розподіл

Кобіметиніб зв’язується з білками плазми крові на 94,8% in vitro. Не спостерігалося зв’язування з еритроцитами у людини (співвідношення крові до плазми 0,93).

Об’єм розподілу становив 1050 л у здорових осіб, які отримували препарат внутрішньовенно у дозі 2 мг. Очевидний об’єм розподілу на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу становив 806 л у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями.

Кобіметиніб є субстратом P-gp in vitro. Невідомо, чи проникає кобіметиніб через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

Окиснення за допомогою CYP3A і глюкуронідація за допомогою UGT2B7 вочевидь є основними шляхами метаболізму кобіметинібу. Кобіметиніб є основною речовиною у плазмі крові. Окисні метаболіти у кількості більше 10% загальної циркулюючої радіоактивності або метаболіти, специфічні для людини, не спостерігалися у плазмі крові. Незмінений лікарський засіб у фекаліях і сечі становить 6,6% і 1,6% прийнятої дози відповідно, що свідчить про те, що кобіметиніб в основному метаболізується з мінімальною елімінацією нирками. Дані іn vitro свідчать, що кобіметиніб не є інгібітором OAT1, OAT3 або OCT2.

Виведення

Кобіметиніб і його метаболіти охарактеризовані у дослідженні балансу маси у здорових осіб. В середньому 94% дози відновилося протягом 17 днів. Кобіметиніб інтенсивно метаболізується і виділяється із фекаліями.

Після внутрішньовенного введення кобіметинібу у дозі 2 мг середній кліренс у плазмі крові становив 10,7 л/год. Середній очевидний кліренс після перорального прийому у дозі 60 мг у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями становив 13,8 л/год.

Середній період напіввиведення кобіметинібу після перорального прийому становив 43,6 години (діапазон: від 23,1 дo 69,6 години). Tому період до повного видалення кобіметинібу із системного кровотоку може тривати до 2 тижнів після припинення лікування.

Особливі групи пацієнтів

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, початковий статус (Східна об’єднана онкологічна група (ECOG)), легке і помірне порушення функції нирок не впливали на фармакокінетику кобіметинібу. Початковий вік і початкова маса тіла були ідентифіковані як статистично значущі коваріати для кліренсу кобіметинібу і об’єму розподілу відповідно. Однак аналіз чутливості свідчить про те, що жодна з цих коваріат не мала клінічно значущого впливу на експозицію у рівноважному стані.

Стать

Стать не впливає на експозицію кобіметинібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав 210 жінок і 277 чоловіків.

Пацієнти літнього віку

Вік не впливає на експозицію кобіметинібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав 133 пацієнтів віком ≥ 65 років.

Порушення функції нирок

На основі доклінічних даних і дослідженні балансу маси у людини, кобіметиніб в основному метаболізується з мінімальною елімінацією нирками. Офіційних досліджень фармакокінетики не проводили у пацієнтів з порушенням функції нирок. Популяційний фармакокінетичний аналіз при застосуванні даних щодо 151 пацієнта з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 60 дo 90 мл/хв), 48 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 30 дo менше ніж 60 мл/хв) і 286 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну більший або дорівнює 90 мл/хв) продемонстрував, що кліренс креатиніну не має важливого впливу на експозицію кобіметинібу. Легке або помірне порушення функції нирок не впливає на експозицію кобіметинібу на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу. Даних щодо застосування препарату Котеллік^® пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю дуже мало.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику кобіметинібу вивчали у 6 осіб із легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-П’ю), у 6 осіб із помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю), у 6 осіб із тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) і у 10 здорових осіб. Системна загальна експозиція кобіметинібу після застосування однократної дози була подібною в осіб із легким або помірним порушенням функції печінки порівняно зі здоровими особами, у той час як в осіб із тяжким порушенням функції печінки спостерігалася менша загальна експозиція кобіметинібу (AUC_0-∞ співвідношення геометричних середніх 0,69 порівняно зі здоровими особами), що не вважалося клінічно значущим. Експозиція незв’язаного кобіметинібу була подібною в осіб із легким і помірним порушенням функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки, у той час як в осіб із тяжким порушенням функції печінки експозиція була вдвічі більшою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Для дітей зі злоякісними новоутвореннями максимальна переносима доза кобіметинібу в лікарських формах таблеток та суспензії була заявлена на рівні 0,8 мг/кг/день і 1 мг/кг/день відповідно. Середнє геометричне (CV%) експозиції в рівноважному стані у дітей при заявленій максимальній переносимій дозі 1 мг/кг/день (суспензія) становило C_max,ss 142 нг/мл (79,5%) та AUC_0–24,ss 1862 нг.год/мл (87%), що приблизно на 50% менше відповідного показника у дорослих при дозуванні 60 мг один раз на день.

Безпека та ефективність препарату Котеллік^® для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Наявні на сьогодні дані описано у розділах «Фармакокінетика», «Діти», «Побічні реакції». Однак жодних рекомендацій щодо дозування дати не можна.

Спосіб застосування

Препарат Котеллік^® призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати цілими з водою. Препарат можна приймати з їжею або без їжі.

Безпека та ефективність препарату Котеллік^® для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Наявні на сьогодні дані описано у розділах «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції».

Безпека препарату Котеллік^® для дітей повністю не встановлена. Безпека препарату Котеллік^® оцінювалась в багатоцентровому, відкритому дослідженні з підвищення дози у 55 пацієнтів із солідними пухлинами віком від 2 дo 18 років. Профіль безпеки препарату Котеллік^® у цих пацієнтів збігався з таким у дорослої популяції (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Дослідження фармакокінетики в осіб з порушенням функції нирок не проводили. Корекція дози не рекомендується пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу. Дані щодо застосування препарату Котеллік^® пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю обмежені. Препарат Котеллік^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Порушення функції печінки

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Препарат Котеллік^® показаний для застосування у комбінації з вемурафенібом для лікування дорослих пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Підвищена чутливість до кобіметинібу або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Вплив інших лікарських засобів на кобіметиніб

Інгібітори CYP3A

Кобіметиніб метаболізується CYP3A, і AUC кобіметинібу збільшувалася приблизно у 7 разів у присутності потужного інгібітору CYP3A (ітраконазол) у здорових осіб. Величина взаємодії потенційно може бути меншою у пацієнтів.

Потужні інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Особливості застосування»)

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A під час лікування кобіметинібом. Потужні інгібітори CYP3A4 включають (але не обмежуються) ритонавір, кобіцистат, телапревір, лопінавір, інтраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, посаконазол, нефазодон і грейпфрутовий сік. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування із потужним інгібітором CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет безпеки. Якщо потужні інгібітори CYP3A застосовувати короткостроково (до 7 днів), слід розглянути питання про переривання терапії кобіметинібом на період застосування інгібітору.

Помірні інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Особливості застосування»)

Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні кобіметинібу з помірними інгібіторами CYP3A. Помірні інгібітори CYP3A4 включають (але не обмежуються) аміодарон, еритроміцин, флуконазол, міконазол, дилтіазем, верапаміл, делавірдин, ампренавір, фосампренавір, іматиніб. Якщо кобіметиніб застосовувати одночасно з помірним інгібітором CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет безпеки.

Слабкі інгібітори CYP3A4

Кобіметиніб можна застосовувати одночасно зі слабкими інгібіторами CYP3A без корекції дози.

Індуктори CYP3A

Одночасне застосування кобіметинібу з потужним індуктором CYP3A не вивчали в клінічному дослідженні, однак можливе зменшення експозиції кобіметинібу. Тому слід уникати одночасного застосування з помірними і потужними індукторами CYP3A (наприклад, карбамазепіном, рифампіцином, фенітоїном і звіробоєм). Слід розглянути питання про призначення альтернативних препаратів з відсутністю або мінімальною індукційною активністю щодо CYP3A. Оскільки концентрація кобіметинібу може суттєво знижуватися при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами CYP3A, ефективність для пацієнтів може погіршуватися.

Інгібітори P-глікопротеїну

Кобіметиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp). Одночасне застосування інгібіторів P-gp, таких як циклоспорин і верапаміл, потенційно може збільшувати концентрацію кобіметинібу у плазмі крові.

Вплив кобіметинібу на інші лікарські засоби

Субстрати CYP3A і CYP2D6

Дослідження клінічної взаємодії з іншими лікарськими засобами у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями показало, що концентрації мідазоламу у плазмі крові (чутливий субстрат CYP3A) і декстрометорфану (чутливий субстрат CYP2D6) не змінювалися у присутності кобіметинібу.

Субстрати CYP1A2

In vitro кобіметиніб є можливим індуктором CYP1A2 і, таким чином, він може зменшувати експозицію субстратів цього ферменту, наприклад теофіліну. Дослідження клінічної взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили з метою оцінки клінічного значення цієї знахідки.

Субстрати BCRP

In vitro кобіметиніб є помірним інгібітором BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Дослідження клінічної взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили з метою оцінки цієї знахідки, і не можна виключити клінічно значуще пригнічення BCRP у кишечнику.

Інші протипухлинні засоби

Вемурафеніб

Немає даних щодо будь-якої клінічно значущої міжлікарської взаємодії між кобіметинібом і вемурафенібом у пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою, і тому корекція дози не рекомендується.

Вплив кобіметинібу на системи транспортування лікарських засобів

Дослідження іn vitro показали, що кобіметиніб не є субстратом транспортерів печінкового захоплення OATP1B1, OATP1B3 і OCT1, однак кобіметиніб слабко пригнічує ці транспортери. Клінічне значення цих знахідок не досліджували.

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.

Перед початком лікування препаратом Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом слід підтвердити позитивний статус мутацій BRAF V600 меланоми у пацієнтів за допомогою валідованого тесту.

Застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів, у яких спостерігалося прогресування при лікуванні інгібітором BRAF

Існують обмежені дані щодо пацієнтів, які отримують комбінацію препарату Котеллік^® з вемурафенібом, у яких спостерігалося прогресування захворювання при попередньому застосуванні інгібітору BRAF. Ці дані показують, що ефективність цієї комбінації буде меншою у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому до призначення комбінованої терапії пацієнтам, які одержували лікування інгібітором BRAF, слід розглянути інші варіанти лікування. Послідовність схем лікування після прогресування при терапії інгібітором BRAF не встановлена.

Застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастазами в головний мозок

Обмежені дані свідчать про те, що безпека комбінованого лікування препаратом Котеллік^® і вемурафенібом у пацієнтів з меланомою з мутацією BRAF V600, яка метастазувала у головний мозок, співпадає із відомим профілем безпеки препарату Котеллік^® у комбінації із вемурафенібом. Ефективність комбінованого лікування препаратом Котеллік^® і вемурафенібом не вивчалась у цих пацієнтів. Внутрішньочерепна активність препарату Котеллік^® невідома (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Кровотеча

Можуть виникати кровотечі, в тому числі великі кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам, у яких є додаткові фактори ризику кровотеч, такі як метастази у мозок, та/або пацієнтам, які одночасно застосовують лікарські засоби, що збільшують ризик кровотечі (включаючи антитромбоцитарну або антикоагулянтну терапію). Інформацію щодо лікування кровотечі див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Серозна ретинопатія

Серозна ретинопатія (накопичення рідини в шарах сітківки) спостерігалася у пацієнтів, які отримували лікування MEK-iнгібіторами, включаючи препарат Котеллік^® (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість явищ були представлені як хоріоретинопатія або відшарування сітківки.

Середній час до першої появи серозної ретинопатії становив 1 місяць (діапазон 0–9 місяців). Більшість випадків, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, зникали, або їх тяжкість зменшувалася до безсимптомного ступеня 1 після перерви у лікуванні або зменшення дози.

Під час кожного відвідування стан пацієнтів слід оцінювати на предмет появи нових порушень зору або ускладнення вже наявних порушень. При виявленні нових порушень зору або ускладнення вже наявних порушень рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. При діагностуванні серозної ретинопатії слід відкласти лікування препаратом Котеллік^®, поки інтенсивність візуальних симптомів не зменшиться до ступеня ≤І. Серозну ретинопатію можна коригувати за допомогою переривання лікування, зменшення дози або припинення лікування (див. таблицю 1 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Дисфункція лівого шлуночка

Повідомляли про зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового рівня у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® (див. розділ «Побічні реакції»). Середній час до першої появи цього явища становив 4 місяці (1–13 місяців).

Фракцію викиду лівого шлуночка слід оцінювати до початку лікування з метою визначення початкового значення, далі через перший місяць лікування, а потім — щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового значення можна коригувати, перериваючи лікування, зменшуючи дозу або припинивши лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Усім пацієнтам, у яких лікування відновлене зі зниженням дози препарату Котеллік^®, слід визначати фракцію викиду лівого шлуночка приблизно через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів і 16 тижнів, а далі — за клінічними показаннями.

Пацієнтів з початковим показником фракції викиду лівого шлуночка нижче встановленої нижньої межі норми або нижче 50% не вивчали.

Відхилення від норми лабораторних показників з боку печінки

Відхилення від норми лабораторних показників з боку печінки можуть спостерігатися при застосуванні препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом і при застосуванні вемурафенібу в монотерапії (див. інструкцію для медичного застосування для даного лікарського засобу).

Відхилення від норми лабораторних показників з боку печінки, особливо підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і лужної фосфатази (ЛФ) спостерігалося у пацієнтів, які отримували лікування препаратами Котеллік^® і вемурафеніб (див. розділ «Побічні реакції»).

Лабораторні показники функції печінки слід визначати до початку комбінованого лікування і щомісяця під час лікування, або частіше при наявності клінічних показань (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При відхиленні від норми лабораторних показників функції печінки ІІІ ступеня слід перервати лікування вемурафенібом або зменшити його дозу. При відхиленні від норми лабораторних показників функції печінки ІV ступеня слід перервати лікування або зменшити дозу, або відмінити лікування як препаратом Котеллік^®, так і вемурафенібом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рабдоміоліз та підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

Надходили повідомлення про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® (див. розділ «Побічні реакції»).

При діагностуванні рабдоміолізу лікування препаратом Котеллік^® слід перервати і проводити моніторинг рівнів КФК та інших симптомів до нормалізації клінічних проявів. Залежно від ступеня тяжкості рабдоміолізу може виникнути необхідність у зниженні дози або припиненні лікування препаратом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У клінічних дослідженнях підвищення рівня КФК ступенів ІІІ та ІV, включаючи безсимптомне підвищення, порівняно з початковим рівнем також спостерігалося у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® з вемурафенібом (див. розділ «Побічні реакції»). Середній час до першого підвищення рівня КФК ступенів ІІІ або ІV становив 16 днів (діапазон — від 11 днів до 10 місяців); середній час до повного зникнення симптомів становив 16 днів (діапазон — від 2 днів до 15 місяців).

Слід визначити рівні КФК та креатиніну у сироватці крові до початку лікування, щоб встановити їх початкові значення, а потім контролювати щомісячно під час лікування або за клінічними показаннями. Якщо рівень КФК у сироватці крові підвищений, необхідно перевірити наявність ознак і симптомів рабдоміолізу або інших причин. Залежно від ступеня тяжкості симптомів або підвищення КФК може бути потрібно перервати лікування, зменшити дозу або припинити застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діарея

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^®, повідомляли про випадки діареї ступеня ≥ ІІІ і тяжкої діареї.

Діарею слід лікувати за допомогою протидіарейних засобів і підтримуючої терапії. При виникненні діареї ≥ ІІІ ступеня, що виникає, незважаючи на підтримуючу терапію, лікування препаратами Котеллік^® і вемурафеніб слід відкласти до моменту зменшення інтенсивності діареї до ступеня ≤ І. При рецидиві діареї ≥ ІІІ ступеня дозу препаратів Котеллік^® і вемурафеніб слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами: інгібітори CYP3A4

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A під час лікування препаратом Котеллік^®. Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні помірних інгібіторів CYP3A4 з препаратом Котеллік^®. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування із потужним або помірним інгібітором CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет безпеки і коригування дози у випадках, якщо це клінічно показано (див. таблицю 1 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Подовження QT

Якщо під час лікування QTc перевищує 500 мс, див. інструкцію для медичного застосування вемурафенібу (розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Допоміжні речовини

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в одній таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати два ефективні методи контрацепції, наприклад, презервативи або інші бар’єрні методи (зі сперміцидом, у разі наявності) під час лікування препаратом Котеллік^® і протягом щонайменше трьох місяців після припинення лікування.

Вагітність

Немає даних щодо застосування препарату Котеллік^® вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували ембріолетальність і вроджені вади великих судин і черепа. Препарат Котеллік^® не слід застосовувати у період вагітності, якщо це не є вкрай необхідним, і лише після ретельної оцінки користі для матері і ризику для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується кобіметиніб у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Рішення про припинення годування груддю або припинення терапії препаратом Котеллік^® слід приймати, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини і користь терапії для жінки.

Фертильність

Немає даних щодо впливу кобіметинібу на фертильність людини. У тварин дослідження фертильності не проводили, однак спостерігався небажаний вплив на репродуктивні органи самиць. Клінічне значення цього впливу невідоме.

Препарат Котеллік^® має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами. Про порушення зору повідомляли у деяких пацієнтів, які отримували лікування кобіметинібом під час клінічних досліджень (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пацієнтам слід порадити не керувати автотранспортом і не працювати з іншими механізмами при виникненні порушень зору або будь-яких інших побічних ефектів, що можуть впливати на їх здібності.

Лікування препаратом Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом слід розпочинати і проводити під наглядом кваліфікованого лікаря, досвідченого у призначенні протипухлинних лікарських засобів.

Перед початком цього лікування у пацієнтів слід підтвердити позитивний статус мутацій BRAF V600 меланоми за допомогою валідованого тесту (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Дози

Рекомендована доза препарату Котеллік^® становить 60 мг (3 таблетки по 20 мг) 1 раз на добу.

Препарат Котеллік^® приймати протягом 28-денного курсу. Кожна доза складається з трьох таблеток по 20 мг (60 мг), яку слід приймати 1 раз на добу протягом 21 дня безперервно (від 1-го дня до 21-го дня — період лікування), а потім робити семиденну перерву (від 22-го дня до 28-го дня — перерва у лікуванні). Кожен наступний курс лікування препаратом Котеллік^® слід розпочинати протягом 7 днів після перерви у лікуванні.

Інформацію щодо дозування вемурафенібу див. в інструкції для медичного застосування даного лікарського засобу.

Тривалість лікування

Лікування препаратом Котеллік^® слід продовжувати, поки спостерігається користь від лікування або до виникнення неприйнятної токсичності (див. таблицю 1 нижче).

Пропущений прийом дози

Якщо прийом дози пропущений, її слід прийняти, але не пізніше ніж за 12 годин до прийому наступної дози для підтримання режиму дозування 1 раз на добу.

Блювання

При виникненні блювання після прийому препарату Котеллік^® пацієнту не слід приймати додаткову дозу в той самий день, а наступного дня лікування слід продовжити згідно з призначенням.

Загальні рекомендації щодо модифікації дози

Рішення щодо зниження дози препарату Котеллік^® або обох препаратів має базуватися на оцінці лікарем індивідуальної безпеки пацієнта або переносимості. Модифікацію дози препарату Котеллік^® слід проводити незалежно від модифікації дози вемурафенібу.

Якщо прийом доз пропущено у зв’язку з токсичністю, ці дози не слід намагатися компенсувати. Після того як доза була знижена, її не слід збільшувати згодом.

В таблиці 1 нижче наведені загальні рекомендації щодо корекції дози препарату Котеллік^®.

Рекомендації щодо модифікації дози препарату Котеллік^®

Таблиця 1.

* Інтенсивність клінічних небажаних явищ оцінювалася за Загальною термінологією критеріїв небажаних явищ, версія 4.0 (CTC-AE)

Рекомендації щодо модифікації дози у зв’язку з кровотечею

Явища ІV ступеня або геморагічний інсульт: лікування препаратом Котеллік^® слід перервати. Лікування препаратом Котеллік^® слід остаточно припинити при кровотечах, пов’язаних із застосуванням препарату Котеллік^®.

Явища ІІІ ступеня: лікування препаратом Котеллік^® слід призупинити на час оцінки небажаного явища для уникнення потенційного впливу на його розвиток. Дані щодо ефективності модифікації дози препарату Котеллік^® при кровотечах відсутні. При розгляді питання щодо відновлення лікування препаратом Котеллік^® слід провести клінічну оцінку стану пацієнта. При наявності клінічних показань можна продовжувати застосування вемурафенібу при перериванні лікування препаратом Котеллік^®.

Рекомендації щодо корекції дози у зв’язку з дисфункцією лівого шлуночка

Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування препаратом Котеллік^®, якщо симптоми з боку серця пов’язані із застосуванням препарату Котеллік^® і не зменшуються після тимчасового припинення.

Рекомендації щодо модифікації дози препарату Котеллік^® для пацієнтів зі зниженням

фракції викиду лівого шлуночка від початкового рівня

Таблиця 2.

Лікування вемурафенібом може продовжуватися під час модифікації лікування препаратом Котеллік^®, якщо це клінічно показано.

Рекомендації щодо модифікації дози у зв’язку з рабдоміолізом та підвищенням рівня креатинфосфокінази (КФК)

Рабдоміоліз або симптоматичне підвищення рівня КФК

Лікування препаратом Котеллік^® слід перервати. Якщо протягом 4 тижнів симптоми рабдоміолізу або рівень креатинфосфокінази (КФК) не зменшуються, то лікування препаратом Котеллік^® слід остаточно припинити.

Якщо протягом 4 тижнів тяжкість захворювання зменшилась принаймні на один ступінь, то при наявності клінічних показань лікування препаратом Котеллік^® можна відновити із застосуванням дози, зменшеної на 20 мг. За станом пацієнтів слід проводити ретельний нагляд. При модифікації дози препарату Котеллік^® застосування вемурафенібу можна продовжувати.

Безсимптомне підвищення рівня КФК

Ступінь ІV. Лікування препаратом Котеллік^® слід перервати. Якщо протягом 4 тижнів після переривання лікування препаратом рівень КФК не знижується до ступеня ≤ ІІІ, то лікування препаратом Котеллік^® слід остаточно припинити. Якщо протягом 4 тижнів після переривання лікування препаратом Котеллік^® рівень КФК знижується до ступеня ≤ ІІІ, то при наявності клінічних показань лікування препаратом Котеллік^® можна відновити із застосуванням дози, зменшеної на 20 мг, та ретельним наглядом за станом пацієнта. При модифікації дози препарату Котеллік^® застосування вемурафенібу можна продовжувати.

Ступінь ≤ ІІІ. Після виключення рабдоміолізу модифікація дози препарату Котеллік^® не потрібна.

Рекомендації щодо модифікації дози препарату Котеллік^® при застосуванні з вемурафенібом

Відхилення від норми лабораторних показників функції печінки

Ступінь І та ІІ: при відхиленні від норми лабораторних показників функції печінки лікування препаратом Котеллік^® і вемурафенібом слід продовжувати у призначеній дозі.

Ступінь ІІІ: лікування препаратом Котеллік^® слід продовжувати у призначеній дозі. Дозу вемурафенібу можна зменшити, якщо це клінічно прийнятно. Інформацію щодо дозування вемурафенібу див. в інструкції для медичного застосування даного лікарського засобу.

Ступінь ІV: лікування препаратами Котеллік^® і вемурафеніб слід перервати. При зменшенні відхилення від норми лабораторних показників функції печінки до ступеня ≤ І протягом 4 тижнів лікування препаратом Котеллік^® слід відновити, зменшивши дозу на 20 мг, а вемурафеніб застосувати у клінічно прийнятній дозі згідно з інструкцією для медичного застосування даного лікарського засобу. Лікування препаратом Котеллік^® і вемурафенібом слід припинити, якщо відхилення від норми лабораторних показників функції печінки не зменшилося до ступеня ≤ І протягом 4 тижнів або якщо відхилення від норми лабораторних показників функції печінки ІV ступеня виникає знову після початкового покращення.

Чутливість до світла

При виникненні чутливості до світла ступеня ≤ ІІ (переносима) слід застосовувати підтримуючу терапію.

При виникненні чутливості до світла ступеня ІІ (непереносима) або ступеня ≥ ІІІ: препарати Котеллік^® і вемурафеніб слід відмінити до зменшення чутливості до ступеня ≤ І. Лікування можна розпочати без зміни дози препарату Котеллік^®. Дозу вемурафенібу слід зменшити, якщо це клінічно прийнятно, див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу щодо подальшої інформації.

Висип

Висип може виникати при лікуванні як препаратом Котеллік^®, так і вемурафенібом. Препарат Котеллік^® та/або вемурафеніб можна тимчасово відмінити та/або зменшити їх дозу, як клінічно показано.

При висипах ступеня ≤ ІІ (переносимі) слід застосовувати підтримуючу терапію. Дозування препарату Котеллік^® може бути продовжене без модифікації дози.

Вугреподібний висип ступеня ІІ (непереносиме) або ступеня ≥ ІІІ: слід дотримуватися загальних рекомендацій щодо модифікації дози препарату Котеллік^® (таблиця 1). Дозування вемурафенібу можна продовжити при модифікації лікування препаратом Котеллік^® (якщо клінічно показано).

Висип ступеня ІІ (непереносимий) або ступеня ≥ ІІІ невугреподібний або макулопапульозний: застосування препарату Котеллік^® можна продовжити без модифікації дози, якщо клінічно показано. Застосування вемурафенібу можна тимчасово припинити та/або зменшити дозу, див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу щодо подальшої інформації.

Подовження QT

Якщо під час лікування QTc перевищує 500 мс, див. інструкцію для медичного застосування вемурафенібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози») щодо корекції дози вемурафенібу. Модифікація дози препарату Котеллік^® не потрібна при застосуванні у комбінації з вемурафенібом.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком ≥ 65 років корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Дані щодо застосування препарату Котеллік^® пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок обмежені, тому вплив не можна виключити. Препарат Котеллік^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки не рекомендується. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки може спостерігатися підвищення концентрації незв’язаного кобіметинібу у плазмі крові порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (див. розділ «Фармакокінетика»). При застосуванні препарату Котеллік^® можуть виникати відхилення лабораторних показників функції печінки, тому слід проявляти обережність пацієнтам з будь-яким ступенем порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти неєвропеоїдної раси

Безпека та ефективність препарату Котеллік^® для пацієнтів неєвропеоїдної раси не встановлена.

Даних щодо передозування в клінічних дослідженнях у людини немає. При підозрі на передозування лікування кобіметинібом слід відкласти і призначити підтримуючу терапію. Специфічного антидоту при передозуванні кобіметинібом немає.

Резюме профілю безпеки

Безпеку препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом вивчали у 247 пацієнтів з поширеною меланомою з мутацією BRAF V600 у дослідженні GO28141. Середній час до появи перших небажаних явищ ≥ ІІІ ступеня становив 0,6 місяця у групі застосування препаратів Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з 0,8 місяця у групі плацебо + вемурафеніб.

Безпеку застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом також вивчали у 129 пацієнтів з поширеною меланомою з мутацією BRAF V600 в дослідженні NO25395. Профіль безпеки у дослідженні NO25395 був порівнюваним з таким у дослідженні GO28141.

У дослідженні GO28141, найчастішими побічними реакціями (> 20%), які спостерігалися з більшою частотою в групі застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом, були діарея, висипання, нудота, підвищення температури, реакція фоточутливості, підвищення рівня АЛТ, АСТ, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові і блювання. Найчастішими побічними реакціями (> 20%), які спостерігалися з найвищою частотою в групі плацебо + вемурафеніб, були артралгія, алопеція і гіперкератоз. Слабкість спостерігалася з подібною частотою в обох групах.

Повний опис усіх побічних реакцій, асоційованих із лікуванням вемурафенібом, див. у короткій характеристиці вемурафенібу.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції визначено за результатами багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження III фази (GO28141), в якому вивчали безпеку і ефективність застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом порівняно із застосуванням лише вемурафенібу раніше нелікованим пацієнтам з нерезектабельною місцево поширеною (стадія III) або метастатичною меланомою (стадія IV) з мутацією BRAF V600.

Частоту побічних реакцій визначено на основі проведеного аналізу з безпеки у пацієнтів, яким застосовували кобіметиніб у комбінації з вемурафенібом з медіаною спостереження 11,2 місяця (дата завершення внесення даних — 19 вересня 2014 року).

Побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів з меланомою, подано нижче за класифікацією Система Орган Клас за MedDRA, частотою і ступенем тяжкості. Частоту класифіковано таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Нижче наведено побічні реакції, які вважаються пов’язаними із застосуванням препарату Котеллік^®. У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції вказані у порядку зменшення тяжкості і повідомлені відповідно до NCICTCAE v4.0 (загальні критерії токсичності) для оцінки токсичності в дослідженні GO28141.

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом у дослідженні GO28141^

Доброякісні, злоякісні і неуточнені новоутворення (включаючи кісти і поліпи): часто — базальноклітинна карцинома, шкірна плоскоклітинна карцинома**, кератоакантома**.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — анемія.

З боку обміну речовин, метаболізму: часто — дегідратація, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія.

З боку органів зору: дуже часто — серозна ретинопатія^a, нечіткість зору; часто — порушення зору.

Судинні розлади: дуже часто — гіпертензія, кровотеча*.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — пневмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — діарея, нудота, блювання, стоматит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто — фоточутливість^b, висип, макуло-папульозний висип, вугреподібний дерматит, гіперкератоз**, сухість шкіри^c, свербіж^c.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: нечасто — рабдоміоліз***.

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: дуже часто — підвищення температури, гарячка, периферичний набряк^c.

Дослідження: дуже часто — збільшення рівня креатинфосфокінази, АЛТ, AСT, гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), рівня лужної фосфатази в крові; часто — зменшення фракції викиду, підвищення рівня білірубіну в крові.

^ Дата завершення внесення даних — 19 вересня 2014 року.

* Див. підрозділ Кровотеча у розділі «Опис окремих побічних реакцій»

** Див. підрозділ Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома і гіперкератоз у розділі «Опис окремих побічних реакцій».

*** Див. підрозділ «Рабдоміоліз» у розділі «Опис окремих побічних реакцій».

^a Включає хоріоретинопатію і відшарування сітківки, що свідчить про серозну ретинопатію (див. розділ «Особливості застосування»).

^b Об’єднані дані включать звіти про реакції фоточутливості, сонячний опік, сонячний дерматит, актинічний еластоз.

^c Побічні реакції, ідентифіковані в дослідженні монотерапії кобіметинібом (ML29733; дослідження, що проводилось в США). Однак про ці побічні реакції також повідомлялось в клінічних дослідженнях комбінованого застосування кобіметинібу та вемурафенібу у пацієнтів із неоперабельною чи метастатичною меланомою.

Опис окремих побічних реакцій

Кровотеча

Кровотечі спостерігалися частіше в групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб (усі типи і ступені: 13% порівняно з 7%). Середній час до першої появи становив 6,1 місяця у групі застосування комбінації препарату Котеллік^® з вемурафенібом.

Більшість явищ були ступеня І або ІІ та не вважалися серйозними. Більшість побічних реакцій зникали без зміни дози препарату Котеллік^®. У постмаркетинговий період повідомляли про великі кровотечі (включаючи внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі зі шлунково-кишкового тракту). Ризик кровотечі може підвищуватися при одночасному застосуванні антитромбоцитарної або антикоагулянтної терапії. У разі виникнення кровотечі лікування слід проводити за клінічними показаннями (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Рабдоміоліз

Про випадки рабдоміолізу повідомляли у постмаркетинговий період. Симптоми рабдоміолізу вимагають відповідного клінічного обстеження та лікування за показаннями одночасно з модифікацією дози препарату Котеллік^® або з припиненням застосування препарату, залежно від ступеня тяжкості побічних реакцій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Фоточутливість

Фоточутливість спостерігалася з вищою частотою в групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб (47% порівняно з 35%). Більшість явищ були ступеня І або ІІ, при цьому події ступеня ≥ ІІІ виникли у 4% пацієнтів у групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з 0% у групі плацебо + вемурафеніб.

Не спостерігалося очевидної тенденції щодо часу появи явищ ступеня ≥ ІІІ. Прояви чутливості до світла ступеня ≥ ІІІ у групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб в основному лікували за допомогою лікарських засобів для місцевого застосування у поєднанні з перериванням застосування обох препаратів: кобіметинібу і вемурафенібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Не спостерігалося подій фототоксичності при застосуванні препарату Котеллік^® у режимі монотерапії.

Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома і гіперкератоз

Шкірна плоскоклітинна карцинома спостерігалася з меншою частотою у групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб (всі ступені: 3% порівняно з 13%). Про кератоакантому повідомляли з меншою частотою в групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб (усі ступені: 2% порівняно з 9%). Гіперкератоз спостерігався з меншою частотою у групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб (усі ступені: 11% порівняно з 30%).

Серозна ретинопатія

Випадки серозної ретинопатії спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^® (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам, які повідомляють про нові порушення зору або про посилення вже наявних порушень зору, рекомендується провести офтальмологічне обстеження. Серозну ретинопатію можна контролювати за допомогою переривання лікування, зниження дози або відміни лікування (див. таблицю 1 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Дисфункція лівого шлуночка

Зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового рівня спостерігалося у пацієнтів, які отримували препарат Котеллік^® (див. розділ «Особливості застосування»). Фракцію викиду лівого шлуночка слід визначати до початку лікування з метою встановлення початкових значень, і далі через перший місяць лікування, а потім щонайменше кожні 3 місяці або згідно з клінічними показаннями до моменту відміни лікування. Зниження фракції викиду лівого шлуночка від початкового значення можна контролювати за допомогою переривання лікування, зниження дози або відміни лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Відхилення від норми лабораторних показників

Відхилення від норми лабораторних показників функції печінки

Відхилення від норми лабораторних показників функції печінки, зокрема АЛТ, AСT і лужної фосфатази, спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом (див. розділ «Особливості застосування»).

Показники функції печінки слід визначати до початку комбінованого лікування і щомісяця під час лікування, або частіше, якщо для цього є клінічні показання (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівня креатинфосфокінази в крові

Безсимптомне підвищення рівня креатинфосфокінази в крові спостерігалося з вищою частотою в групі комбінованого застосування препарату Котеллік^® + вемурафеніб порівняно з плацебо + вемурафеніб у дослідженні GO28141 (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). По 1 випадку рабдоміолізу з одночасним підвищенням рівня креатинфосфокінази в крові зафіксовано в кожній групі лікування цього дослідження.

У таблиці 3 наведена частота виміряних відхилень від норми лабораторних показників функції печінки і підвищенням рівня креатинфосфокінази всіх ступенів і ступенів ІІІ–ІV.

Лабораторні показники функції печінки та інші лабораторні показники в дослідженні III фази GO28141

Таблиця 3.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У дослідженні III фази застосування препарату Котеллік^® у комбінації з вемурафенібом пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною меланомою (n = 247), 183 пацієнтів (74%) були віком < 65 років і 44 пацієнти (18%) були віком 65–74 роки, 16 (6%) були віком 75–84 роки і 4 пацієнти (2%) були віком ³ 85 років. Кількість пацієнтів, у яких розвинулися побічні явища, була подібною серед пацієнтів віком < 65 років і пацієнтів віком ≥ 65 років. У пацієнтів віком ≥ 65 років частіше розвивалися серйозні побічні реакції і побічні реакції, що спричинили відміну кобіметинібу, порівняно з пацієнтами віком < 65 років.

5 років

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 21 таблетці у прозорому, двошаровому блістері із полівінілхлориду (ПВХ)/

полівініліденхлориду (ПВДХ) [контактний матеріал], з покривною фольгою.

По 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Грензахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцарія