АГРЕЛЬ 75 МГ (AGREL 75 MG)

Клопідогрел - 75 мг

фармакодинаміка
Механізм дії
Клопідогрель — це препарат, один із метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, що пригнічує агрегацію тромбоцитів, необхідна біотрансформація клопідогрелю під дією CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) із відповідним рецептором P2Y12 тромбоцита і подальшу АДФ-опосередковану активацію глікопротеїнового комплексу (GP) IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Внаслідок необоротного зв’язування тромбоцити, що вступили у взаємодію із клопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу (приблизно 7–10 днів), і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, індукована іншими агоністами, крім АДФ, також пригнічується внаслідок блокування посиленої активації тромбоцитів під дією вивільненого АДФ.
Оскільки активний метаболіт утворюється під дією ферментів CYP 450, окремі з яких відзначаються поліморфізмом або пригнічуються іншими лікарськими засобами, належне пригнічення тромбоцитів можливе не в усіх пацієнтів.
Фармакодинамічні ефекти
При застосуванні препарату у повторних добових дозах 75 мг істотне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів спостерігається з 1-го дня; ефект прогресивно посилюється, стабілізуючись на 3–7-й день. У рівноважному стані середній рівень пригнічення при застосуванні дози 75 мг/добу становить від 40 до 60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.
Фармакокінетика
Всмоктування
Клопідогрель швидко абсорбується після одноразового та повторного перорального прийому дози 75 мг/добу. Середня C_max незміненого клопідогрелю у плазмі крові (приблизно 2,2–2,5 нг/мл після перорального прийому разової дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хв після прийому. Абсорбція становить щонайменше 50% з урахуванням ниркової екскреції метаболітів клопідогрелю.
Розподіл
Клопідогрель та його основний циркулюючий (неактивний) метаболіт оборотно зв’язуються з білками плазми крові людини in vitro (98 та 94% відповідно). Зв’язування in vitro є ненасичуваним у широкому діапазоні концентрацій.
Біотрансформація
Клопідогрель швидко метаболізується у печінці. In vitro та in vivo метаболізм клопідогрелю відбувається двома основними метаболічними шляхами: один опосередковується естеразами та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (що становить 85% усіх циркулюючих у крові метаболітів), а другий опосередковується рядом цитохромів P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У ході подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрель перетворюється на активний метаболіт — тіолове похідне клопідогрелю. In vitro цей метаболічний шлях опосередковується CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 та CYP 2B6. Активний тіоловий метаболіт, що був виділений in vitro, швидко і необоротно зв’язується із рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином їх агрегацію.
C_max активного метаболіту після прийому одноразової навантажувальної дози клопідогрелю 300 мг вдвічі вища, ніж після чотирьох днів застосування підтримувальної дози 75 мг. C_max досягається приблизно через 30–60 хв після прийому дози.
Виведення
Після перорального прийому ¹⁴C-міченого клопідогрелю людиною приблизно 50% дози виводиться із сечею і приблизно 46% — із калом впродовж 120 год. T_½ клопідогрелю після перорального одноразового прийому дози 75 мг становить приблизно 6 год. T_½ основного циркулюючого (неактивного) метаболіту після одноразової та повторних доз становив 8 год.
Фармакогенетика
CYP 2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP 2C19.
Алель CYP 2C19*1 відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 нефункціональні. Алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 відповідальні за більшість алелей, що ослаблюють функцію у повільних метаболізаторів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас. Інші алелі, асоційовані із відсутнім або послабленим метаболізмом, відзначають рідше; до них належать CYP 2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Повільні метаболізатори мають 2 нефункціональні алелі, зазначені вище. Згідно із опублікованими даними, генотип CYP 2C19, що спричиняє знижений метаболізм, відзначається приблизно у 2% пацієнтів європеоїдної раси, 4% — негроїдної раси та 14% — монголоїдної раси. Існують тести, що дають змогу встановити генотип CYP 2C19 пацієнта.
Фармакокінетика в окремих клінічних популяціях
Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю в окремих популяціях не вивчалася.
Порушення функції нирок
Після багаторазового застосування клопідогрелю у дозі 75 мг/добу пацієнтам із тяжкими хворобами нирок (кліренс креатиніну 5–15 мл/хв) пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%), ніж у здорових добровольців, однак подовження часу кровотечі було майже таким самим, як і у здорових добровольців, які приймали клопідогрель по 75 мг/добу. Клінічна переносимість препарату також була хорошою в усіх пацієнтів.
Порушення функції печінки
Після багаторазового застосування клопідогрелю у дозі 75 мг/добу протягом 10 днів пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було подібним у цих двох групах.
Расова приналежність
Поширеність алелей CYP 2C19, що є причиною проміжної та слабкої метаболічної активності CYP 2C19, відрізняється залежно від раси/етнічного походження (див. Фармакогенетика). У літературі існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, що дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
• хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування — через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування — через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 міс після виникнення), або осіб, в яких діагностовано захворювання периферичних артерій;
• хворих із гострим коронарним синдромом:
– гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія чи інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації із ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Профілактика атеротромботичних і тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь
Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, в яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

дорослі та хворі літнього віку
Клопідогрель призначають у дозі 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.
У хворих із гострим коронарним синдромом:
– гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія чи інфаркт міокарда без зубця Q): лікування клопідогрелем починають із застосування одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім застосовують по 75 мг клопідогрелю 1 раз на добу (із АС) у дозі 75–325 мг/добу). Оскільки застосування АСК у вищих дозах було пов’язане з вищим ризиком кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування офіційно не встановлена. Результати досліджень свідчать на користь застосування до 12 міс, а максимальний ефект спостерігався через 3 міс терапії;
– гострий інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST: клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи із одноразової добової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із тромболітиками чи без них. Лікування хворих віком понад 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні 4 тиж. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тиж при цьому захворюванні не вивчалася.
Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг/добу).
У разі пропущеної дози:
– якщо з моменту, коли було потрібно приймати чергову дозу, минуло менше 12 год, слід негайно прийняти пропущену дозу, а наступну прийняти у звичайний час;
– якщо минуло більше 12 год, необхідно прийняти наступну дозу у звичайний час; подвійну дозу приймати не потрібно.
Порушення функції нирок
Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із порушенням функції нирок обмежений.
Порушення функції печінки
Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений.
Діти
Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності препарату.

• підвищена чутливість до діючої речовини чи до будь-якого компонента препарату;
• тяжке порушення функції печінки;
• гостра кровотеча (наприклад пептична виразка чи внутрішньочерепний крововилив).

за частотою виникнення реакції розподілені таким чином: поширені (≥1/100 та <1/10); непоширені (≥1/1000 та <1/100); рідко поширені (≥1/10 000 та <1/1000); дуже рідко поширені (<1/10 000), невідомої частоти (неможливо визначити за наявними даними). Для кожного класу системи органів побічні реакції наведені у порядку зниження їх серйозності.

*Інформація про явища невідомої частоти, пов’язані із застосуванням клопідогрелю.

кровотечі та гематологічні розлади
У зв’язку з ризиком виникнення кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/чи інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються клінічні симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання чи інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів GPIIb/IIIa або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), в тому числі інгібіторів ЦОГ-2 або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно уважно стежити за проявами у хворих будь-яких симптомів кровотечі, в тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/чи після інвазійних процедур на серці або хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч.
У разі планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям, в тому числі стоматологам, про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи будь-якого нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)
Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією із неврологічними проявами, нирковою дисфункцією чи лихоманкою. ТТП є потенційно летальним станом, що потребує негайного лікування, в тому числі плазмаферезом.
Набута гемофілія
Повідомлялося про випадки набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У разі підтверджених окремих випадків подовження активованого часткового тромбопластинового часу (із кровотечею або без) слід розглянути можливість набутої гемофілії. Пацієнти із підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні проходити лікування під наглядом спеціалістів, а застосування клопідогрелю слід припинити.
Нещодавній ішемічний інсульт
У зв’язку з недостатністю даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Цитохром P450 2C19 (CYP 2C19)
Фармакогенетика: у пацієнтів із повільним метаболізмом CYP 2C19 при застосуванні клопідогрелю в рекомендованих дозах спостерігається нижча концентрація його активного метаболіту та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Існують тести, що дають змогу встановити генотип CYP 2C19 пацієнта.
Оскільки клопідогрель перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена. Як застережний захід слід уникати одночасного застосування із клопідогрелем потужних або помірних інгібіторів CYP 2C19.
Перехресні реакції на препарати групи тієнопіридинів
Пацієнтів слід перевіряти на наявність підвищеної чутливості до тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрель) в анамнезі, оскільки надходили повідомлення про перехресні реакції на препарати цієї групи. Тієнопіридини можуть спричиняти алергічні реакції від легкої до сильної тяжкості, такі як висип, ангіоневротичний набряк або гематологічні перехресні реакції, такі як тромбоцитопенія та нейтропенія. Хворим, у яких раніше виникали алергічні та/чи гематологічні реакції на один із тієнопіридинів, може загрожувати підвищений ризик розвитку тих самих або інших алергічних реакцій на інший тієнопіридин. Рекомендується спостерігати пацієнтів із відомою алергією на тієнопіридини щодо розвитку у них проявів підвищеної чутливості.
Порушення функції нирок
Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтами із порушенням функції нирок обмежений. Тому цим хворим препарат слід призначати з обережністю.
Порушення функції печінки
Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому цим хворим препарат слід призначати з обережністю.
Допоміжні речовини
Агрель 75 мг містить олію рицинову гідрогенізовану, що може спричиняти розлад шлунка та діарею.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
У зв’язку з відсутністю клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним (застережний захід).
Досліди на тваринах не виявили прямого чи опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.
Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах встановлено, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом Агрель 75 мг годування грудьми слід припинити.
Фертильність
Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

пероральні антикоагулянти: одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки ця комбінація може посилити інтенсивність кровотечі. Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг/добу не змінювало фармакокінетичні показники S-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) у хворих, які застосовували варфарин протягом тривалого часу, супутнє застосування клопідогрелю із варфарином підвищує ризик виникнення кровотечі через незалежний вплив на гемостаз.
Інгібітори GPIIb/IIIa: клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори GPIIb/IIIa.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК): АСК не змінювала інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилював дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом 1 дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Між клопідогрелем та АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, що підвищує ризик кровотечі. Тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Незважаючи на це клопідогрель та АСК одночасно застосовували протягом періоду до одного року.
Гепарин: застосування клопідогрелю не призводило до необхідності коригувати дозу гепарину і не змінювало дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Між клопідогрелем та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що підвищує ризик кровотечі, тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітики: безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітиків та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітиків та гепарину з АСК.
НПЗП: одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак у зв’язку із відсутністю досліджень з іншими НПЗП на сьогодні не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому при одночасному застосуванні НПЗП, в тому числі інгібіторів ЦОГ-2, із клопідогрелем слід дотримуватися обережності.
СІЗЗС: оскільки СІЗЗС впливають на агрегацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотечі, при одночасному застосуванні СІЗЗС із клопідогрелем потрібна обережність.
Одночасне застосування інших препаратів: оскільки клопідогрель перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена. Як застережний захід слід уникати одночасного застосування потужних або помірних інгібіторів CYP 2C19.
До лікарських засобів, що пригнічують активність CYP 2C19, належать омепразол та езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, мокломебід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонного насоса (ІПН): застосування омепразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу одночасно із клопідогрелем або із 12-годинним інтервалом між прийомом цих препаратів приводило до зниження експозиції активного метаболіту на 45% (навантажувальна доза) та 40% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням антитромбоцитарного ефекту на 39% (навантажувальна доза) та 21% (підтримувальна доза). Очікується, що езомепразол також вступатиме у подібну взаємодію із клопідогрелем.
Існують суперечливі дані щодо клінічного значення цієї фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії щодо розвитку значних серцево-судинних явищ. Як застережний засіб не рекомендується застосовувати омепразол або езомепразол одночасно із клопідогрелем.
Менш виражене зниження експозиції метаболіту спостерігалося при застосуванні пантопразолу чи ланзопразолу.
Концентрації активного метаболіту у плазмі крові знижувалися на 20% (навантажувальна доза) та 14% (підтримувальна доза) при одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу. Це супроводжувалося зниженням середнього показника інгібування агрегації тромбоцитів на 15 та 11% відповідно. Такі результати свідчать про те, що клопідогрель можна застосовувати поєднано із пантопразолом.
Доказів того, що інші препарати, які зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як блокатори H₂-рецепторів (крім циметидину, що є інгібітором CYP 2C19), або антациди, впливатимуть на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.
Інші препарати: клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або обома препаратами не виявлено. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю практично не змінювалася при одночасному застосуванні із фенобарбіталом або естрогеном.
Фармакокінетичні властивості дигоксину чи теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні із клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.
Фенітоїн та толбутамід, що метаболізуються CYP 2C9, можна безпечно застосовувати одночасно із клопідогрелем.
За винятком вищенаведеної інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, дослідження взаємодії клопідогрелю із лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях з вивчення клопідогрелю, одночасно застосовували різні препарати, в тому числі діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень ХС, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (в тому числі інсулін), протиепілептичні засоби, а також антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої несприятливої взаємодії.

при передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровотечі із подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування. Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. Якщо необхідно негайно скоригувати подовжений час кровотечі, дію клопідогрелю можна припинити шляхом переливання тромбоцитарної маси.

при температурі не вище 30 °C.