ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. До складу препарату Комбісарт Н входять три антигіпертензивних засоби з доповнюючими один одного механізмами для контролю АТ у пацієнтів з есенціальною АГ: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан — до класу антагоністів ангіотензину (АРА) ІІ, а гідрохлоротіазид — до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнювальною антигіпертензивною дією.
Амлодипін, що входить до складу препарату Комбісарт Н, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Антигіпертензивна дія амлодипіну здійснюється шляхом прямої релаксивної дії на гладкі м’язи судин, що спричиняє зниження резистентності периферичних судин та АТ.
Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з АГ спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження АТ у положенні пацієнта лежачи та стоячи. Таке зниження АТ не супроводжується вираженими змінами ЧСС або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.
Концентрація у плазмі крові співвідноситься з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.
У пацієнтів з АГ і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.
Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним АРА ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ₁-рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.
Прийом валсартану пацієнтами з АГ сприяє зниженню АТ без впливу на швидкість пульсу.
У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 год, а максимальне зниження АТ досягається протягом 4–6 год. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 год після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження АТ (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тиж.
Гідрохлоротіазид. Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків та інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає в інгібіції переносників Na⁺Cl^–, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl^–, що, у свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, зменшує об’єм плазми крові з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію із сечею, а також зниженням рівня калію у плазмі крові.
Немеланомний рак шкіри. Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать про кумулятивний дозозалежний зв’язок між експозицією гідрохлортіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 випадки базальноклітинної карциноми (з них 1 430 833 осіб з контрольної групи) і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми (з них 172 462 особи з контрольної групи). Високе дозування гідрохлортіазиду (≥50000 мг кумулятивно) було пов’язано зі скоригованим співвідношенням ризиків (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) для плоскоклітинної карциноми. Кумулятивна залежність доза–відповідь спостерігалася як при базальноклітинній карциномі, так і при плоскоклітинній карциномі. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ і застосуванням гідрохлортіазиду: 633 випадки раку губ були зіставлені з 63 067 контрольними групами населення з використанням стратегії вибору ризику. Кумулятивна залежність «доза-відповідь» була продемонстрована зі скоригованим OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) зі збільшенням до OR 3,9 (3,0–4,9) для високої дози (~ 25000 мг) і OR 7,7 (5,7-10,5) для найвищої дози (~ 100000 мг).
Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Було проведено два великі рандомізовані контрольовані дослідження ONTARGET (дослідження, що триває до досягнення кінцевого результату, з вивчення дії телмісартану окремо і у комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії, що проводиться Міністерством у справах ветеранів), в яких вивчалося супутнє застосування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.
Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет 2 типу з ознаками ушкодження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не виявили суттєвої сприятливої дії на функції нирок та/або серцево-судинної системи і рівень смертності; у той же час був відзначений підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нирок та/або гіпотензії в порівнянні з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості ці результати також актуальні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.
У зв’язку з цим не рекомендується одночасне застосування інгібіторів АПФ і АРА II у пацієнтів з діабетичною нефропатією (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Крім того, відомо, що проведено дослідження (вивчення дії аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, де як кінцеві точки приймали зміни функції серцево-судинної системи і нирок), в якому перевірялися переваги додавання аліскірену до стандартної терапії (інгібітором АПФ або АРА II) у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або захворюваннями обох видів. Ці дослідження було передчасно завершено внаслідок підвищеного ризику несприятливих результатів. Летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульт набагато частіше відзначалися в групі терапії з додаванням аліскірену, ніж у групі плацебо; крім того, небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) частіше відзначалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.
Фармакокінетика
Лінійність. Амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику.
Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Після перорального застосування препарату Комбісарт Н C_max амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягалася протягом 6–8; 3 і 2 год відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду при застосуванні препарату Комбісарт Н аналогічні показникам, що виявлені при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.
Амлодипін
Абсорбція. Після перорального застосування в терапевтичних дозах окремо амлодипіну C_max у плазмі крові досягається через 6–12 год. Абсолютна біодоступність становить 64–80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл. Об’єм розподілу становить близько 21 л/кг. Близько 97,5% препарату, що знаходиться в циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.
Біотрансформація. Амлодипін активно (близько 90%) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.
Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий Т_½ становить близько 30–50 год. Рівні рівноважного стану у плазмі крові досягаються після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10% вихідного амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.
Валсартан
Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його C_max досягається через 2–4 год. Середня абсолютна біодоступність становить 23%. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40%, а C_max у плазмі крові — приблизно на 50%, хоча приблизно через 8 год після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зниження показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Об’єм розподілу валсартану в рівноважному стані після в/в введення становить близько 17 л, вказуючи на те, що валсартан не розподіляється екстенсивно у тканинах. Валсартан активно зв’язується з білками плазми крові (94–97%), головним чином з альбумінами плазми крові.
Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише близько 20% дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт ідентифіковано у плазмі крові в низьких концентраціях (менше 10% AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.
Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (близько 83% дози) і сечею (близько 13% дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після в/в введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/год, а нирковий кліренс — 0,62 л/год (близько 30% загального кліренсу). Т_½ валсартану — 6 год.
Гідрохлоротіазид
Абсорбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Т_max — близько 2 год). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним дозі при застосуванні в терапевтичному діапазоні доз. Не виявлено змін кінетики гідрохлоротіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відмічалося як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлоротіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 60–80% після перорального застосування.
Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70%), головним чином з альбумінами плазми крові. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у кількості, що у 1,8 раза перевищує таку у плазмі крові.
Біотрансформація. Гідрохлоротіазид виводиться в незміненому вигляді.
Виведення. Більше 95% абсорбованої дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації й активної секреції в ниркових канальцях. Т_½ — 6–15 год.
Окремі групи пацієнтів
Діти (віком до 18 років). Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.
Пацієнти літнього віку (65 років і старші). Час до досягнення C_max амлодипіну подібний у молодих та літніх пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, спричиняючи підвищення показника AUC та Т_½. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю підвищують дозу таким пацієнтам.
Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.
Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлортіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.
Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування.
Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30% загального плазмового кліренсу, не виявлено взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану. Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до підвищення показника AUC приблизно на 40–60%. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.
Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не виявлено ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.

ПОКАЗАННЯ:

лікування есенціальної АГ у дорослих пацієнтів з АТ, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду, які застосовують як 3 окремих препарати або як 2 препарати, один з яких є комбінованим.

ЗАСТОСУВАННЯ:

спосіб застосування. Комбісарт Н можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же час доби, бажано вранці.
Дозування. Рекомендована доза препарату Комбісарт Н — 1 таблетка на добу, бажано вранці.
Перед переходом на застосування препарату Комбісарт Н стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза препарату Комбісарт Н повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.
Максимальна рекомендована доза препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг.
Окремі групи пацієнтів
Порушення функції нирок. Оскільки до складу препарату входить гідрохлоротіазид, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м²).
Немає необхідності в корекції дози у пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня.
Порушення функції печінки. Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, тому Комбісарт Н не показаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені. При переведенні пацієнтів з гіпертонічною хворобою з порушенням функції печінки на Комбісарт Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.
Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій. Досвід застосування препарату Комбісарт Н, особливо в максимальних дозах, у пацієнтів із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг.
Пацієнти літнього віку (65 років і старші). Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи АТ, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату у пацієнтів цієї групи обмежені. При переведенні пацієнтів літнього віку на Комбісарт Н слід використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.
Педіатрична популяція. Немає відповідних даних про застосування препарату Комбісарт Н у пацієнтів педіатричної популяції (пацієнтів віком до 18 років) за показанням АГ.
Діти. Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені, тому препарат не застосовують у пацієнтів цієї вікової групи.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

• гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або будь-якої допоміжної речовини.
• Вагітність, планування вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
• Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз.
• Тяжкі порушення функції нирок (ШКФ <30 мл/хв/1,73 м²), анурія, а також перебування на діалізі.
• Одночасне застосування препарату Комбісарт Н із засобами, що містять аліскірен, у разі цукрового діабету або порушень функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м²).
• Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.
• Тяжка гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).
• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

ПОБІЧНА ДІЯ:

Профіль безпеки застосування Комбісарту Н, представлений нижче, базується на клінічних дослідженнях препарату та відомому профілю безпеки окремих його компонентів: амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду.
Резюме профілю безпеки
Безпека застосування Комбісарту Н оцінювалась за максимальною дозою 10 мг/ 320 мг / 25 мг в контрольованому короткостроковому (8 тижнів) клінічному дослідженні за участю 2271 пацієнта, 582 з яких отримали валсартан у поєднанні з амлодипіном та гідрохлортіазидом. Побічні реакції, як правило, були легкими та минущими і лише рідко вимагали припинення терапії. У цьому активному контрольованому клінічному дослідженні найбільш поширеними причинами припинення терапії із застосуванням Комбісарту Н були запаморочення та гіпотензія (0,7%).
У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні не спостерігали жодних суттєвих нових або неочікуваних побічних ефектів при застосуванні потрійної терапії у порівнянні з відомими ефектами монотерапії або подвійної терапії компонентами препарату.
У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні зміни лабораторних показників, що спостерігалися при застосуванні Комбісарту Н, були незначними і відповідали фармакологічному механізму дії монотерапевтичних засобів. Наявність валсартану в потрійній комбінації послаблює гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду.
Побічні реакції, подані у таблиці 2 за класами систем органів (MedDRA) та частотою, представлені стосовно Комбісарту Н (амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид) і окремо стосовно амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду.
Дуже часто: ≥1/10; часто: від ≥1/100 до <1/10; нечасто: від ≥1/1 000 до <1/100; рідко: від ≥1/10 000 до <1/1 000; дуже рідко: <1/10 000; невідомо (неможливо визначити за наявними даними).
Таблиця 2

Класи систем органів (MedDRA)	Побічні реакції	Частота
Класи систем органів (MedDRA)	Побічні реакції	Комбісарт Н	Амлодипін	Валсартан	Гідрохлортіазид
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома)	--	--	--	Невідомо
З боку системи крові та лімфатичної системи	Агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку	--	--	--	Дуже рідко
	Зниження рівнів гемоглобіну і гематокриту	--	--	Невідомо	--
	Гемолітична анемія	--	--	--	Дуже рідко
	Лейкопенія	--	Дуже рідко	--	Дуже рідко
	Нейтропенія	--	--	Невідомо	--
	Тромбоцитопенія, іноді з пурпурою	--	Дуже рідко	Невідомо	Рідко
	Апластична анемія	--	--	--	Невідомо
З боку імунної системи	Гіперчутливість	--	Дуже рідко	Невідомо	Дуже рідко
З боку метаболізму та живлення	Анорексія	Нечасто	--	--	--
	Гіперкальціємія	Нечасто	--	--	Рідко
	Гіперглікемія	--	Дуже рідко	--	Рідко
	Гіперліпідемія	Нечасто	--	--	--
	Гіперурикемія	Нечасто	--	--	Часто
	Гіперхлоремічний алкалоз	--	--	--	Дуже рідко
	Гіпокаліємія	Часто	--	--	Дуже часто
	Гіпомагніємія	--	--	--	Часто
	Гіпонатріємія	Нечасто	--	--	Часто
	Погіршення метаболічних ознак діабету	--	--	--	Рідко
З боку психіки	Депресія	--	Нечасто	--	Рідко
	Безсоння/порушення сну	Нечасто	Нечасто	--	Рідко
	Зміни настрою	--	Нечасто	--
	Зніяковілість	--	Рідко	--	--
З боку нервової системи	Порушення координації	Нечасто	--	--	--
	Запаморочення	Часто	Часто	--	Рідко
	Запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні	Нечасто	--	--	--
	Дисгевзія	Нечасто	Нечасто	--	--
	Екстрапірамідний синдром	--	Невідомо	--	--
	Головний біль	Часто	Часто	--	Рідко
	Гіпертонія	--	Дуже рідко	--	--
	Летаргія	Нечасто	--	--	--
	Парестезія	Нечасто	Нечасто	--	Рідко
	Периферична нейропатія, нейропатія	Нечасто	Дуже рідко	--	--
	Сонливість	Нечасто	Часто	--	--
	Синкопе	Нечасто	Нечасто	--	--
	Тремор	--	Нечасто	--	--
	Гіпоестезія	--	Нечасто	--	--
З боку органів зору	Порушення зору	Нечасто	Нечасто	--	Рідко
	Розлади зору	--	Нечасто	--	--
	Гостра закрито-кутова глаукома	--	--	--	Невідомо
	Хоріоїдальний випіт	--	--	--	Невідомо
З боку органів слуху та лабіринту	Дзвін у вухах	--	Нечасто	--	--
З боку органів слуху та лабіринту	Вертиго	Нечасто	--	Нечасто	--
З боку серця	Пальпітація	--	Часто	--	--
	Тахікардія	Нечасто	--	--	--
	Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь)	--	Дуже рідко	--	Рідко
	Інфаркт міокарда	--	Дуже рідко	--	--
З боку судинної системи	Припливи крові	--	Часто	--	--
	Артеріальна гіпотензія	Часто	Нечасто	--	--
	Ортостатична гіпотензія	Нечасто	--	--	Часто
	Флебіт, тромбофлебіт	Нечасто	--	--	--
	Васкуліт	--	Дуже рідко	Невідомо	--
З боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки	Кашель	Нечасто	Дуже рідко	Нечасто
	Диспное	Нечасто	Нечасто	--	--
	Респіраторний дистрес, набряк легень, пневмоніт	--	--	--	Дуже рідко
	Риніт	--	Нечасто	--	--
	Подразнення горла	Нечасто	--	--	--
З боку травного тракту	Абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота	Нечасто	Часто	Нечасто	Рідко
	Неприємний запах при диханні	Нечасто	--	--	--
	Зміна частоти дефекації	--	Нечасто	--	--
	Запор	--	--	--	Рідко
	Зниження апетиту	--	--	--	Часто
	Діарея	Нечасто	Нечасто	--	Рідко
	Сухість у роті	Нечасто	Нечасто	--	--
	Диспепсія	Часто	Нечасто	--	--
	Гастрит	--	Дуже рідко	--	--
	Гіперплазія ясен	--	Дуже рідко	--	--
	Нудота	Нечасто	Часто	--	Часто
	Панкреатит	--	Дуже рідко	--	Дуже рідко
	Блювання	Нечасто	Нечасто	--	Часто
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у плазмі крові	--	Дуже рідко*	Невідомо	--
	Гепатит	--	Дуже рідко	--	--
	Внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця	--	Дуже рідко	--	Рідко
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція	--	Нечасто	--	--
	Ангіоневротичний набряк	--	Дуже рідко	Невідомо	--
	Бульозний дерматит	--	--	Невідомо	--
	Шкірні реакції, подібні червоному вовчаку, реактивація шкірної форми червоного вовчака	--	--	--	Дуже рідко
	Мультиформна еритема	--	Дуже рідко	--	Невідомо
	Екзантема	--	Нечасто	--	--
	Гіпергідроз	Нечасто	Нечасто	--	--
	Реакції фоточутливості	--	Дуже рідко	--	Рідко
	Свербіж	Нечасто	Нечасто	Невідомо	--
	Пурпура	--	Нечасто	--	Рідко
	Висипання	--	Нечасто	Невідомо	Часто
	Зміна кольору шкіри	--	Нечасто	--	--
	Кропив’янка	--	Дуже рідко	--	Часто
	Некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз	--	Невідомо	--	Дуже рідко
	Ексфоліативний дерматит	--	Дуже рідко	--	--
	Синдром Стівенса–Джонсона	--	Дуже рідко	--	--
	Набряк Квінке	--	Дуже рідко	--	--
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Артралгія	--	Нечасто	--	--
	Біль у спині	Нечасто	Нечасто	--	--
	Опухання суглобів	Нечасто	--	--	--
	Спазми м’язів	Нечасто	Нечасто	--	Невідомо
	М’язова слабкість	Нечасто	--	--	--
	Міалгія	Нечасто	Нечасто	Невідомо	--
	Біль у кінцівках	Нечасто	--	--	--
	Набряк щиколотки	--	Часто	--	--
З боку нирок і сечовидільної системи	Підвищення рівня креатиніну у плазмі крові	Нечасто	--	Невідомо	--
	Порушення сечовипускання		Нечасто
	Ніктурія	--	Нечасто	--	--
	Полакіурія	Часто	Нечасто	--	--
	Ниркова дисфункція	--	--	--	Невідомо
	Гостра ниркова недостатність	Нечасто	--	--	Невідомо
	Ниркова недостатність і порушення функції нирок	--	--	Невідомо	Рідко
З боку репродуктивної системи і молочних залоз	Імпотенція	Нечасто	Нечасто	--	Часто
З боку репродуктивної системи і молочних залоз	Гінекомастія	--	Нечасто	--	--
Загальні порушення та реакції в місці застосування	Абазія, порушення ходи	Нечасто	--	--	--
	Астенія	Нечасто	Нечасто	--	Невідомо
	Дискомфорт, нездужання	Нечасто	Нечасто	--	--
	Слабкість	Часто	Часто	Нечасто	--
	Некардіальний біль у грудній клітці	Нечасто	Нечасто	--	--
	Набряки	Часто	Часто	--	--
	Пропасниця	--	--	--	Невідомо
	Біль	--	Нечасто	--	--
Обстеження	Підвищення рівня ліпідів		--		Дуже часто
	Підвищення рівня азоту сечовини	Нечасто	--	--	--
	Підвищення рівня сечової кислоти у крові	Нечасто	--	--	--
	Глюкозурія				Рідко
	Зниження рівня калію у крові	Нечасто	--	--	--
	Підвищення рівня калію у крові	--	--	Невідомо	--
	Збільшення маси тіла	Нечасто	Нечасто	--	--
	Зменшення маси тіла	--	Нечасто	--	--

*Більш пов’язано з холестазом.
Немеланомний рак шкіри: на основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивна залежність «доза-відповідь» між застосуванням гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувалися.
Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією. У пацієнтів з дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія після початку застосування препарату. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату Комбісарт Н або уважно спостерігати за станом пацієнта на початку лікування.
Якщо при застосуванні препарату Комбісарт Н виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтальне положення та припідняти йому ноги і, якщо необхідно, в/в інфузійно ввести фізіологічний р-н. Лікування можна продовжувати після стабілізації АТ.
Зміни рівнів електролітів у плазмі крові
Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Необхідно періодично перевіряти рівні електролітів у плазмі крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.
Періодичне визначення рівнів електролітів і калію в плазмі крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.
Валсартан. Одночасне застосування з калійвмісними добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад з гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.
Гідрохлоротіазид. Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, у тому числі гідрохлоротіазидом.
Лікування препаратом Комбісарт Н слід починати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої наявної гіпомагніємії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію. Тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із станами, що включають втрату калію, наприклад, солевтратна нефропатія та преренальне (кардіогенне) порушення функції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлоротіазидом, застосування препарату слід припинити до стабільної корекції калієвого балансу.
Лікування тіазидними діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії та гіпохлоремічного алкалозу або із загостренням існуючої гіпонатріємії. Відмічається гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлоротіазидом слід починати лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріємії під час лікування Комбісартом Н застосування препарату слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.
Усім пацієнтам, які отримують тіазидні діуретики, необхідно проводити періодичний моніторинг рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.
Порушення функції нирок. Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок. Немає необхідності в корекції дози препарату Комбісарт Н у пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня (ШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м²). Рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти в плазмі крові у пацієнтів з порушенням функції нирок при застосуванні препарату Комбісарт Н.
Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції нирок, анурією або пацієнтам, які знаходяться на діалізі.
Стеноз ниркової артерії. Комбісарт H слід застосовувати з обережністю для лікування АГ у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в плазмі
крові можуть підвищуватися.
Трансплантація нирки. На сьогодні немає інформації щодо безпеки застосування препарату Комбісарт Н у пацієнтів, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.
Порушення функції печінки. Валсартан головним чином виводиться в незміненому вигляді з жовчю. Т_½ амлодипіну подовжується та показник AUC вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки; рекомендації щодо дози не встановлені. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг. З цієї причини препарат Комбісарт Н не показаний для такої групи пацієнтів.
Ангіоневротичний набряк. Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика відмічали у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування препарату Комбісарт H слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.
Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/стан після перенесеного інфаркту міокарда. Внаслідок пригнічення РААС у пацієнтів із підвищеною чутливістю можливі порушення функції нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функція нирок може залежати від активності РААС, лікування інгібіторами АПФ і АРА призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з ГНН та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомлялося щодо валсартану. Оцінка пацієнтів із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.
У дослідженні амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою, незважаючи на незначну різницю у появі або погіршенні серцевої недостатності порівняно з такою при застосуванні плацебо.
У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летального наслідку.
Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо в максимальній дозі препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату у пацієнтів цієї групи обмежені.
Стеноз аортального і мітрального клапанів. Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.
Вагітність. Лікування AРА ІІ не слід починати у період вагітності. Якщо продовження терапії АРА ІІ є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність, необхідно перейти на лікування альтернативними антигіпертензивними засобами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування у вагітних. У разі настання вагітності лікування AРА II потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, почати альтернативну терапію.
Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати АРА ІІ валсартаном, оскільки у них не активована РААС. Тому препарат Комбісарт Н не рекомендований для цієї групи пацієнтів.
Системний червоний вовчак. Повідомлялося, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.
Інші порушення метаболізму. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівні ХС, ТГ і сечової кислоти у плазмі крові. Може виникнути необхідність у корекції дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів у пацієнтів із цукровим діабетом.
Оскільки Комбісарт Н містить гідрохлоротіазид, він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлоротіазид може підвищувати рівні сечової кислоти в плазмі крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.
Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію із сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальцію в плазмі крові за відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Застосування препарату Комбісарт Н слід припинити, якщо під час лікування розвивається гіперкальціємія. Під час лікування тіазидами періодично слід контролювати рівень кальцію в плазмі крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тестів щодо функції паращитовидної залози.
Фоточутливість. Про випадки реакцій фоточутливості повідомлялося при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакції фоточутливості виникають протягом прийому препарату Комбісарт Н, рекомендовано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штучного ультрафіолетового опромінення.
Хоріоїдальний випіт, гостра міопія і вторинна закритокутова глаукома. Лікарські засоби, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть спричиняти ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з вадами зорового поля, транзиторну міопію та гостру закритокутову глаукому. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату.
Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне лікування — це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку закритокутової глаукоми можуть бути алергічні реакції на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.
Загальні. З обережністю призначають препарат пацієнтам з гіперчутливістю до інших АРА ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості до гідрохлоротіазиду більш імовірне у пацієнтів з алергією та БА.
Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкими спадковими хворобами, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не слід його застосовувати.
Пацієнти літнього віку (65 років і старші). Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи АТ, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози Комбісарту Н — 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату у пацієнтів цієї групи обмежені.
Подвійна блокада РААС. Існують докази того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, АРА ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, може призводити до збільшення числа випадків гіпотензії, гіперкаліємії та порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).
У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену не рекомендується.
Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, то її слід проводити під ретельним наглядом фахівця і при постійному контролі функції нирок, рівня електролітів і АТ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і АРА II не рекомендується пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Немеланомний рак шкіри. Результати двох останніх фармакоепідеміологічних досліджень (згідно з данськими загальнонаціональними джерелами інформації, включаючи данський реєстр випадків раку та державний реєстр призначених ліків) показали сукупний дозозалежний зв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та виникненням базальноклітинної і плоскоклітинної карциноми.
Фотосенсибілізувальна дія гідрохлоротіазиду може бути причиною розвитку таких захворювань. Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами, слід поінформувати щодо ризику виникнення немеланомного раку шкіри та рекомендувати їм регулярно перевіряти шкіру на предмет нових вогнищ ураження, а також змін в уже наявних, та повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри.
Підозрілі ураження шкіри підлягають гістологічному дослідженню за допомогою біопсії. Пацієнтам слід рекомендувати обмежити перебування під сонячними променями та УФ-променями та використовувати належний захист у разі перебування під сонячними та УФ-променями з метою мінімізації ризику розвитку раку шкіри.
Доцільність застосування гідрохлоротіазиду також слід ретельно переглянути для пацієнтів, які мають рак шкіри в анамнезі (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність
Амлодипін. Дослідження щодо безпеки амлодипіну в період вагітності не проводилися. У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність виявлена при застосуванні високих доз. Застосування під час вагітності рекомендовано, тільки якщо відсутній більш безпечний альтернативний лікарський засіб та якщо саме захворювання становить вищий ризик для вагітної та плода.
Валсартан. Препарат протипоказано застосовувати у вагітних або жінок, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.
Гідрохлоротіазид. Досвід застосування гідрохлоротіазиду в період вагітності, особливо в І триместр, обмежений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.
Гідрохлоротіазид проникає через плаценту. Фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду дає можливість стверджувати, що застосування цього препарату в ІІ та ІІІ триместр вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що виникають у дорослих.
Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Немає досвіду застосування препарату Комбісарт Н у вагітних. Наявні дані стосовно компонентів препарату дають можливість стверджувати, що застосування препарату Комбісарт Н протипоказано.
Період годування грудьми Амлодипін проникає у грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінювалася з міжквартильним діапазоном 3–7%, максимально 15%. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. Інформація щодо застосуванння валсартану у період годування грудьми відсутня. Гідрохлоротіазид виявляється у грудному молоці у невеликій кількості. Тіазиди у високих дозах, що спричиняють сильний діурез, можуть перешкоджати продукуванню грудного молока.
Застосування препарату Комбісарт Н протипоказано протягом періоду годування грудьми.
Фертильність. Клінічних досліджень, пов’язаних із застосуванням Комбісарт Н, щодо фертильності немає.
Валсартан не чинив жодного шкідливого впливу на репродуктивну функцію самців або самок щурів при пероральних дозах до 200 мг/кг/добу. Ця доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану в мг/м² (розрахунки передбачають пероральну дозу 320 мг/добу для пацієнта з масою тіла 60 кг).
Амлодипін. У деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів, зареєстровані зворотні біохімічні зміни головок сперматозоїдів. Клінічні дані є недостатніми щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах виявлено несприятливі впливи на чоловічу фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У пацієнтів, що застосовують Комбісарт Н, можуть виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування транспортними засобами та роботи з потенційно небезпечними механізмами.
Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

дослідження взаємодії препарату Комбісарт Н з іншими лікарськими препаратами не проводилися. У таблиці нижче представлена лише інформація про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відома для кожної окремої діючої речовини.
Однак важливо враховувати, що препарат Комбісарт Н може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

Компоненти препарату Комбісарт Н	Лікарські засоби та речовини, з якими існують взаємодії	Ефект при взаємодії
Одночасне застосування не рекомендоване
Валсартан і гідрохлоротіазид	Літій	Про зворотне підвищення концентрації літію в плазмі крові і токсичність повідомлялося протягом одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ, АРА II, у тому числі з валсартаном або з тіазидами, такими як гідрохлоротіазид. Оскільки нирковий кліренс літію знижується тіазидами, ризик токсичності літію, імовірно, може підвищуватися із застосуванням Комбісарту Н. У зв’язку з цим рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня літію в плазмі крові під час поєднаного застосування препаратів
Валсартан	Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замінники солі, що містять калій, та інші засоби, що можуть підвищувати рівні калію	Якщо необхідне застосування лікарського засобу, що впливає на рівень калію, у комбінації з валсартаном, рекомендовано часто перевіряти рівень калію у плазмі крові
Амлодипін	Грейпфрут чи грейпфрутовий сік	Застосування амлодипіну з грейпфрутом чи грейпфрутовим соком не рекомендоване, оскільки у деяких пацієнтів може призводити до збільшення вираженості ефекту зниження АТ
Одночасне застосування потребує обережності
Амлодипін	Інгібітори CYP 3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір)	Дослідження за участю пацієнтів літнього віку продемонстрували, що дилтіазем інгібує метаболізм амлодипіну, можливо, за участю CYP 3A4 (концентрація у плазмі крові зростає приблизно на 50% й ефект амлодипіну посилюється). Не можна виключити вірогідності того, що більш потужні інгібітори CYP 3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть підвищувати концентрацію амлодипіну у плазмі крові більш виражено, ніж дилтіазем. Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) можуть призвести до значного збільшення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви цих фармакокінетичних змін можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку. Таким чином, можуть бути потрібні клінічний моніторинг та корекція дози
	Індуктори CYP 3A4 (протисудомні препарати (такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій)	Немає даних про вплив індукторів CYP 3A4 на амлодипін. Одночасне застосування індукторів CYP 3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою) може призводити до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові. Показано проводити клінічний моніторинг із можливою корекцією дози амлодипіну протягом лікування індуктором і після його відміни. Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з індукторами CYP 3A4
	Симвастатин	Застосування багаторазових доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг у пацієнтів, які застосовують амлодипін
	Дантролен (інфузії)	Відомо, що у тварин виявлено летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену в/в. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, у пацієнтів, чутливих до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій
Валсартан і гідрохлоротіазид	НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (>3 г/добу) і неселективні НПЗП	НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект як АРА ІІ, так і гідрохлоротіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування препарату Комбісарт Н і НПЗП може призводити до погіршення ниркової функції та підвищення рівня калію у плазмі крові. Тому рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції на початку лікування, а також відповідну гідратацію пацієнта
Валсартан	Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір)	Валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Одночасне застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану
Гідрохлоротіазид	Алкоголь, барбітурати, або наркотичні препарати	Одночасне введення тіазидних діуретиків з речовинами, які також виявляють ефект зниження АТ (наприклад з такими, що знижують симпатичну активність ЦНС або пряму вазодилатацію), може посилити ортостатичну гіпотензію
	Амантадин	Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином
	Антихолінергічні препарати та інші лікарські засоби, що впливають на моторику шлунка	Біодоступність діуретиків тіазидного типу можуть підвищувати антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження шлунково-кишкової рухливості та швидкості випорожнення шлунка. І навпаки, передбачається, що прокінетичні речовини, такі як цизаприд, можуть знизити біодоступність тіазидних діуретиків
	Антидіабетичні препарати (наприклад інсулін і пероральні антидіабетичні засоби) Метформін	Тіазиди можуть змінювати толерантність до глюкози. Може виникнути необхідність у повторній корекції дози інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик розвитку лактоацидозу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов’язана із застосуванням гідрохлоротіазиду
	Блокатори β-адренорецепторів і діазоксид	Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з блокаторами β-адренорецепторів може посилювати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду
	Карбамазепін	У пацієнтів, які отримують гідрохлоротіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинутися гіпонатріємія. Тому таких пацієнтів слід попередити про можливість гіпонатріємічних реакцій, а також відповідно спостерігати за їх станом
	Іонообмінні смоли	Всмоктування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, знижується колестираміном або колестиполом. Це може призвести до субтерапевтичних ефектів тіазидних діуретиків. Проте уражувальна доза гідрохлоротіазиду та смоли така, що гідрохлоротіазид застосовується щонайменше за 4 год до або через 4–6 год після застосування смол, що потенційно мінімізує взаємодію
	Циклоспорин	Одночасне лікування з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ускладнення подагричного типу
	Цитотоксичні препарати (наприклад циклофосфамід, метотрексат)	Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їх мієлосупресивний ефект
	Глікозиди наперстянки	Тіазид-індукована гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть виникати як небажані ефекти, що спричиняють розвиток дигіталіс-індукованої серцевої аритмії
	Йодовмісні контрастні засоби	У разі діуретик-індукованої дегідратації існує підвищений ризик розвитку ГНН, особливо при високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням слід провести регідратацію
	Лікарські препарати, що впливають на рівні калію (калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби)	Гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби. Якщо такі препарати призначають з комбінацією амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид, рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові
	Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)	Може виникнути необхідність у корекції дози урикозуричних лікарських засобів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти в плазмі крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне призначення тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може підвищувати частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу
	Метилдопа	Були окремі повідомлення про розвиток гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи
	Інші антигіпертензивні препарати	Тіазиди потенціюють антигіпертензивну дію інших антигіпертензивних препаратів (таких як гуанетидин, метилдопа, блокатори β-адренорецепторів, судинорозширювальні засоби, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, інгібітори блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та прямих інгібіторів реніну).
	Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин)	Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, потенціюють дію похідних кураре
	Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін)	Гідрохлоротіазид може зменшувати реакцію на пресорні аміни, такі як норадреналін. Клінічне значення цього ефекту є невизначеним та недостатнім для припинення їх застосування
	Вітамін D і солі кальцію	Застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з вітаміном D або солями кальцію може потенціювати підвищення рівня кальцію в плазмі крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперкальціємії, схильних до гіперкальціємї (наприклад гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення або вітамін-D-опосередковані стани) у схильних до цього пацієнтів за рахунок збільшення канальцевої реабсорбції кальцію
	Лікарські препарати, що впливають на рівні натрію	Гіпонатріємічний ефект діуретиків при одночасному застосуванні можуть посилювати антидепресанти, антипсихотичні препарати, антиепілептичні препарати тощо. Необхідна обережність при тривалому застосуванні цих лікарських засобів
	Лікарські засоби, які можуть спричиняти torsades de pointes	Зважаючи на ризик гіпокаліємії, гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю з лікарськими засобами, які можуть спричиняти torsades de pointes, зокрема з антиаритмічними препаратами класу Іа та класу III, а також з деякими антипсихотичними препаратами

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном. Дослідження продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою поєднаного застосування інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи ГНН), порівняно із монотерапією речовиною, що впливає на РААС.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми. Немає даних про передозування препарату Комбісарт Н. Основний симптом передозування — можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком.
Лікування
Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні препарату Комбісарт Н потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихальної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль ОЦК та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути доречними для відновлення тонусу судин і АТ за умови, що немає протипоказань до їх застосування. В/в введення кальцію глюконату може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.
Амлодипін. Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля відразу або через 2 год після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалася.
Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі.
Валсартан. Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі.
Гідрохлоротіазид. Передозування гідрохлоротіазиду супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострення аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських засобів.
Рівень, до якого гідрохлоротіазид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 25 °C.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Комбісарт H таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Київський вітамінний завод АТ (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КОМБІСАРТ Н

(KOMBISART H)

Склад

діючі речовини: амлодипін, валсартан, гідрохлортіазид;

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 6,94 мг, що відповідає 5 мг амлодипіну; валсартану 160 мг; гідрохлортіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II White 32F280008 (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь (макрогол));

або

діючі речовини: амлодипін, валсартан, гідрохлортіазид; 1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 13,87 мг, що відповідає 10 мг амлодипіну; валсартану 160 мг; гідрохлортіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II Orange 32F230000 (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь (макрогол); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172))

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою білого кольору;

таблетки по10 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою світлого червонувато-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації.

Код АТХ C09D X01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

До складу Комбісарт Н входять три антигіпертензивних засоби з доповнюючими один одного механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан — до класу антагоністів ангіотензину ІІ, а гідрохлортіазид — до класу тіазидних діуретиків.

Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амлодипін

Амлодипін, що входить до складу Комбісарт Н, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричинює вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.

Валсартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ₁ рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тижнів.

Гідрохлортіазид

Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків і інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає у інгібіції переносників Na⁺Cl^–, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl^–, що, в свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, знижує об’єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням калію у сироватці крові.

Немеланомний рак шкіри

Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать про кумулятивний дозозалежний зв’язок між експозицією гідрохлортіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 випадки базальноклітинної карциноми (з них 1 430 833 осіб з контрольної групи) і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми (з них172 462 особи з контрольної групи). Високе дозування гідрохлортіазиду (≥50000 мг кумулятивно) було пов'язано зі скоригованим співвідношенням ризиків (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) для плоскоклітинної карциноми. Кумулятивна залежність доза–відповідь спостерігалася як при базальноклітинній карциномі, так і при плоскоклітинній карциномі. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ і застосуванням гідрохлортіазиду: 633 випадки раку губ були зіставлені з 63 067 контрольними групами населення з використанням стратегії вибору ризику. Кумулятивна залежність «доза-відповідь» була продемонстрована зі скоригованим OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) зі збільшенням до OR 3,9 (3,0–4,9) для високої дози (~ 25000 мг) і OR 7,7 (5,7–10,5) для найвищої дози (~ 100000 мг).

Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Було проведено два великі рандомізовані контрольовані дослідження ONTARGET (дослідження, що триває до досягнення кінцевого результату, з вивчення дії телмісартану окремо і у комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії, що проводиться Міністерством у справах ветеранів), в яких вивчалося супутнє застосування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет 2 типу з ознаками ушкодження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не виявили суттєвої сприятливої дії на функції нирок та/або серцево-судинної системи і рівень смертності; у той же час був відзначений підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нирок та/або гіпотензії в порівнянні з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості ці результати також актуальні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв’язку з цим не рекомендується супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією (див. розділ «Особливості застосування»).

Крім того, було проведено дослідження ALTITUDE (вивчення дії аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, де як кінцеві точки приймалися зміни функції серцево-судинної системи і нирок), в якому перевірялися переваги додавання аліскірену до стандартної терапії (інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II) у пацієнтів з діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або захворюваннями обох видів. Дослідження було передчасно завершено внаслідок підвищеного ризику несприятливих результатів. Летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульт набагато частіше відзначалися в групі терапії з додаванням аліскірену, ніж у групі плацебо; крім того, небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) частіше відзначалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Фармакокінетика.

Лінійність

Амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Після перорального застосування препарату Комбісарт Н здоровими дорослими добровольцями максимальні концентрації амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду у плазмі крові досягалися протягом 6–8 годин, 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду при застосуванні препарату Комбісарт Н аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.

Амлодипін

Абсорбція

Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 6–12 годин. Абсолютна біодоступність становила від 64 до 80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл

Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro амлодипіну показали, що приблизно 97,5% препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація

Амлодипін активно (приблизно 90%) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення

Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30–50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10% вихідного амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Абсорбція

Після перорального застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються через 2–4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23%. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40%, а максимальну концентрацію у плазмі крові (С_max) — приблизно на 50%, хоча приблизно через 8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказує на відсутність екстенсивного розподілу валсартану. Валсартан активно зв’язується з білками сироватки крові (94–97%), головним чином з альбумінами сироватки крові.

Біотрансформація

Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно 20% дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10% від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення

Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83% дози) і сечею (приблизно 13% дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс — 0,62 л/годину (приблизно 30% від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану — 6 годин.

Гідрохлортіазид

Абсорбція

Абсорбція гідрохлортіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Т_max приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним дозі при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігається змін кінетики гідрохлортіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відмічалось як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлортіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлортіазиду становить 60–80% після перорального застосування.

Розподіл

Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлортіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70%), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлортіазид також накопичується в еритроцитах у рівнях, що у 1,8 раза перевищують рівні у плазмі крові.

Біотрансформація

Гідрохлортіазид виводиться у незміненому вигляді.

Виведення

Більше 95% абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації і активної секреції в ниркових канальцях. Період напіввиведення — 6–15 годин.

Окремі групи пацієнтів.

Діти (віком до 18 років)

Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Час до досягнення С_max амлодипіну подібний у молодих пацієнтів та літніх пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що спричинює підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70% у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю підвищують дозу таким пацієнтам.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлортіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30% загального плазмового кліренсу, не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану. Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60%. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.

Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не спостерігалось ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду, які застосовують як три окремих препарати або як два препарати, один з яких є комбінованим.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини.
Вагітність або планування вагітності (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз.
Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м²), анурія, а також перебування на діалізі.
Супутнє застосування препарату Комбісарт Н із засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).
Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.
Тяжка гіпотензія.
Шок (включаючи кардіогенний шок).
Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії Комбісарт Н з іншими лікарськими препаратами не проводились. У таблиці 1 представлено лише інформацію про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відомі для кожної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що препарат Комбісарт Н може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

Таблиця 1

Одночасне застосування не рекомендоване
Компоненти Комбісарту Н	Лікарські засоби та речовини, з якими існують взаємодії	Ефект при взаємодії
Валсартан і гідрохлортіазид	Літій	Про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність повідомлялося протягом одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II, у тому числі валсартаном або тіазидами, такими як гідрохлортіазид. Оскільки нирковий кліренс літію знижується тіазидами, ризик токсичності літію, ймовірно, може збільшуватися із застосуванням Комбісарту Н. У зв’язку з цим рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці під час сумісного застосування препаратів.
Валсартан	Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замісники солі, що містять калій, та інші засоби, що можуть підвищувати рівні калію	Якщо необхідне застосування лікарського препарату, що впливає на рівень калію, у комбінації з валсартаном, рекомендовано часто перевіряти рівень калію у плазмі крові.
Амлодипін	Грейпфрут або грейпфрутовий сік	Застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендоване, оскільки біоеквівалентність може збільшуватися у деяких пацієнтів, що призводить до збільшення ефекту зниження кров’яного тиску.
Одночасне застосування потребує обережності
Компоненти Комбісарту Н	Лікарські засоби та речовини, з якими існують взаємодії	Ефект при взаємодії
Амлодипін	Інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір)	Дослідження за участю пацієнтів літнього віку продемонстрували, що дилтіазем інгібує метаболізм амлодипіну, можливо, за участю CYP3A4 (концентрація у плазмі крові зростає приблизно на 50% і ефект амлодипіну посилюється). Не можна виключити вірогідності того, що більш потужні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть підвищувати концентрацію амлодипіну у плазмі більш виражено, ніж дилтіазем. Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) можуть призвести до значного збільшення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви цих фармакокінетичних змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Таким чином, можуть бути потрібні клінічний моніторинг та коригування дози.
	Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати [такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон], рифампіцин, звіробій)	Немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою) може призводити до зниження концентрацій амлодипіну у плазмі крові. Показано проводити клінічний моніторинг із можливим коригуванням дози амлодипіну протягом лікування індуктором і після його відміни. Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з індукторами CYP3A4.
	Симвастатин	Застосування багаторазових доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг пацієнтам, які застосовують амлодипін.
	Дантролен (інфузії)	У тварин спостерігалися летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, чутливим до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.
Валсартан і гідрохлортіазид	Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (> 3 г/добу) і неселективні НПЗП	НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект як антагоністів ангіотензину ІІ, так і гідрохлортіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування препарату Комбісарт Н і НПЗП може призводити до погіршення ниркової функції та підвищення рівня калію у сироватці крові. Тому рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції на початку лікування, а також відповідну гідратацію пацієнта.
Валсартан	Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір)	Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.
Гідрохлортіазид	Алкоголь, барбітурати, або наркотичні препарати	Одночасне введення тіазидних діуретиків з речовинами, які також мають ефект зниження артеріального тиску (наприклад з такими, що знижують симпатичну активність центральної нервової системи або пряму вазодилатацію), може посилити ортостатичну гіпотензію.
	Амантадин	Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.
	Антихолінергічні препарати та інші лікарські засоби, що впливають на моторику шлунка	Біодоступність діуретиків тіазидного типу можуть підвищувати антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження шлунково-кишкової рухливості та швидкості випорожнення шлунка. І навпаки, передбачається, що прокінетичні речовини, такі як цизаприд, можуть знизити біодоступність тіазидних діуретиків.
	Антидіабетичні препарати (наприклад інсулін і пероральні антидіабетичні засоби) Метформін	Тіазиди можуть змінювати толерантність до глюкози. Може виникнути необхідність повторно скоригувати дозу інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів. Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик розвитку лактоацидозу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов’язана із застосуванням гідрохлортіазиду.
	Бета-блокатори і діазоксид	Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлортіазид, з бета-блокаторами може посилювати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.
	Карбамазепін	У пацієнтів, які отримують гідрохлортіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинутися гіпонатріємія. Тому пацієнтів слід попередити про можливість гіпонатріємічних реакцій, а також спостерігати за їх станом.
	Циклоспорин	Одночасне лікування з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ускладнення подагричного типу.
	Цитотоксичні препарати (наприклад циклофосфамід, метотрексат)	Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їхній мієлосупресивний ефект.
	Глікозиди наперстянки	Індукована тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть виникати як небажані ефекти, що сприяють розвитку серцевої аритмії, індукованої дигіталісом.
	Йодовмісні контрастні засоби	У випадку індукованої діуретиком дегідратації існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням слід провести регідратацію.
	Іонообмінні смоли	Поглинання тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлортіазиду, знижується холестираміном або колестиполом. Це може призвести до субтерапевтичних ефектів тіазидних діуретиків. Проте вражаюча доза гідрохлортіазиду та смоли така, що гідрохлортіазид застосовується щонайменше за 4 години до, або через 4–6 годин після застосування смол, що потенційно мінімізує взаємодію.
	Лікарські препарати, що впливають на рівні калію (калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти) та антиаритмічні засоби	Гіпокаліємічний ефект гідрохлортіазиду можуть посилювати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблюючі засоби, адренокортикотропний гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби. Якщо такі препарати призначати з комбінацією амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид, рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові.
	Лікарські препарати, що впливають на рівні натрію	Гіпонатріємічний ефект діуретиків при одночасному застосуванні можуть посилювати антидепресанти, антипсихотичні препарати, антиепілептичні препарати тощо. Необхідна обережність при тривалому застосуванні цих лікарських засобів.
	Лікарські засоби, які можуть викликати torsades de pointes	Зважаючи на ризик гіпокаліємії, гідрохлортіазид слід застосовувати з обережністю з лікарськими засобами, які можуть викликати torsades de pointes, зокрема з антиаритмічними препаратами класу Іа та класу III, а також з деякими антипсихотичними препаратами.
	Лікарські препарати, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)	Може виникнути необхідність у коригуванні дози урикозуричних лікарських препаратів, оскільки гідрохлортіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне призначення тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлортіазид, може підвищувати частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.
	Метилдопа	Були окремі повідомлення про розвиток гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлортіазиду і метилдопи.
	Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин)	Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, потенціюють дію похідних кураре.
	Інші антигіпертензивні препарати	Тіазиди потенціюють антигіпертензивну дію інших антигіпертензивних препаратів (таких як гуанетидин, метилдопа, бета-блокатори, судинорозширювальні засоби, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, інгібітори блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та прямих інгібіторів реніну).
	Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін)	Гідрохлортіазид може зменшувати реакцію на пресорні аміни, такі як норадреналін. Клінічне значення цього ефекту є невизначене та недостатнє для припинення їх застосуванню.
	Вітамін D і солі кальцію	Застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлортіазид, з вітаміном D або із солями кальцію може потенціювати підвищення рівня кальцію у сироватці крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперкальціємії, схильних до гіперкальціємії (наприклад, гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення або вітамін-D-опосередковані стани) у схильних до цього пацієнтів за рахунок збільшення канальцевої реабсорбції кальцію.

Подвійна блокада РААС з антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АПФ або аліскіреном

Клінічні дані продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із монотерапією речовиною, що впливає на РААС.

Особливості застосування

Безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувались.

Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією

У пацієнтів з дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія після початку застосування препарату. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату Комбісарт Н або уважно спостерігати за пацієнтом на початку лікування.

Якщо при застосуванні препарату Комбісарт Н виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками і, якщо необхідно, внутрішньовенно інфузійно ввести фізіологічний розчин. Лікування можна продовжувати після стабілізації артеріального тиску.

Зміни рівнів електролітів сироватки крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Необхідно періодично перевіряти рівні електролітів сироватки крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.

Періодичне визначення рівнів електролітів і калію у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Валсартан

Одночасне застосування з калієвмісними добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.

Гідрохлортіазид

Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлортіазидом.

Лікування препаратом Комбісарт Н слід починати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої співіснуючої гіпомагніємії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію. Тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі станами, що включають втрату калію, наприклад, солевтратна нефропатія та преренальне (кардіогенне) порушення функції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлортіазидом, застосування препарату слід припинити до стабільної корекції калієвого балансу.

Лікування тіазидними діуретиками, включаючи гідрохлортіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу або з загостренням існуючої гіпонатріємії. Спостерігається гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлортіазидом слід починати лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріємії під час лікування Комбісартом Н застосування препарату слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, в тому числі гідрохлортіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.

Всім пацієнтам, які отримують тіазидні діуретики, необхідний проводити періодичний моніторинг рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.

Порушення функції нирок

Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок.

При застосуванні препарату Комбісарт Н рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові пацієнтів з порушенням функції нирок.

Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, анурією або пацієнтам, що знаходяться на діалізі.

Немає необхідності у коригуванні дози препарату Комбісарт Н пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (ШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73 м²).

Стеноз ниркової артерії

Комбісарт H потрібно застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом одиночної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватися.

Трансплантація нирки

На сьогодні немає інформації щодо безпеки застосування препарату Комбісарт Н пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки

Валсартан головним чином виводиться у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація в плазмі — час) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки; рекомендації щодо дозувань відсутні. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг. З цієї причини препарат Комбісарт Н не показаний для такої групи пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Застосування препарату Комбісарт H слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у пацієнтів із підвищеною чутливістю можуть очікуватися порушення функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, в яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністами ангіотензинових рецепторів призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомлялося щодо валсартану. Оцінка хворих з серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну (PRAISE-2) в пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою, незважаючи на незначну різницю у появі чи погіршенні серцевої недостатності у порівнянні з такою при застосуванні плацебо.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летального наслідку.

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо у максимальній дозі препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального і мітрального клапанів

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.

Вагітність

Лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II (AРАІІ) не слід починати під час вагітності. Якщо продовження терапії АРАІІ є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність, необхідно перейти на лікування альтернативними антигіпертензивними засобами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування вагітним. У разі настання вагітності лікування AРАII потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, почати альтернативну терапію.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати антагоністом ангіотензину ІІ валсартаном, оскільки у них не активована система ренін-ангіотензин. Тому препарат Комбісарт Н не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Системний червоний вовчак

Повідомлялось, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.

Інші порушення метаболізму

Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівні холестерину, тригліцеридів і сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у коригуванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів пацієнтам із цукровим діабетом.

Оскільки Комбісарт Н містить гідрохлортіазид, він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлортіазид може підвищувати рівні сечової кислоти в сироватці крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.

Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальцію у сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Застосування препарату Комбісарт Н слід припинити, якщо під час лікування розвивається гіперкальціємія. Під час лікування тіазидами періодично слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тестів щодо функції паращитовидної залози.

Фоточутливість

Про випадки реакцій фоточутливості повідомляли при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакції фоточутливості виникають протягом прийому препарату Комбісарт Н, рекомендовано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штучного УФО.

Хоріоїдальний випіт, гостра короткозорість та вторинна закритокутова глаукома

Застосування Гідрохлоротіазиду, сульфонаміду було асоційоване з алергійною реакцією, що призвела до хоріоїдального випіту з дефектом зорового поля, гострої транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включали гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах та зазвичай з’являлися в перші години або перший тиждень після початку лікування. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призводити до необоротної втрати зору.

В першу чергу, необхідно якомога швидше припинити застосування гідрохлоротіазиду. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, слід розглянути необхідність негайного медикаментозного або хірургічного лікування. Факторами ризику розвитку закритокутової глаукоми можуть бути алергічні реакції на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Загальні

З обережністю призначають препарат пацієнтам, у яких спостерігалася гіперчутливість до інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості до гідрохлортіазиду більш імовірне у пацієнтів з алергією та астмою.

Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкими спадковими хворобами як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід його застосовувати.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози Комбісарту Н — 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату пацієнтам цієї групи обмежені.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують докази того, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, може призводити до підвищення випадків гіпотензії, гіперкаліємії та порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).

У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується.

Якщо подвійна блокада потрібна, то її слід проводити під ретельним наглядом фахівця і при постійному контролі функції нирок, рівня електролітів і артеріального тиску. Супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II не рекомендується пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Немеланомний рак шкіри

Підвищений ризик немеланомного раку шкіри (НМРШ) (базально-клітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома) зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлоротіазиду спостерігався у двох епідеміологічних дослідженнях, що базуються на данському національному реєстрі раку. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може виступати потенційним механізмом розвитку НМРШ.

Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, повинні бути поінформовані про ризик НМРШ. Таким пацієнтам рекомендовано регулярно перевіряти шкіру на наявність нових уражень і негайно повідомляти про будь-які підозрілі зміни шкіри. Можливі профілактичні заходи з метою мінімізації ризику розвитку раку шкіри, такі як обмеження впливу сонячних променів і ультрафіолетових променів, а при впливі сонячного світла — використання адекватного захисту. Підозрілі ураження шкіри слід негайно вивчити, включаючи гістологічні дослідження біопсій. Застосування гідрохлоротіазиду також має бути переглянуте для пацієнтів, з НМРШ в анамнезі.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність

Амлодипін

Дослідження щодо безпеки застосування амлодипіну під час вагітності не проводились. У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність спостерігалася при застосуванні високих доз. Застосування під час вагітності рекомендовано, тільки якщо відсутній більш безпечний альтернативний лікарський засіб та якщо захворювання несе більший ризик для вагітної та плода.

Валсартан

Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, — замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Гідрохлортіазид

Досвід застосування гідрохлортіазиду в період вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.

Гідрохлортіазид проникає через плаценту. Фармакологічний механізм дії гідрохлортіазиду дає можливість стверджувати, що застосування цього препарату в період ІІ та ІІІ триместрів вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що спостерігаються у дорослих.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Немає досвіду застосування препарату Комбісарт Н вагітним жінкам. Наявні дані стосовно компонентів препарату дають можливість стверджувати, що застосування Комбісарт Н протипоказано.

Період годування груддю

Амлодипін виводиться у грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінювалася з міжквартильним діапазоном 3–7%, максимально 15%. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. Інформація щодо застосуванння валсартану під час годування груддю відсутня. Гідрохлортіазид виявляється у грудному молоці у невеликих кількостях. Тіазиди у високих дозах, що викликають сильний діурез, можуть перешкоджати виробленню грудного молока.

Застосування Комбісарт Н протипоказано протягом періоду годування груддю.

Фертильність

Клінічних досліджень, пов’язаних із застосуванням Комбісарт Н, щодо фертильності немає.

Валсартан

Валсартан не мав жодного шкідливого впливу на репродуктивну функцію самців або самок щурів при пероральних дозах до 200 мг/кг/добу. Ця доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану в мг/м² (розрахунки передбачають пероральну дозу 320 мг/добу для пацієнта з масою тіла 60 кг).

Амлодипін

У деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів, були зареєстровані оборотні біохімічні зміни головок сперматозоїдів. Клінічні дані є недостатніми щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах було виявлено несприятливі впливи на чоловічу фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У пацієнтів, що застосовують Комбісарт Н, може виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їхня реакція може порушуватися.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Комбісарт Н можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же час доби, бажано вранці.

Дозування

Рекомендована доза препарату Комбісарт Н — 1 таблетка на добу, бажано вранці.

Перед переходом на застосування препарату Комбісарт Н стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза Комбісарту Н повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.

Максимальна рекомендована доза препарату Комбісарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Оскільки до складу препарату входить гідрохлортіазид, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м²).

Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції печінки

Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, і тому Комбісарт Н не показаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені. При переведенні пацієнтів з гіпертонічною хворобою з порушенням функції печінки на Комбісарт Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій

Досвід застосування препарату Комбісарт Н, особливо у максимальних дозах, пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу Комбісарту Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальну дозу Комбісарту Н 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені. При переведенні пацієнтів літнього віку на Комбісарт Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.

Педіатрична популяція

Немає відповідних даних про застосування Комбісарту Н пацієнтам педіатричної популяції (пацієнтів віком до 18 років) за показанням артеріальна гіпертензія.

Діти

Безпека та ефективність застосування дітям не встановлена, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової групи.

Передозування

Симптоми.

Немає даних про передозування препарату Комбісарт Н. Основний симптом передозування — можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком.

Лікування.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні препарату Комбісарт Н потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихальної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути доречними для відновлення тонусу судин і артеріального тиску за умови, що немає протипоказань для їх застосування. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.

Амлодипін

Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля здоровим добровольцям відразу або через 2 години після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалась.

Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі.

Валсартан

Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі.

Гідрохлортіазид

Передозування гідрохлортіазидом супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострення аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських препаратів.

Рівень, до якого гідрохлортіазид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений.

Побічні реакції

Профіль безпеки застосування Комбісарту Н, представлений нижче, базується на клінічних дослідженнях препарату та відомому профілю безпеки окремих його компонентів: амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду.

Резюме профілю безпеки

Безпека застосування Комбісарту Н оцінювалась за максимальною дозою 10 мг/ 320 мг / 25 мг в контрольованому короткостроковому (8 тижнів) клінічному дослідженні за участю 2271 пацієнта, 582 з яких отримали валсартан у поєднанні з амлодипіном та гідрохлортіазидом. Побічні реакції, як правило, були легкими та минущими і лише рідко вимагали припинення терапії. У цьому активному контрольованому клінічному дослідженні найбільш поширеними причинами припинення терапії із застосуванням Комбісарту Н були запаморочення та гіпотензія (0,7%).

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні не спостерігали жодних суттєвих нових або неочікуваних побічних ефектів при застосуванні потрійної терапії у порівнянні з відомими ефектами монотерапії або подвійної терапії компонентами препарату.

У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні зміни лабораторних показників, що спостерігалися при застосуванні Комбісарту Н, були незначними і відповідали фармакологічному механізму дії монотерапевтичних засобів. Наявність валсартану в потрійній комбінації послаблює гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду.

Побічні реакції, подані у таблиці 2 за класами систем органів (MedDRA) та частотою, представлені стосовно Комбісарту Н (амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид) і окремо стосовно амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду.

Дуже часто: ≥1/10; часто: від ≥1/100 до <1/10; нечасто: від ≥1/1 000 до <1/100; рідко: від ≥1/10 000 до <1/1 000; дуже рідко: <1/10 000; невідомо (неможливо визначити за наявними даними).

Таблиця 2

Класи систем органів (MedDRA)	Побічні реакції	Частота
Класи систем органів (MedDRA)	Побічні реакції	Комбісарт Н	Амлодипін	Валсартан	Гідрохлортіазид
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома)	-	-	-	Невідомо
З боку системи крові та лімфатичної системи	Агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку	-	-	-	Дуже рідко
	Зниження рівнів гемоглобіну і гематокриту	-	-	Невідомо	-
	Гемолітична анемія	-	-	-	Дуже рідко
	Лейкопенія	-	Дуже рідко	-	Дуже рідко
	Нейтропенія	-	-	Невідомо	-
	Тромбоцитопенія, іноді з пурпурою	-	Дуже рідко	Невідомо	Рідко
	Апластична анемія	-	-	-	Невідомо
З боку імунної системи	Гіперчутливість	-	Дуже рідко	Невідомо	Дуже рідко
З боку метаболізму та живлення	Анорексія	Нечасто	-	-	-
	Гіперкальціємія	Нечасто	-	-	Рідко
	Гіперглікемія	-	Дуже рідко	-	Рідко
	Гіперліпідемія	Нечасто	-	-	-
	Гіперурикемія	Нечасто	-	-	Часто
	Гіперхлоремічний алкалоз	-	-	-	Дуже рідко
	Гіпокаліємія	Часто	-	-	Дуже часто
	Гіпомагніємія	-	-	-	Часто
	Гіпонатріємія	Нечасто	-	-	Часто
	Погіршення метаболічних ознак діабету	-	-	-	Рідко
З боку психіки	Депресія	-	Нечасто	-	Рідко
	Безсоння / порушення сну	Нечасто	Нечасто	-	Рідко
	Зміни настрою	-	Нечасто	-
	Зніяковілість	-	Рідко	-	-
З боку нервової системи	Порушення координації	Нечасто	-	-	-
	Запаморочення	Часто	Часто	-	Рідко
	Запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні	Нечасто	-	-	-
	Дисгевзія	Нечасто	Нечасто	-	-
	Екстрапірамідний синдром	-	Невідомо	-	-
	Головний біль	Часто	Часто	-	Рідко
	Гіпертонія	-	Дуже рідко	-	-
	Летаргія	Нечасто	-	-	-
	Парестезія	Нечасто	Нечасто	-	Рідко
	Периферична нейропатія, нейропатія	Нечасто	Дуже рідко	-	-
	Сонливість	Нечасто	Часто	-	-
	Синкопе	Нечасто	Нечасто	-	-
	Тремор	-	Нечасто	-	-
	Гіпоестезія	-	Нечасто	-	-
З боку органів зору	Порушення зору	Нечасто	Нечасто	-	Рідко
	Розлади зору	-	Нечасто	-	-
	Гостра закрито-кутова глаукома	-	-	-	Невідомо
	Хоріоїдальний випіт	-	-	-	Невідомо
З боку органів слуху та лабіринту	Дзвін у вухах	-	Нечасто	-	-
З боку органів слуху та лабіринту	Вертиго	Нечасто	-	Нечасто	-
З боку серця	Пальпітація	-	Часто	-	-
	Тахікардія	Нечасто	-	-	-
	Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь)	-	Дуже рідко	-	Рідко
	Інфаркт міокарда	-	Дуже рідко	-	-
З боку судинної системи	Припливи крові	-	Часто	-	-
	Артеріальна гіпотензія	Часто	Нечасто	-	-
	Ортостатична гіпотензія	Нечасто	-	-	Часто
	Флебіт, тромбофлебіт	Нечасто	-	-	-
	Васкуліт	-	Дуже рідко	Невідомо	-
З боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки	Кашель	Нечасто	Дуже рідко	Нечасто
	Диспное	Нечасто	Нечасто	-	-
	Респіраторний дистрес, набряк легень, пневмоніт	-	-	-	Дуже рідко
	Риніт	-	Нечасто	-	-
	Подразнення горла	Нечасто	-	-	-
З боку травного тракту	Абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота	Нечасто	Часто	Нечасто	Рідко
	Неприємний запах при диханні	Нечасто	-	-	-
	Зміна частоти дефекації	-	Нечасто	-	-
	Запор	-	-	-	Рідко
	Зниження апетиту	-	-	-	Часто
	Діарея	Нечасто	Нечасто	-	Рідко
	Сухість у роті	Нечасто	Нечасто	-	-
	Диспепсія	Часто	Нечасто	-	-
	Гастрит	-	Дуже рідко	-	-
	Гіперплазія ясен	-	Дуже рідко	-	-
	Нудота	Нечасто	Часто	-	Часто
	Панкреатит	-	Дуже рідко	-	Дуже рідко
	Блювання	Нечасто	Нечасто	-	Часто
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у сироватці крові	-	Дуже рідко*	Невідомо	-
	Гепатит	-	Дуже рідко	-	-
	Внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця	-	Дуже рідко	-	Рідко
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція	-	Нечасто	-	-
	Ангіоневротичний набряк	-	Дуже рідко	Невідомо	-
	Бульозний дерматит	-	-	Невідомо	-
	Шкірні реакції, подібні червоному вовчаку, реактивація шкірної форми червоного вовчака	-	-	-	Дуже рідко
	Мультиформна еритема	-	Дуже рідко	-	Невідомо
	Екзантема	-	Нечасто	-	-
	Гіпергідроз	Нечасто	Нечасто	-	-
	Реакції фоточутливості	-	Дуже рідко	-	Рідко
	Свербіж	Нечасто	Нечасто	Невідомо	-
	Пурпура	-	Нечасто	-	Рідко
	Висипання	-	Нечасто	Невідомо	Часто
	Зміна кольору шкіри	-	Нечасто	-	-
	Кропив’янка	-	Дуже рідко	-	Часто
	Некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз	-	Невідомо	-	Дуже рідко
	Ексфоліативний дерматит	-	Дуже рідко	-	-
	Синдром Стівенса–Джонсона	-	Дуже рідко	-	-
	Набряк Квінке	-	Дуже рідко	-	-
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Артралгія	-	Нечасто	-	-
	Біль у спині	Нечасто	Нечасто	-	-
	Опухання суглобів	Нечасто	-	-	-
	Спазми м’язів	Нечасто	Нечасто	-	Невідомо
	М’язова слабкість	Нечасто	-	-	-
	Міалгія	Нечасто	Нечасто	Невідомо	-
	Біль у кінцівках	Нечасто	-	-	-
	Набряк щиколотки	-	Часто	-	-
З боку нирок і сечовидільної системи	Підвищення рівня креатиніну у сироватці крові	Нечасто	-	Невідомо	-
	Порушення сечовипускання		Нечасто
	Ніктурія	-	Нечасто	-	-
	Полакіурія	Часто	Нечасто	-	-
	Ниркова дисфункція	-	-	-	Невідомо
	Гостра ниркова недостатність	Нечасто	-	-	Невідомо
	Ниркова недостатність і порушення функції нирок	-	-	Невідомо	Рідко
З боку репродуктивної системи і молочних залоз	Імпотенція	Нечасто	Нечасто	-	Часто
З боку репродуктивної системи і молочних залоз	Гінекомастія	-	Нечасто	-	-
Загальні порушення та реакції в місці застосування	Абазія, порушення ходи	Нечасто	-	-	-
	Астенія	Нечасто	Нечасто	-	Невідомо
	Дискомфорт, нездужання	Нечасто	Нечасто	-	-
	Слабкість	Часто	Часто	Нечасто	-
	Некардіальний біль у грудній клітці	Нечасто	Нечасто	-	-
	Набряки	Часто	Часто	-	-
	Пропасниця	-	-	-	Невідомо
	Біль	-	Нечасто	-	-
Обстеження	Підвищення рівня ліпідів		-		Дуже часто
	Підвищення рівня азоту сечовини	Нечасто	-	-	-
	Підвищення рівня сечової кислоти у крові	Нечасто	-	-	-
	Глюкозурія				Рідко
	Зниження рівня калію у крові	Нечасто	-	-	-
	Підвищення рівня калію у крові	-	-	Невідомо	-
	Збільшення маси тіла	Нечасто	Нечасто	-	-
	Зменшення маси тіла	-	Нечасто	-	-

*Більш пов’язано з холестазом.

Немеланомний рак шкіри: на основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивна залежність «доза-відповідь» між застосуванням гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua