Пароксетин (Paroxetinum)
Пароксетин - 20 мг
фармакодинаміка. Пароксетин — це потужний селективний інгібітор зворотного захоплення 5-гідрокситриптаміну (5-НТ, серотонін) (СІЗЗС). Його антидепресивна дія та ефективність при лікуванні обсесивно-компульсивних і панічних розладів зумовлена специфічним гальмуванням захоплення 5-гідрокситриптаміну нейронами мозку. За хімічною структурою пароксетин відрізняється від трициклічних, тетрациклічних та інших відомих антидепресантів.
Препарат має низьку спорідненість із мускариновими холінергічними рецепторами. Пароксетин, на відміну від трициклічних антидепресантів, має незначну спорідненість із α1, α2- і β-адренорецепторами, допаміновими (D2), 5-НТ1-подібними, 5-НТ2- та гістаміновими (Н1-) рецепторами; не впливає на психомоторну функцію і не посилює депресивну дію етанолу.
Пароксетин не впливає на діяльність серцево-судинної системи; не спричиняє клінічно значущих змін АТ, ЧСС і параметрів ЕКГ. Пароксетин, на відміну від антидепресантів, які гальмують захоплення норадреналіну, значно меншою мірою впливає на гіпотензивний ефект гуанетидину.
Фармакокінетика. Пароксетин після перорального прийому швидко всмоктується і зазнає перетворення у печінці.
Основними метаболітами пароксетину є полярні та кон’юговані продукти окиснення і метилювання, які швидко виводяться з організму.
Приблизно 64% введеної дози пароксетину виводиться разом із сечею, при цьому кількість екскретованого пароксетину в незміненому вигляді становить менше 2%. Приблизно 36% прийнятої дози пароксетину виводиться разом із калом у вигляді метаболітів.
Метаболіти пароксетину виводяться за два етапи: спочатку шляхом метаболізму першого проходження через печінку, а потім — шляхом системного виведення пароксетину.
Т½ у середньому становить приблизно 1 добу.
Постійна концентрація у крові досягається через 7–14 днів після початку лікування і протягом подальшого тривалого лікування фармакокінетика препарату майже не змінюється.
Між концентрацією пароксетину у плазмі крові та клінічним ефектом (ефективність і несприятливі реакції) не виявлено кореляції.
Завдяки розпаду препарату у печінці кількість пароксетину, що циркулює в крові, менша за кількість, яка всмокталась у ШКТ. При підвищенні одноразової дози або при багаторазовому застосуванні виникає ефект часткового насичення метаболічного шляху першого проходження через печінку і спостерігається зниження плазмового кліренсу. Це призводить до непропорційного підвищення концентрації пароксетину у плазмі крові та зміни фармакокінетичних параметрів з появою нелінійної залежності. Проте така нелінійність здебільшого незначна і спостерігається тільки у пацієнтів, у яких при застосуванні препарату в низьких дозах досягається невисока концентрація препарату у плазмі крові.
Пароксетин широко розподіляється у тканинах організму. Значення розрахованих фармакокінетичних параметрів свідчать про те, що у плазмі крові залишається лише 1% застосованої дози.
При застосуванні у терапевтичних концентраціях приблизно 95% пароксетину зв’язується з білками плазми крові.
У пацієнтів літнього віку та хворих із нирковою чи печінковою недостатністю спостерігається підвищення концентрації пароксетину у плазмі крові, але воно не виходить за межі коливань концентрації у здорових дорослих.
лікування у разі великого депресивного розладу.
Лікування за наявності симптомів та профілактика рецидивів обсесивно-компульсивного розладу.
Лікування за наявності симптомів та профілактика рецидивів панічного розладу із супутньою агорафобією чи без неї.
Лікування у разі соціальних фобій/соціально-тривожних станів.
Лікування за наявності симптомів та профілактика рецидивів генералізованого тривожного розладу.
Лікування у разі посттравматичного стресового розладу.
препарат призначений для перорального застосування, рекомендується приймати 1 раз на добу — вранці під час їди. Таблетку слід ковтати, не розжовуючи.
Як і при застосуванні інших засобів для лікування психічних розладів, слід уникати раптової відміни препарату.
Великий депресивний розлад. Рекомендована добова доза — 20 мг. Зазвичай стан починає поліпшуватися через 1 тиж, але іноді поліпшення проявляється лише на 2-му тижні лікування.
Як і для всіх інших антидепресивних засобів, дозу необхідно ретельно добирати індивідуально протягом перших 3–4 тиж лікування, а потім коригувати її залежно від клінічних проявів.
Для лікування деяких хворих із недостатньою відповіддю на дозування 20 мг може знадобитися підвищення дози. Це слід робити поступово, підвищуючи дозу на 10 мг (максимально до 50 мг/добу) залежно від клінічної ефективності лікування. Курс лікування пацієнтів із депресією має бути досить тривалим, щонайменше 6 міс, для того щоб забезпечити усунення симптомів.
Обсесивно-компульсивний розлад. Рекомендована добова доза становить 40 мг. Лікування необхідно розпочинати з дози 20 мг/добу, а потім поступово підвищувати її на 10 мг/добу до рекомендованої. У деяких хворих поліпшення стану спостерігається тільки при застосуванні максимальної дози 60 мг/добу. Курс лікування при обсесивно-компульсивному розладі має бути досить тривалим, достатнім для того, щоб забезпечити усунення симптомів. Цей період може тривати кілька місяців чи ще довше.
Панічний розлад. Рекомендованою дозою є 40 мг/добу. Лікування необхідно розпочинати з дози 10 мг/добу, потім — щотижня підвищувати її на 10 мг, залежно від клінічного ефекту. У деяких хворих поліпшення стану спостерігається лише при застосуванні препарату в максимальній дозі 60 мг/добу.
Для зниження ризику посилення симптоматики панічного розладу, що часто спостерігається на початку лікування цього захворювання, рекомендується розпочинати лікування з невисокої дози препарату.
Соціальні тривожні розлади/соціальні фобії. Рекомендованою дозою є 20 мг/добу. Для деяких хворих дозу можна поступово підвищувати на 10 мг/добу — залежно від клінічного ефекту лікування, аж до 50 мг/добу. Інтервал між підвищенням доз має бути не менше 1 тиж. Довготривале застосування препарату необхідно періодично переглядати.
Генералізований тривожний розлад. Рекомендованою дозою є 20 мг/добу. У разі недостатньої ефективності при застосуванні 20 мг дозу можна поступово підвищувати на 10 мг/добу, залежно від клінічного ефекту, аж до 50 мг/добу. Довготривале застосування препарату необхідно періодично переглядати.
Посттравматичний стресовий розлад. Рекомендованою дозою є 20 мг/добу. У разі недостатньої ефективності при застосуванні 20 мг дозу можна поступово підвищувати на 10 мг/добу, залежно від клінічного ефекту, аж до 50 мг/добу. Довготривале застосування препарату необхідно періодично переглядати.
Відміна Пароксетину
Як і при застосуванні інших препаратів для лікування пацієнтів із психічними захворюваннями, слід уникати раптової відміни препарату. Під час клінічних досліджень використовували режим поступового зниження дози препарату, що включав зниження добової дози на 10 мг/добу з інтервалом 1 тиж. Після досягнення режиму дозування у 20 мг/добу хворі ще 1 тиж приймали препарат у такій дозі перед повною його відміною. У разі появи сильно виражених симптомів під час зниження дози або після відміни лікування необхідно вирішувати питання щодо відновлення лікування у попередній дозі. Пізніше можна продовжувати знижувати дозу, але у повільнішому темпі.
Пацієнти літнього віку. Лікування слід розпочинати із застосування звичайної початкової дози для дорослих, яку потім можна поступово підвищити до 40 мг/добу. Зафіксовано випадки підвищення концентрації пароксетину в плазмі крові у пацієнтів літнього віку, але діапазон концентрацій у цієї групи пацієнтів зіставний із відповідним діапазоном у пацієнтів молодшого віку.
Діти. Пароксетин не показаний для лікування дітей.
Ниркова та печінкова недостатність. У хворих із вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) або печінковою недостатністю спостерігається підвищення концентрації пароксетину у плазмі крові. Тому для цих хворих дозу необхідно знижувати до нижньої межі діапазону дозування.
підвищена чутливість до пароксетину чи будь-якого іншого компонента лікарського засобу.
Пароксетин не слід призначати одночасно з інгібіторами МАО, включаючи лінезолід — антибіотик, що є оборотним неселективним інгібітором моноаміноксидази та метилтіоніну хлориду (метиленового синього), та раніше ніж через 2 тиж після припинення лікування інгібіторами МАО (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Не слід застосовувати інгібітори МАО раніше ніж через 2 тиж після припинення лікування Пароксетином.
Препарат не можна застосовувати у поєднанні з тіоридазином, оскільки, як і інші препарати, що пригнічують печінковий фермент CYP 450 2D6, Пароксетин може підвищувати рівні тіоридазину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Застосування тіоридазину може спричиняти подовження інтервалу Q–T із асоційованою тяжкою шлуночковою аритмією (наприклад torsades de pointes) та раптовим летальним кінцем.
Пароксетин не можна призначати у комбінації з пімозидом (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
нижченаведені побічні ефекти класифіковані за органами і системами та за частотою виникнення. Частота визначається таким чином: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100, <1/10), непоширені (≥1/1000, <1/100), рідко поширені (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10 000, включаючи поодинокі випадки).
Кров і лімфатична система. Непоширені: підвищена кровоточивість, переважно шкіри та слизової оболонки (включаючи екхімози та гінекологічні кровотечі). Дуже рідко поширені: тромбоцитопенія.
Імунна система. Дуже рідко поширені: тяжкі та потенційно летальні алергічні реакції (включаючи анафілактоїдні реакції та ангіоневротичний набряк).
Ендокринна система. Дуже рідко поширені: синдром, зумовлений недостатньою секрецією антидіуретичного гормону.
Метаболізм і розлади травлення. Поширені: підвищення рівня ХС, зниження апетиту. Непоширені: є повідомлення щодо зміненого глікемічного профілю у пацієнтів із цукровим діабетом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Рідко поширені: гіпонатріємія. Гіпонатріємія головним чином спостерігається у хворих літнього віку та інколи пов’язана із синдромом, зумовленим недостатньою секрецією антидіуретичного гормону.
Психічні розлади. Поширені: сонливість, безсоння, ажитація, аномальні сни (включаючи кошмарні сновидіння). Непоширені: сплутаність свідомості, галюцинації. Рідко поширені: маніакальні реакції, неспокій, деперсоналізація, панічні атаки, акатизія. Частота невідома: суїцидальні ідеї, суїцидальна поведінка та агресія.
Ці симптоми можуть бути також зумовлені основною хворобою.
Нервова система. Поширені: запаморочення, тремор, головний біль. Непоширені: екстрапірамідні розлади. Рідко поширені: судоми, акатизія, синдром неспокійних ніг. Дуже рідко поширені: серотоніновий синдром (може включати ажитацію, сплутаність свідомості, діафорез, галюцинації, гіперрефлексію, міоклонус, тахікардію і тремор), порушення концентрації, тремтіння.
Екстрапірамідні розлади, включаючи орофаціальну дистонію, спостерігаються у пацієнтів із руховими порушеннями або у тих хворих, які лікуються нейролептиками.
Орган зору. Поширені: нечіткість зору. Непоширені: мідріаз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Дуже рідко поширені: гостра глаукома.
Орган слуху. Частота невідома: дзвін у вухах. Серцево-судинна система. Непоширені: синусова тахікардія, постуральна гіпотензія, транзиторне підвищення чи зниження АТ. Рідко поширені: брадикардія.
Після лікування пароксетином повідомлялося про перехідне підвищення або зниження АТ, зазвичай у пацієнтів із раніше існуючою гіпертонією чи тривожністю.
Дихальна система. Поширені: позіхання.
ШКТ. Дуже поширені: нудота. Поширені: запор, діарея, сухість у роті. Дуже рідко поширені: шлунково-кишкові кровотечі. Невідомо: мікроскопічний коліт.
Гепатобіліарна система. Рідко поширені: підвищення рівня печінкових ферментів. Дуже рідко поширені: розлади з боку печінки (такі як гепатит, інколи з жовтяницею та/чи печінковою недостатністю).
Є повідомлення про підвищення рівня печінкових ферментів. Також дуже рідко повідомлялося про побічні реакції з боку печінки (такі як гепатит, іноді пов’язаний із жовтяницею та/чи печінковою недостатністю). Необхідно розглянути можливість припинення прийому пароксетину, якщо підвищення печінкових проб зберігається.
Шкіра та підшкірні тканини. Поширені: підвищене потовиділення. Непоширені: шкірні висипи, свербіж. Дуже рідко поширені: тяжкі шкірні побічні реакції (включаючи поліморфну еритему, синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз), кропив’янка, реакції фоточутливості.
Сечовидільна система. Непоширені: затримка сечовиділення, нетримання сечі.
Репродуктивна система. Дуже поширені: статева дисфункція. Рідко поширені: гіперпролактинемія/галакторея, менструальні порушення (включаючи менорагії, метрорагії, аменореї, відстрочені та нерегулярні менструації). Дуже рідко поширені: пріапізм. Частота невідома: післяпологова кровотеча (стосується терапевтичної групи СІЗЗС/СІЗЗСН (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування в період вагітності або годування грудьми).
Скелетно-м’язова система. Рідко поширені: артралгія, міалгія. Епідеміологічні дослідження, проведені переважно серед пацієнтів віком від 50 років, свідчать про підвищений ризик переломів кісток у пацієнтів, які отримують СІЗЗС і ТКА (трициклічні антидепресанти). Механізм, що призводить до цього ризику, невідомий.
Загальні розлади. Поширені: астенія, збільшення маси тіла. Дуже рідко поширені: периферичні набряки. Симптоми, зумовлені відміною препарату. Поширені: запаморочення, розлади чутливості, розлади сну, тривожність, головний біль. Непоширені: ажитація, нудота, тремор, сплутаність свідомості, пітливість, діарея, емоційна нестабільність, розлади зору, посилене серцебиття, збудженість.
Як і при застосуванні інших препаратів для лікування пацієнтів із психічними розладами, відміна Пароксетину (особливо раптова) може призвести до виникнення таких симптомів, як запаморочення, розлади чутливості (включаючи парестезії, відчуття електрошоку та дзвін у вухах), порушення сну (включаючи інтенсивні сновидіння), ажитація чи тривожність, нудота, головний біль, тремор, сплутаність свідомості, діарея, пітливість, посилення серцебиття, збудженість, емоційна лабільність, розлади зору. У більшості пацієнтів ці симптоми є легкого чи помірного ступеня та минають без лікування. Особливої групи ризику цих симптомів не існує, тому у разі необхідності відміни лікування Пароксетином дозу слід знижувати поступово (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
діти та підлітки
Лікування антидепресантами пов’язане з підвищеним ризиком виникнення суїцидальної поведінки і думок у дітей та підлітків із тяжкими депресивними та іншими психічними розладами. За даними клінічних досліджень, побічні ефекти, пов’язані з суїцидальністю (спроби самогубства та суїцидальні думки) та ворожістю (переважно агресивність, протидійна поведінка та роздратованість), спостерігалися при лікуванні дітей та підлітків Пароксетином частіше порівняно з плацебо-групою. Дані щодо впливу безпеки препарату на ріст, розвиток, когнітивні та поведінкові характеристики у дітей та підлітків відсутні.
Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення. Депресія пов’язана з підвищеним ризиком суїцидальних думок, заподіяння шкоди самому собі та суїциду. Ризик зберігається до настання значної ремісії. Оскільки поліпшення може не настати у перші тижні лікування або навіть пізніше, необхідно продовжувати ретельне спостереження, поки стан не покращиться. Судячи з наявного клінічного досвіду, у початковій фазі відновлення ризик суїциду може зрости.
Інші психічні захворювання, при яких призначається пароксетин, також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком суїцидальних явищ. Крім того, ці стани можуть супроводжувати великий депресивний розлад. Тому при лікуванні пацієнтів із цими захворюванями необхідно дотримуватися тих же заходів обережності, як і при великому депресивному розладі.
Відомо, що ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб підвищений у пацієнтів із такими проявами в анамнезі або суїцидальними ідеями до початку лікування, тому під час лікування вони повинні перебувати під ретельним спостереженням. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень застосування антидепресантів дорослими пацієнтами із психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки на тлі лікування антидепресантами порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років (також див. Фармакодинаміка).
Необхідно ретельно спостерігати пацієнтів на початку лікування та при зміні дози препарату, особливо осіб з підвищеним ризиком. Пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, слід попередити про необхідність стежити за динамікою симптомів, щоб своєчасно виявити клінічне погіршення, суїцидальну поведінку чи суїцидальні думки, незвичайні зміни в поведінці та негайно звернутися до лікаря за наявності цих симптомів.
Акатизія. Рідко застосування Пароксетину чи інших СІЗЗС може асоціюватися з розвитком акатизії — станом, що характеризується відчуттям внутрішнього неспокою та психомоторним збудженням, таким як неможливість спокійно сидіти чи стояти у поєднанні з суб’єктивним відчуттям дискомфорту. Імовірність виникнення цього стану найвища протягом перших тижнів лікування.
Серотоніновий синдром/нейролептичний злоякісний синдром. У поодиноких випадках лікування Пароксетином може асоціюватися з розвитком серотонінового чи нейролептичного злоякісного синдрому, особливо при поєднаному застосуванні з іншими серотонінергічними та/чи нейролептичними препаратами. Оскільки ці синдроми можуть спричиняти життєво небезпечні стани, лікування Пароксетином слід припинити у разі появи таких явищ (що характеризуються сукупністю таких симптомів, як гіпертермія, ригідність, міоклонус, вегетативна нестабільність із можливими швидкими змінами основних показників функціонального стану організму, зміни психічного статусу, включаючи сплутаність свідомості, дратівливість, граничну ажитацію з прогресуванням до делірію та коми) та призначити підтримувальну симптоматичну терапію. Пароксетин не слід застосовувати у комбінації з серотоніновими прекурсорами (такими як L-трипофан, окситриптан) у зв’язку із ризиком розвитку серотонінергічного синдрому (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Манія та біполярні розлади. Великий депресивний епізод може бути початковим проявом біполярного розладу. Вважається (хоча не підтверджено даними контрольованих клінічних досліджень), що лікування за наявності таких епізодів одним лише антидепресантом збільшує імовірність прискорення появи змішаних/маніакальних епізодів у хворих із підвищеним ризиком розвитку біполярного розладу. Перед початком лікування антидепресантами хворих слід ретельно обстежити з метою виявлення у них будь-якого ризику виникнення біполярного розладу. Таке обстеження повинно включати детальне вивчення історії хвороби пацієнта, у тому числі наявність суїцидальних спроб, біполярних розладів і депресії у членів сім’ї. Слід враховувати, що Пароксетин не затверджений для лікування у разі депресії при біполярному розладі. Як і інші антидепресанти, Пароксетин слід застосовувати з обережністю для лікування хворих, які мають в анамнезі манію.
Сексуальна дисфункція. СІЗЗС/СІЗЗСН можуть викликати симптоми сексуальної дисфункції (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Повідомляли про довготривалу статеву дисфункцію, коли симптоми тривали, незважаючи на припинення прийому СІЗЗС/СІЗЗСН.
Тамоксифен. За даними деяких досліджень ефективність тамоксифену, вимірювана ризиком появи рецидиву раку молочних залоз/летальних випадків, може бути знижена при поєднаному застосуванні з Пароксетином, оскільки пароксетин є необоротним інгібітором CYP 2D6 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Цей ризик підвищується зі збільшенням тривалості поєднаного застосування. Хворим на рак молочної залози, які застосовують тамоксифен, слід призначати альтернативний антидепресант з незначною чи повною відсутністю інгібіції CYP 2D6.
Препарати із впливом на рН шлункового соку. У пацієнтів, які застосовують суспензію для перорального застосування, рН шлункового соку може впливати на концентрацію пароксетину у плазмі крові. Дані in vitro демонструють, що кисле середовище необхідне для вивільнення активної субстанції з суспензії, тому абсорбція може бути зменшена у пацієнтів з високим рН шлункового соку або ахлоргідрією, а також після застосування певних препаратів (антацидні препарати, антагоністи Н2-рецепторів гістаміну, інгібітори протонної помпи), при супутніх захворюваннях (наприклад атрофічний гастрит, злоякісна анемія, хронічна інфекція Helicobacter pylori), після хірургічних втручань (ваготомія, гастректомія). Залежність від рН необхідно брати до уваги при зміні лікарської форми пароксетину (наприклад концентрація пароксетину у плазмі крові може знижуватися після переходу від таблеток до суспензії для перорального застосування у пацієнтів з високим рівнем рН шлункового соку). Тому рекомендована обережність на початку та в кінці лікування препаратами, які підвищують рН шлункового соку, також може знадобитися зміна дозування.
Переломи кісток. За даними епідеміологічних досліджень щодо вивчення ризику виникнення переломів кісток при застосуванні деяких антидепресантів, включаючи СІЗЗС, ризик виникає під час лікування і є найбільшим на початкових стадіях терапії. При лікуванні хворих пароксетином слід зважати на можливість виникнення переломів кісток.
Інгібітори МАО. Лікування Пароксетином слід розпочинати з обережністю, не раніше ніж через 2 тиж після припинення застосування інгібіторів МАО; дозу потрібно підвищувати поступово — до досягнення оптимальної реакції.
Ниркова/печінкова недостатність. Рекомендується застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою чи печінковою недостатністю.
Цукровий діабет. У хворих на цукровий діабет лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну може змінювати глікемічний профіль, тому дозу інсуліну та/чи пероральних гіпоглікемічних препаратів слід коригувати. Крім того, результати клінічних досліджень свідчать про те, що підвищення рівнів глюкози крові можливе при поєднаному лікуванні пароксетином та правастатином.
Епілепсія. Пароксетин, як і інші антидепресанти, слід застосовувати з обережністю при лікуванні хворих на епілепсію.
Напади. У хворих, яких лікують Пароксетином, загальна частота нападів становить менше 0,1%. У разі виникнення у хворого нападів застосування Пароксетину слід припинити.
Електроконвульсивна терапія. Накопичено лише незначний клінічний досвід застосування Пароксетину у поєднанні з електроконвульсивною терапією.
Глаукома. Пароксетин, як і інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, може спричиняти мідріаз, тому його слід застосовувати з обережністю для лікування хворих із закритокутовою глаукомою.
Гіпонатріємія. Іноді відзначалися випадки розвитку гіпонатріємії, здебільшого у хворих літнього віку. Також необхідно дотримуватися обережності пацієнтам із ризиком гіпонатріємії, наприклад у разі одночасного застосування лікарських засобів та наявності цирозу. Після припинення застосування Пароксетину ознаки гіпонатріємії здебільшого минали.
Геморагії. Відзначали крововиливи у шкіру і слизову оболонку, такі як екхімози і пурпура при застосуванні СІЗЗС (включаючи шлунково-кишкові кровотечі та гінекологічні кровотечі). Пацієнти літнього віку можуть мати підвищений ризик виникнення кровотеч, що пов’язані не з менструацією. Тому Пароксетин слід застосовувати з обережністю при лікуванні хворих, які приймають одночасно пероральні антикоагулянти, лікарські засоби, що впливають на функцію тромбоцитів, або інші лікарські засоби, які можуть підвищити ризик появи кровотечі (наприклад атипові антипсихотичні засоби, такі як клозапін, фенотіазин, інгібітори ЦОГ-2), а також у хворих із частими кровотечами або зі схильністю до них.
СІЗЗС/СІЗЗСН можуть збільшити ризик післяпологових кровотеч (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми, ПОБІЧНА ДІЯ).
Захворювання серця. При лікуванні пацієнтів із супутніми захворюваннями серця слід вживати звичайних застережних заходів.
Симптоми, що спостерігаються у дорослих при відміні Пароксетину. За даними клінічних досліджень, у дорослих побічні реакції при відміні лікування Пароксетином виникали у 30% хворих порівняно з 20% хворих, які застосовували плацебо. Прояви симптомів при відміні препарату відрізняються від тих, які виникають при звиканні чи залежності від препарату при зловживанні ним. Ризик виникнення симптомів відміни може залежати від декількох факторів, включаючи тривалість лікування, дозування та швидкість зниження дози.
Повідомлялося про такі симптоми, як сплутаність свідомості, серцебиття, емоційна нестабільність, дратівливість, порушення зору, запаморочення, розлади чутливості (включаючи парестезії, відчуття електрошоку та шум у вухах), порушення сну (включаючи інтенсивні сновидіння), ажитація чи тривожність, нудота, тремор, судоми, підвищена пітливість, головний біль, діарея. Загалом ці симптоми є легкими або мають помірний характер, хоча у деяких пацієнтів вони можуть бути інтенсивнішими. Вони виникають зазвичай протягом перших декількох днів після відміни препарату, але були поодинокі випадки появи цих симптомів у пацієнтів, які випадково пропускали прийом однієї дози. Зазвичай ці симптоми минають самі по собі протягом 2 тиж, хоча у деяких пацієнтів цей процес може бути тривалішим (2–3 міс і довше). Тому рекомендується при відміні Пароксетину дозу знижувати поступово, протягом кількох тижнів або місяців, залежно від індивідуальних особливостей хворого (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Симптоми, що спостерігаються у дітей та підлітків при відміні Пароксетину. За даними клінічних досліджень у дітей та підлітків побічні реакції при відміні лікування пароксетином виникали у 32% хворих порівняно із 24% хворих, які застосовували плацебо. Після відміни пароксетину виникали такі побічні ефекти (не менше ніж у 2% пацієнтів, що було у два рази більше порівняно з плацебо-групою): емоційна лабільність (включаючи суїцидальні наміри, спроби самогубства, зміни настрою та плаксивість), знервованість, запаморочення, нудота та біль у животі (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Фертильність. За даними деяких клінічних досліджень СІЗЗС, включаючи Пароксетин, можуть мати вплив на якість сперми. Вважається, що ці явища минають після припинення лікування. Зміна якісних характеристик сперми може впливати на фертильність деяких чоловіків.
Вагітність. За даними досліджень на тваринах, тератогенного чи ембріотоксичного ефекту не виявлено.
У нещодавніх епідеміологічних дослідженнях щодо спостереження за результатами вагітності у жінок, які лікувались антидепресантами у І триместр вагітності, повідомлялося про підвищення ризику вроджених порушень розвитку, в основному серцево-судинних (наприклад дефекту передсердної чи міжшлуночкової перегородки), пов’язаних із прийомом пароксетину. Відповідно до даних цих досліджень, ризик народження немовляти із серцево-судинним дефектом у жінки, яка лікувалася пароксетином у період вагітності, становить приблизно 1 на 50, порівняно з очікуваним ризиком виникнення такого дефекту в загальній популяції приблизно 1 на 100.
Лікар повинен зважати на можливість застосування альтернативного лікування вагітної або жінки, яка планує завагітніти, і призначати пароксетин лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. У разі прийняття рішення про припинення лікування вагітної слід звернутися за додатковою інформацією до відповідних розділів інструкції для застосування лікарського засобу, де описано дози та симптоми, що виникають при припиненні лікування пароксетином (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Є повідомлення про передчасне народження дітей у жінок, які лікувалися пароксетином або іншими СІЗЗС, хоча причинного зв’язку з прийомом препарату не встановлено.
Слід обстежувати новонароджених, якщо вагітна продовжувала приймати пароксетин у ІІІ триместр вагітності, оскільки є повідомлення про розвиток ускладнень у новонароджених у разі лікування матері пароксетином або іншими СІЗЗС у цей період, хоча причинний зв’язок із прийомом препарату не встановлений. Повідомлялося про такі ефекти: респіраторний дистрес, ціаноз, апное, судоми, коливання температури тіла, труднощі при годуванні дитини, блювання, гіпоглікемія, гіпертонія, гіпотонія, гіперрефлексія, тремор, тремтіння, збудливість, летаргія, постійний плач і сонливість. У деяких повідомленнях симптоми були описані як неонатальні прояви синдрому відміни. У більшості випадків вони виникають одразу або невдовзі (<24 год) після пологів.
За даними епідеміологічних досліджень, застосування СІЗЗС (включаючи пароксетин) у вагітних, особливо на пізніх термінах вагітності, асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку персистуючої легеневої гіпертензії новонароджених. У жінок, які застосовували СІЗЗС на пізніх термінах вагітності, такий ризик підвищувався у 4–5 разів порівняно із загальною групою пацієнтів (1–2 випадки на 1000 вагітних у загальній групі пацієнтів).
Дані спостережень вказують на підвищений ризик (менш ніж у 2 рази) післяпологової кровотечі після впливу СІЗЗС/СІЗЗСН протягом місяця до народження (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Годування грудьми. Невелика кількість пароксетину екскретується у грудне молоко. Ніяких ознак впливу препарату на новонароджених не виявлено, однак пароксетин не слід застосовувати у період годування, крім випадків, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для дитини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Досвід застосування Пароксетину у клінічній практиці свідчить, що цей лікарський засіб не впливає на когнітивні функції або психомоторні реакції. Проте, як і при застосуванні інших психоактивних препаратів, пацієнтів слід попередити про можливе порушення здатності керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами під час лікування. Пароксетин не підсилює порушення розумових та моторних реакцій, які спричинені алкоголем, проте поєднане застосування пароксетину та алкоголю не рекомендується.
серотонінергічні препарати
Як і при застосуванні інших СІЗЗС, поєднане застосування із серотонінергічними препаратами може призводити до 5-НТ-асоційованого ефекту (серотонінового синдрому).
Застосовувати Пароксетин із такими серотонінергічними препаратами, як L-триптофан, триптан, трамадол, інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, літій, фентаніл та трава звіробою Hypericum perforatum, слід з обережністю, обов’язково ретельно контролюючи клінічний стан пацієнта. Поєднане застосування пароксетину та інгібіторів МАО (включаючи лінезолід — антибіотик, що є зворотним неселективним інгібітором МАО, та метилтіоніну хлорид (метиленовий синій)) протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пімозид. У дослідженні щодо поєднаного застосування разової низької дози пімозиду (2 мг) і пароксетину зафіксовано підвищення рівня пімозиду. Це пояснено відомими інгібіторними властивостями пароксетину щодо CYP D26. У зв’язку з вузьким терапевтичним індексом пімозиду та його здатністю подовжувати інтервал Q–T поєднане застосування пімозиду та пароксетину протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Метаболізм і фармакокінетичні параметри пароксетину можуть змінюватися під впливом індукції або інгібіції ферментів, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів.
При одночасному застосуванні пароксетину з препаратами, що інгібують ферменти, рекомендується призначати щонайнижчі ефективні дози. При поєднаному застосуванні з препаратами, що індукують ферменти (карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн), потреби у зміні початкової дози пароксетину немає. Змінювати дозу протягом подальшого лікування необхідно відповідно до клінічного ефекту (переносимість та ефективність).
Міорелаксанти. СІЗЗС можуть знижувати активність холінестерази у плазмі крові, що призводить до подовження нейром’язової блокадної дії мівакуріуму та суксаметоніуму.
Фосампренавір/ритонавір. Поєднане застосування фосампренавіру/ритонавіру з пароксетином істотно знижує рівень пароксетину у плазмі крові. Змінювати дозу протягом подальшого лікування необхідно залежно від клінічного ефекту (переносимість та ефективність).
Проциклідин. При щоденному застосуванні пароксетину значно підвищується рівень проциклідину у сироватці крові. У разі появи антихолінергічних ефектів доза проциклідину має бути знижена.
Антиконвульсанти. Карбамазепін, фенітоїн, вальпроат натрію. При поєднаному застосуванні з цими препаратами не спостерігається жодного впливу на фармакокінетику/фармакодинаміку препарату у хворих на епілепсію.
Здатність пароксетину пригнічувати фермент CYP 2D6. Пароксетин, як і інші антидепресанти, що є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, уповільнює активність ферменту CYP 2D6 системи цитохрому Р450. Пригнічення CYP 2D6 може призводити до підвищення у плазмі крові концентрації одночасно введених препаратів, що метаболізуються цим ферментом. До таких препаратів належать деякі трициклічні антидепресанти (наприклад амітриптилін, нортриптилін, іміпрамін і дезипрамін), фенотіазинові нейролептики (наприклад перфеназин і тіоридазин), рисперидон, атомоксетин, деякі протиаритмічні засоби типу 1с (наприклад пропафенон і флекаїнід) і метопролол.
Тамоксифен. Тамоксифен має важливий активний метаболіт ендоксифен, що продукується CYP 2D6, і є важливою складовою ефективності тамоксифену. Необоротна інгібіція CYP 2D6 пароксетином спричиняє зниження концентрації ендоксифену у плазмі крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
CYP 3A4. В експериментах in vivo поєднане застосування пароксетину і терфенадину — субстрату для ферменту CYP 3A4 — при досягненні постійної концентрації в крові не супроводжувалося впливом пароксетину на фармакокінетику терфенадину. Аналогічне вивчення взаємодії in vivo не виявило ніякого впливу препарату на фармакокінетику альпразоламу і навпаки. Одночасне введення пароксетину і терфенадину, альпразоламу та інших препаратів, які є субстратами для CYP 3A4, не може бути небезпечним.
При проведенні клінічних досліджень виявлено, що на всмоктування чи фармакокінетику пароксетину не впливають або майже не впливають (тобто не потребують зміни дозування) такі фактори: їжа, антациди, дигоксин, пропранолол, алкоголь.
Пароксетин не посилює порушення розумових і моторних реакцій, спричинених дією алкоголю, проте вживати алкогольні напої під час лікування пароксетином не рекомендується.
Пероральні антикоагулянти. При поєднаному застосуванні пероральних антикоагулянтів та пароксетину може виникнути фармакодинамічна взаємодія, що може спричинити підвищення антикоагулянтної активності та ризику кровотеч. Тому пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, пароксетин слід призначати з обережністю.
НПЗП, ацетилсаліцилова кислота та антитромбоцитарні засоби. При поєднаному застосуванні НПЗП/ацетилсаліцилової кислоти та пароксетину може виникнути фармакодинамічна взаємодія, що може спричинити підвищення ризику кровотеч.
Рекомендована обережність при одночасному застосуванні СІЗЗС та пероральних антикоагулянтів, препаратів, що впливають на функцію тромбоцитів або підвищують ризик кровотеч (наприклад атипові нейролептики, такі як клозапін, фенотіазин, більшість трициклічних антидепресантів, ацетилсаліцилова кислота, НПЗП, інгібітори ЦОГ-2), а також при застосуванні у пацієнтів із кровотечами в анамнезі або порушеннями згортання крові, що може спричинити кровотечу.
Правастатин. Взаємодія між пароксетином і правастатином, яка спостерігається в дослідженнях, свідчить про те, що одночасне застосування пароксетину та правастатину може призвести до підвищення рівня глюкози в крові. Хворим на цукровий діабет, які отримують як пароксетин, так і правастатин, може знадобитися корекція дозування пероральних гіпоглікемічних засобів та/чи інсуліну (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
у разі передозування Пароксетину, крім симптомів, зазначених у розділі ПОБІЧНА ДІЯ, спостерігалися підвищення температури тіла, зміни АТ, мимовільні скорочення м’язів, тривожність і тахікардія.
Усі ці ефекти у пацієнтів здебільшого минали без тяжких наслідків навіть після застосування препарату в дозі 2000 мг. Іноді виникала кома чи зміни параметрів ЕКГ, дуже рідко реєстрували летальний кінець, але в основному в цих випадках Пароксетин приймали разом з іншими психотропними засобами, іноді — з алкоголем.
Специфічний антидот невідомий.
Лікування у разі передозування має включати загальні терапевтичні заходи, такі ж, як і при передозуванні інших антидепресантів. Показане проведення підтримувального лікування при контролі життєво важливих показників і ретельному спостереженні за станом хворого.
при температурі не вище 25 °С.