АТОРДАПІН таблетки

діюча речовина: амлодипін/аторвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 10 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату або

10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату та 10 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату;

допоміжні речовини: полісорбат 80, кальцію карбонат, кроскармелоза натрію, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований;

оболонка:

для таблеток 5 мг/10 мг: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь;

для таблеток 10 мг/10 мг: макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), полівініловий спирт, частково гідролізований.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

5 мг/10 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями;

10 мг/10 мг: блакитні, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями.

Ліпідознижуючі препарати; інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.
Код ATХ C10BX03.

Фармакодинаміка.

Атордапін має подвійний механізм дії: дія дигідропіридинового антагоніста кальцію (антагоніст іонів кальцію або блокатор повільних кальцієвих каналів) амлодипіну та інгібітора ГМГ-КоА-редуктази аторвастатину. Компонент препарату Атордапін амлодипін пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію до гладких м'язів судин та міокарда. Компонент препарату Атордапін аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, який обмежує швидкість і перетворює 3-гідрокси-3-метилглутаргіл-коензим А на мевалонат, попередник стеринів, включаючи холестерин.

Не спостерігалося зміни впливу амлодипіну на систолічний тиск при застосуванні фіксованої комбінації амлодипіну/аторвастатину у порівнянні з монотерапією амлодипіном.

Так само, не спостерігалося зміни впливу аторвастатину на холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) при застосуванні фіксованої комбінації амлодипіну/аторвастатину у порівнянні з монотерапією аторвастатином.

Дослідження серцево-судинних наслідків, а також ефект додавання 10 мг аторвастатину у порівнянні з плацебо показали вплив на летальні і нелетальні коронарні явища.

Комбінація амлодипіну з аторвастатином суттєво зменшила ризик в комбінованій первинній кінцевій точці летальної ішемічної хвороби серця (ІХС) і нелетального інфаркту міокарда (ІМ) на:

• 53% (95% довірчий інтервал 31–68%, p < 0,0001) у порівнянні з комбінацією амлодипін + плацебо;
• 39% (95% довірчий інтервал 8–59%, p < 0,016) у порівнянні з комбінацією атенолол + аторвастатин.

Артеріальний тиск суттєво знижувався при обох режимах лікування, але зниження було більше при застосуванні режиму на основі амлодипіну в комбінації з аторвастатином, ніж при застосуванні режиму на основі атенололу в комбінації з аторвастатином (–26,5/–15,6 мм рт.ст. проти –24,7/–13,6 мм рт.ст. відповідно).

Дослідження антигіпертензивного і ліпідознижувального лікування для профілактики серцевого нападу (ALLHAT) були проведені для порівняння впливів амлодипіну або лізиноприлу на хлорталідон як препарат першої лінії у пацієнтів з гіпертензією легкого та середнього ступеня.

Дослідження не показало більш високої ефективності будь-якого препарату стосовно первинної кінцевої точки. Аналіз результатів, проведений апостеріорі, показав, що амлодипін знижує летальну ІХС та нелетальний ІМ первинної кінцевої точки, а загальну смертність вторинної точки — до тих самих рівнів, що і хлорталідон.

У дослідженні профілактики інсульту шляхом агресивного зменшення рівнів холестерину (SPARCL) вплив аторвастатину в дозі 80 мг на добу або плацебо на інсульт оцінювався серед пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) протягом попередніх 6 місяців та з відсутністю в анамнезі ішемічної хвороби серця (ІХС). 60% пацієнтів були чоловіками у віці 21–92 роки (середній вік 63 роки) і мали середній вихідний рівень ЛПНЩ 3,4 ммоль/л (133 мг/дл). Середній рівень холестерину ЛПНЩ склав 1,9 ммоль/л (73 мг/дл) протягом лікування аторвастатином і 3,3 ммоль/л (129 мг/дл) протягом лікування плацебо. Середній період спостереження склав 4,9 року.

Аторвастатин 80 мг зменшував ризик первинної кінцевої точки летального або нелетального інсульту на 15% (ВР 0,85; 95% ДІ, 0,72–1,00; p = 0,05 або 0,84; 95% ДІ, 0,71–0,99; p = 0,03 після корекції стосовно вихідних факторів) у порівнянні з плацебо. Загальна смертність становила 9,1% у групі застосування аторвастатину проти 8,9% у групі плацебо.

У ретроспективному аналізі аторвастатин 80 мг зменшував частоту виникнення ішемічного інсульту (9,2% проти 11,6%, p = 0,01) і збільшував частоту виникнення геморагічного інсульту (2,3% проти 1,4%, p = 0,02) у порівнянні з плацебо.

Ризик геморагічного інсульту збільшувався у пацієнтів, які мали в анамнезі геморагічний інсульт (7/45 у групі аторвастатину проти 2/48 у групі плацебо; ВР 4,06; 95% ДІ, 0,84–19,57), а ризик ішемічного інсульту був однаковим (3/45 у групі аторвастатину проти 2/48 у групі плацебо; ВР 1,64; 95% ДІ, 0,27–9,82).

Ризик геморагічного інсульту збільшувався у пацієнтів, які мали в анамнезі акунарний інфаркт (20/708 у групі аторвастатину проти 4/701 у групі плацебо; ВР 4,99; 95% ДІ, 1,71–14,61), але ризик ішемічного інсульту також зменшувався у цих пацієнтів (79/708 у групі аторвастатину проти 102/701 у групі плацебо; ВР 0,76; 95% ДІ, 0,57–1,02). Можливо, чистий ризик інсульту збільшується у пацієнтів з лакунарним інфарктом в анамнезі, які отримують аторвастатин 80 мг на добу.

Загальна смертність становила 15,6% у групі застосування аторвастатину у порівнянні з 10,4% у підгрупі пацієнтів з геморагічним інсультом в анамнезі. Загальна смертність склала 10,9% у групі аторвастатину у порівнянні з 9,1% у групі плацебо у підгрупі пацієнтів з лакунарним інфарктом в анамнезі.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування спостерігалися два чіткі піки концентрації у плазмі. Перший — протягом 1–2 години після застосування — стосується аторвастатину, другий — через 6–12 годин після застосування — стосується амлодипіну. Швидкість і ступінь абсорбції (біодоступності) амлодипіну та аторвастатину у фіксованій комбінації не суттєво відрізняються від біодоступності амлодипіну та аторвастатину після одночасного застосування окремо таблеток амлодипіну та аторвастатину.

Біодоступність амлодипіну у фіксованій комбінації амлодипіну та аторвастатину не зазнавала впливу після вживання їжі. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції аторвастатину у фіксованій комбінації амлодипіну та аторвастатину приблизно на 32% та 11% відповідно, як видно із значень C_max та AUC, аналогічне зниження плазмових концентрацій після вживання їжі відмічалося при застосуванні аторвастатину без зниження впливу на холестерин ЛПНЩ (див. нижче).

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування терапевтичних доз амлодипіну як монотерапії абсорбція створювала пік плазмової концентрації протягом 6–12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність оцінювалася на рівні 64–80%. Об'єм розподілу складав приблизно 21 л/кг. Біодоступність амлодипіну не зазнає впливу їжі.

Розподіл. Дослідження in vitro з амлодипіном показали, що приблизно 97,5% циркулюючого препарату зв'язується з білками плазми у пацієнтів з гіпертензією.

Біотрансформація. Амлодипін активно перетворюється на неактивні метаболіти шляхом метаболізму в печінці (близько 90%).

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми є двофазним з термінальним періодом напіввиведення 30–50 годин. Плато концентрації досягається через 7–8 днів послідовного застосування. 10% основного складу амлодипіну та 60% метаболітів амлодипіну виділяється з сечею.

Аторвастатин

Абсорбція. Аторвастатин швидко абсорбується, максимальні плазмові концентрації виникають протягом 1–2 годин. Ступінь абсорбції збільшується пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність (вихідний препарат) складає приблизно 12%, а системна біодоступність пригнічувальної активності ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низька системна доступність пов'язана з пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або ефектом першого проходження в печінці. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь абсорбції препарату приблизно на 25% та 9% відповідно, як видно із значень C_max та AUC, зниження холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину з їжею або окремо аналогічне. Плазмові концентрації аторвастатину нижчі (приблизно 30% C_max та AUC) після вечірнього застосування препарату у порівнянні з ранковим. Однак зменшення холестерину ЛПНЩ не залежить від часу доби, коли застосовувався препарат.

Розподіл. Середній об'єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 літр. Аторвастатин зв'язується з білками плазми на ≥95%.

Метаболізм. Аторвастатин активно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. Пригнічення ГМГ-КоА редуктази in vitro орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне пригніченню аторвастатину. Приблизно 70% циркулюючої пригнічувальної активності ГМГ-КоА-редуктази пов'язується з активними метаболітами.

Виведення. Аторвастатин і його метаболіти виводяться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Але препарат не підлягає суттєвій кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення з плазми аторвастатину у людей складає приблизно 14 годин, але період напіввиведення пригнічувальної активності ГМГ-КоА-редуктази складає 20–30 годин у зв'язку з впливом активних метаболітів. Менше 2% дози аторвастатину виводиться з сечею після перорального прийому.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Час досягнення пікових концентрацій амлодипіну у плазмі у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів аналогічний. Кліренс амлодипіну знижується, що призводить до підвищення AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів літнього віку. Підвищення AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю були такими, як очікувалося у пацієнтів досліджуваної вікової групи.

Плазмові концентрації аторвастатину більш високі (приблизно 40% C_max и 30% AUC) у здорових людей літнього віку (≥ 65 років), ніж у молодих людей. Клінічні дані вказують на високий ступінь зниження ЛПНЩ при будь-якій дозі аторвастатину в популяції літніх людей у порівнянні з молодими людьми.

Діти. Фармакокінетичні дані стосовно дітей відсутні.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика амлодипіну не зазнає суттєвого впливу у разі ниркової недостатності. Амлодипін не діалізується. Таким чином, пацієнти з нирковою недостатністю можуть отримувати звичайну початкову дозу амлодипіну.

У дослідженнях з аторвастатином захворювання нирок не мало впливу на плазмові концентрації або зниження холестерину ЛПНЩ аторвастатином. Таким чином, немає необхідності в корекції дози аторвастатину для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Печінкова недостатність. Пацієнти з печінковою недостатністю мають знижений кліренс амлодипіну, що призводить до збільшення AUC приблизно на 40–60%. Терапевтична відповідь на аторвастатин залишається без змін у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня, але вплив препарату сильно збільшується. Плазмова концентрація аторвастатину суттєво підвищується (приблизно в 16 разів C_max та в 11 разів AUC) у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (за Чайлдом-П'ю, клас B).

Поліморфізм SLOC1B1. Засвоєння печінкою всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, охоплює переносник OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеного впливу аторвастатину, що може підвищити ризик рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Жодного клінічного дослідження з фіксованою комбінацією амлодипіну та аторвастатину не проводилося. У дослідженнях безпеки, фармакології, токсичності повторних доз, генотоксичності або канцерогенності амлодипіну не виявили особливого ризику для людей. У дослідженнях репродуктивної токсичності амлодипіну, збільшена тривалість пологів та більш висока перинатальна смертність спостерігалися у щурів.

Аторвастатин не був ні генотоксичним (in vitro та in vivo), ні канцерогенним у щурів. У 2-річному дослідженні на мишах частота виникнення гепатоцелюлярної аденоми серед самців та гепатоцелюлярної карциноми серед самок була підвищеною при максимальній дозі, системний вплив якої був у 6 і 11 разів вищий, ніж найвищої дози у людей (на основі AUC (0–24)). Є докази з досліджень на тваринах, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть впливати на розвиток ембріона або плода. Розвиток потомства щурів був затриманий, а постнатальне виживання знизилося під час впливу аторвастатину на організм матері в дозі вище 20 мг/кг/доба (клінічний системний вплив). Концентрація аторвастатину і його активних метаболітів в молоці щурів була майже однаковою з концентрацією в плазмі матері. Аторвастатин не впливав на фертильність самців і самок в дозі до 175 та 225 мг/кг/добу відповідно і не чинив тератогенної дії.

Атордапін показаний для профілактики серцево-судинних явищ у пацієнтів з гіпертензією, з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику, з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, а також коли згідно з діючими рекомендаціями щодо лікування вважається доречним комбіноване застосування амлодипіну та низької дози аторвастатину.

У випадку недостатньої ефективності гіполідемічної дієти та інших нефармакологічних заходів.

• Підвищена чутливість до дигідропіридинів*, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких допоміжних речовин;
• активні захворювання печінки або непояснені тривалі підвищення рівнів сироваткових трансаміназ у 3 рази від верхньої межі норми;
• вагітність, годування груддю та жінкам дітородного віку, які не використовують відповідні протизаплідні засоби;
• у комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;
• тяжка артеріальна гіпотензія;
• у разі шоку (включаючи кардіогенний шок);
• обструкція шляху відтоку з лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня);
• гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарду;
• нестабільна стенокардія та у період протягом 8 днів після інфаркту міокарда;

*амлодипін — блокатор кальцієвих каналів, похідна дигідропіридину.

Взаємодії, пов'язані з комбінованим застосуванням амлодипіну та аторвастатину

Дослідження взаємодії препаратів, у якому застосовували 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровим пацієнтам, показало, що фармакокінетика амлодипіну не зазнає впливу при одночасному застосуванні препаратів. Не було виявлено жодного впливу амлодипіну на С_max аторвастатину, але AUC аторвастатину збільшувалася на 18% (ІС_90% [109–127%]) у присутності амлодипіну.

Жодних досліджень взаємодії фіксованої комбінації амлодипін/аторвастатин та інших препаратів не проводилося, хоча проводилися дослідження окремо з амлодипіном та аторвастатином, що описано нижче.

Взаємодії, пов'язані з амлодипіном

Небажана комбінація

Дантролен (інфузія). У тварин стабільно спостерігаються випадки летальної фібриляції шлуночків при внутрішньовенному введенні верапамілу та дантролену. З цієї причини комбінації амлодипіну та дантролену необхідно уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, які вимагають запобіжних заходів

Баклофен: підсилення антигіпертензивної дії. Необхідний контроль артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату у разі потреби.

Інгібітори CYP3A4.

Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної чи помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну, що також може призвести до підвищення ризику виникнення гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

Індуктори CYP3A4. (протисудомні препарати, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, рифампін): ризик зниження плазмових рівнів блокаторів кальцієвих каналів у зв'язку з посиленням печінкового метаболізму цими стимуляторами. Необхідно проводити клінічний моніторинг, корекція дози амлодипіну з подальшою відміною.

Не рекомендується одночасно застосовувати амлодипін та грейпфрути або грейпфрутовий сік, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність амлодипіну може підвищуватись, що, в свою чергу, призводить до посилення гіпотензивної дії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.

Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів.

Такролімус.

Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, за необхідності, корекція дозування.

Симвастатин.

Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Клінічні дослідження взаємодії препарату показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину, або циклоспорину.

Комбінації, перестороги щодо яких потрібно взяти до уваги

Блокатори рецепторів альфа-1 в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): підсилення гіпотензивного ефекту. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підсилення гіпотензивного ефекту через додаткові побічні ефекти.

Антидепресант іміпрамін, нейролептики: антигіпертензивний вплив та ризик ортостатичної гіпотензії (небажаний вплив).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): ризик гіпотензії та серцевої недостатності у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю (негативний інотропний ефект дигідропіридинів in vitro, залежний від препаратів, які можуть підсилити негативний ізотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну реакцію симпатичної нервової системи, яка підключається у разі надмірного гемодинамічного впливу.

Кортикостероїди, тетракозактид: зменшення антигіпертензивної дії (ефект затримки води і натрію кортикостероїдів).

Інші антигіпертензивні препарати: одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатор, блокатор ангіотензину ІІ, діуретин, інгібітор АПФ) може підсилити гіпотензивну дію амлодипіну. Лікування тринітратом, нітратами або іншими вазодилататорами необхідно призначати з обережністю.

Силденафіл: разова доза силденафілу 100 мг у пацієнтів з артеріальною гіпертензією не впливає на параметри фармакокінетики амлодипіну. Якщо амлодипін і силденафіл застосовувалися в комбінації, кожен препарат окремо чинив вплив на зниження тиску.

У дослідженнях взаємодії також було показано, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливали на фармакокінетику амлодипіну.

Циклоспорин.

Досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводилося, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0–40%). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, за необхідності, знизити дозу циклоспорину.

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які застосовуються одночасно

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних білків (переносник речовин, що засвоюються печінкою ОАТР1В1). Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортних білків, може призвести до підвищених плазмових концентрацій аторвастатину і підвищеного ризику міопатії. Ризик також підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть індукувати міопатію, такими як похідні фібрової кислоти та езетиміб (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4

Активні інгібітори CYP3A4 показали здатність суттєво підвищувати концентрацію аторвастатину (див. табл. 1 та спеціальну інформацію нижче). Необхідно уникати одночасного застосування активних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. д.). У випадках, коли одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином не можна уникнути, необхідно застосовувати нижчі початкові та максимальні дози аторвастатину, також рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів (див. табл.1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину (див. табл. 1). Підвищений ризик міопатії відмічався при застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Дослідження взаємодії, які б оцінювали впливи аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводилися. Аміодарон і верапаміл відомі своєю здатністю пригнічувати дію CYP3A4, а одночасне застосування із аторвастатином може призвести до посиленого впливу аторвастатину. Таким чином, слід призначати меншу максимальну дозу аторвастатину, також рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4. Відповідний клінічний моніторинг рекомендується після початку або корекції дози інгібітору.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування аторвастатину зі стимуляторами цитохрому P450 3A (наприклад, ефавіренз, рифампін, звіробій) може призвести до зменшення плазмових концентрацій аторвастатину. У зв'язку з подвійним механізмом взаємодії рифампіну (стимуляція і пригнічення цитохромом Р450 3А переносника речовин, що засвоюються печінкою ОАТР1В1) рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки відкладене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов'язувалося з суттєвим зменшенням плазмових концентрацій аторвастатину. Вплив рифампіну на концентрації аторвастатину в гепатоцитах не відомий і якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно ретельно контролювати стан пацієнта стосовно ефективності.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системний вплив аторвастатину (див. табл. 1). Вплив пригнічення переносника речовин, що засвоюються печінкою, на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується зменшення дози і клінічний моніторинг ефективності (див. табл. 1).

Гемфіброзил похідні фібрової кислоти

Застосування фібратів як монотерапії іноді пов'язується з явищами, пов'язаними з м'язами, включаючи рабдоміоліз. Ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні похідних фібрової кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно застосовувати найнижчу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети, а стан пацієнта необхідно відповідним чином контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапія пов'язується з явищами, пов'язаними з м'язами, включаючи рабдоміоліз. Таким чином, ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином. Рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Колестипол

Плазмова концентрація аторвастатину і його активних метаболітів була нижчою (приблизно на 25%), коли колестипол застосовувався одночасно з аторвастатином. Однак вплив на ліпіди був сильнішим, коли аторвастатин та колестипол застосовувалися разом, ніж при застосуванні кожного лікарського засобу окремо.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії з аторвастатином та фузидовою кислотою не проводилися. Як і при застосуванні інших статинів, повідомлялося про явища, пов'язані з м'язами, включаючи рабдоміоліз, під час післяреєстраційного одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти. Механізм цієї взаємодії не відомий. Пацієнтів необхідно більш ретельно контролювати, і може бути відповідною тимчасова відміна аторвастатину.

Колхіцин.

Незважаючи на те, що дослідження щодо взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводилися, було зафіксовано кілька випадків виникнення міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином. Необхідно бути обережним при застосуванні цих препаратів одночасно.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Дигоксин

При застосуванні багаторазових доз дигоксину та аторвастатину в дозі 10 мг рівноважна концентрація дигоксину незначно підвищувалася. Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, слід ретельно контролювати.

Пероральні протизаплідні засоби

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами створює підвищену плазмову концентрацію норетиндрону та етинілестрадіолу.

Варфарин

У клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували постійну терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину 80 мг на добу з варфарином викликало невелике зменшення (близько 1,7 секунди) протромбінового часу протягом перших 4 днів застосування, а повернення до норми відбувалося протягом 15 днів лікування аторвастатином. Хоча випадки клінічно суттєвої взаємодії антикоагулянтів спостерігалися дуже рідко. Перед початком лікування аторвастатином у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти необхідно визначати протромбіновий час, щоб підтвердити відсутності його суттєвої зміни. Після досягнення стабільного протромбінового часу, його можна контролювати через часові проміжки, які зазвичай рекомендовані пацієнтам, які отримують кумаринові антикоагулянти. Якщо доза аторвастатину змінюється або відміняється, необхідно повторити аналогічну процедуру. Лікування аторвастатином не пов'язувалося з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які приймають антикоагулянти.

Таблиця 1.

Вплив лікарських засобів, які застосовуються одночасно, на фармакокінетику аторвастатину.

¹ Зміни, представлені у разах, відображають просте співвідношення між одночасним застосуванням та монотерапією аторвастатином (тобто, зміна в 1 раз = немає зміни). Зміни, представлені у процентах, представляють процент різниці стосовно монотерапії аторвастатином (тобто зміна 0% = немає зміни).

² Див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування» стосовно інформації про клінічну значимість.

³ Загальна еквівалентна активність аторвастатину.

Збільшення позначено як “↑”, зменшення — “↓”

1 р./д. = один раз на добу; ОД = одна доза; 2 р./д. = два рази на добу; 4 р./д. = чотири рази на добу

⁴ Містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4 і можуть збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4. Вживання однієї склянки грейпфрутового соку об'ємом 240 мл також призводило до зменшення AUC на 20,4% активного ортогідрокси метаболіту. Великі кількості грейпфрутового соку (більше 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшували AUC аторвастатину в 2,5 разу і AUC активної частини (аторвастатин та метаболіти).

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, які застосовуються одночасно

¹Зміни, представлені у процентах, представляють процент різниці стосовно монотерапії аторвастатином (тобто зміни 0% = немає зміни).

² Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину та феназону показало відсутність або незначний вплив, який можна визначити, на кліренс феназону.

Збільшення позначено як “↑”, зменшення — “↓”

1 р./д. = один раз на добу; ОД = одна доза

Серцева недостатність

Пацієнтам із серцевою недостатністю слід призначати з обережністю. В довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (клас III і IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) частота виникнення набряку легенів у пацієнтів, яких лікували амлодипіном, була вищою, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик виникнення майбутніх серцево-судинних ускладнень та смертності.

Вплив на печінку

Печінкові проби необхідно проводити перед початком лікування, періодично після початку та у разі виникнення симптомів, що вказують на ураження печінки. У випадку підвищених рівнів трансаміназ необхідно проводити моніторинг до зникнення патологічних показників.

У разі тривалого підвищення АЛТ або АСТ більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми (ВМН), лікування необхідно припинити.

У зв'язку з наявністю аторвастатину у складі препарату, Атордапін необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем, пацієнтам з печінковою недостатністю та захворюванням печінки в анамнезі.

Вплив на скелетні м'язи

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м'язи і викликати біль у м'язах, міозит та міопатію, яка може прогресувати до рабдоміолізу, що характеризується суттєвим підвищенням рівнів КФК (>10 разів від ВМН), міоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призвести до ниркової недостатності і в рідких випадках — до летального наслідку.

Постійний контроль КК або інших ферментів м'язової тканини не потрібен пацієнтам без симптомів, які отримують статини. Але контроль КК рекомендується перед початком лікування будь-якими статинами пацієнтам з факторами ризику рабдоміолізу та пацієнтам із симптомами з боку м'язів, а також під час лікування статинами (див. нижче).

Перед лікуванням

Атордапін необхідно з обережністю призначати пацієнтам з факторами ризику рабдоміолізу. Рівень креатинкінази необхідно визначати перед початком лікування статинами в таких випадках:

• ниркова недостатність;
• гіпотиреоз;
• наявність в особистому анамнезі або сімейному анамнезі спадкових уражень м'язів;
• м'язова токсичність при застосуванні статинів або фібратів в анамнезі;
• захворювання печінки в анамнезі та/або при зловживанні алкоголем;
• у пацієнтів літнього віку (>70 років) необхідність визначення КК залежить від наявності факторів ризику рабдоміолізу;
• ризик підвищення плазмових рівнів, наприклад при взаємодії або в особливих популяціях пацієнтів, включаючи генетичні субпопуляції.

Ризик лікування потрібно зіставити з можливою користю. Також рекомендується клінічний моніторинг.

Якщо рівні КК суттєво підвищені (>5 разів від ВМН) на початку, лікування не можна починати.

Вимірювання креатинфосфокінази

Не можна вимірювати креатинфосфокіназу (КФК) після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини ймовірного підвищення КФК, оскільки це утруднює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (>5-кратної ВМН), їх необхідно систематично вимірювати через 5–7 днів для підтвердження результатів. Якщо підтверджені рівні КФК, що в 5 раз перевищують ВМН на початковому етапі, розпочинати лікування не можна.

Під час лікування

Пацієнтам необхідно відразу повідомляти про безпричинний біль у м'язах, судоми в м'язах або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. Якщо виникають такі симптоми під час лікування пацієнта препаратом Атордапін, необхідно визначити рівень КК. Якщо рівні КК будуть суттєво підвищеними (>5 разів від ВМН), необхідно припинити лікування.

Якщо симптоми з боку м'язів тяжкі і викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівень КК підвищений ≤ 5 разів від ВМН, необхідно розглянути доцільність припинення лікування.

Якщо симптоми зникають і рівень КК повертається до нормального, можна продовжити лікування препаратом Атордапін в найнижчій дозі та з ретельним моніторингом рівня КК.

Якщо виявлено клінічно значуще збільшення рівнів КФК (>10 х ВМН) або якщо діагностовано чи підозрюється наявність рабдоміолізу, лікування препаратом Атордапін необхідно відмінити.

Амлодипін не впливає на лабораторні параметри.

Цукровий діабет

Певний досвід застосування вказує на те, що статини підвищують рівень глюкози крові, а у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету може виникнути гіперглікемія, яка потребуватиме медичної допомоги. Однак цей ризик переважується зменшенням ризику з боку судин при застосуванні статинів і, таким чином, не може бути причиною припинення лікування статинами. Пацієнтам з групи ризику (глюкоза натще 5,6–6,9 ммоль/л, ІМТ>30 кг/м², підвищення рівнів тригліцеридів, гіпертензія) потрібіен клінічний та біохімічний контроль згідно з національними рекомендаціями.

Одночасне лікування іншими лікарськими засобами

Як і при застосуванні інших засобів класу статинів, ризик рабдоміолізу підвищується при застосуванні препарату Атордапін разом з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину, такими як: сильні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків (наприклад, циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. д.). Ризик міопатії також підвищується при одночасному застосуванні геміфіброзилу та інших похідних фібрової кислоти, еритроміцину, ніацину та езетимібу. Якщо можливо, застосовують альтернативні варіанти лікування. Якщо одночасне застосування цих лікарських засобів з препаратом Атордапін є необхідним, користь і ризик такого лікування необхідно ретельно зважувати, також рекомендується ретельний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінація аторвастатину та фузидової кислоти не рекомендується. Тимчасове припинення лікування аторвастатином може бути доцільним при лікуванні фузидовою кислотою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Профілактика інсульту шляхом агресивного зменшення рівнів холестерину (SPARCL)

У ретроспективному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС), з нещодавнім інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА), була більш висока частота виникнення геморагічного інсульту у пацієнтів, які почали отримувати аторвастатин у дозі 80 мг у порівнянні з плацебо. Підвищений ризик особливо відмічався у пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом при включенні в дослідження. Для пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризиків та користі аторвастатину 80 мг сумнівний, і потенційний ризик геморагічного інсульту необхідно ретельно зважувати перед початком лікування.

Інтерстиційне захворювання легенів. При застосуванні деяких статинів повідомлялося про виключні випадки інтерстиційного захворювання легенів, особливо при тривалій терапії. Представлені характеристики можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров'я (втомлюваність, втрата ваги та лихоманка). Якщо виникла така підозра на розвиток інтерстиційного захворювання легенів, статини необхідно відмінити.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Аторвастатин протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні контрацептивні засоби (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність.

Безпека застосування вагітним жінкам не досліджувалася. Контрольованих досліджень застосування аторвастатину за участі вагітних жінок не проводили. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.

Застосування аторвастатину під час вагітності може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначний вплив на віддалений ризик, пов'язаний з первинною гіперхолестеринемією.

З цих причин препарат не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти, або якщо є підозра, що жінка вагітна. Застосування препарату слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтверджено, що жінка не вагітна.

При виявленні вагітності під час лікування прийом препарату Атордапін необхідно припинити.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає амлодипін і аторвастатин (або їх метаболіти) у материнське молоко. Через ризик виникнення тяжких побічних реакцій, жінкам, що застосовують Атордапін, слід утримуватись від годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Аторвастатин протипоказаний під час годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у головці сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які проходили терапію блокаторами кальцієвих каналів. Даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає повідомлень про вплив аторвастатину на здатність керувати автомобілем і використовувати технічні пристрої. Але під час застосування препарату пацієнтам слід враховувати можливість виникнення запаморочення, головного болю, втоми, нудоти.

Атордапін призначений для перорального застосування.

Звичайна початкова доза становить 5 мг/10 мг один раз на добу.

Якщо встановлено, що контроль артеріального тиску недостатній, можна застосовувати дозу 10 мг/10 мг 1 раз на добу.

Дозу можна застосовувати у будь-який час доби одночасно з прийомом їжі або окремо.

Атордапін можна застосовувати які монотерапію або в комбінації з антигіпертензивними препаратами, але його не можна приймати в комбінації з іншими блокаторами кальцієвих каналів або іншими статинами.

Необхідно уникати комбінації препарату Атордапін та фібратів (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти похилого віку

Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів похилого віку.

Печінкова недостатність

Атордапін протипоказаний пацієнтам з захворюванням печінки в активній формі (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з порушеною функцією нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінації з іншими лікарськими засобами

При одночасному прийомі з циклоспорином доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Безпека та ефективність препарату Атордапін для дітей не встановлені, тому не рекомендується застосувати Атордапін цій популяції.

Інформація стосовно передозування фіксованою комбінацією амлодипіну/аторвастатину у людей відсутня.

Амлодипін

Досвід передозування амлодипіну у світі серед людей обмежений. Сильне передозування може призвести до сильної периферичної вазодилатації з подальшою суттєвою, можливо тривалою, системною гіпотензією. Будь-яка гіпотензія, пов'язана із передозуванням амлодипіном, вимагає моніторингу у кардіологічному відділенні інтенсивної терапії. Вазоконстриктор може допомогти відновити тонус судин та артеріальний тиск. Амлодипін не піддається діалізу.

Аторвастатин

Спеціального лікування передозування аторвастатином немає. У випадку передозування пацієнта необхідно лікувати симптоматично і проводити підтримувальні заходи відповідно до вимог. Функцію печінки та рівні сироваткової КК необхідно контролювати. У зв'язку з поширеним зв'язуванням препарату з білками плазми, не очікується, що гемодіаліз суттєво покращить кліренс аторвастатину.

Небажані явища, подані за системами органів MedDRA та частотою, визначено окремо для амплодипіну та аторвастатину.

Дуже часто: ≥1/10.

Часто: ≥1/100 до < 1/10.

Нечасто: ≥1/1,000 до < 1/100.

Рідко: ≥1/10,000 до < 1/1,000.

Дуже рідко: <1/10,000.

Не відомо: неможливо визначити на основі існуючих даних.

* — Повідомлялося про випадки цукрового діабету при застосуванні певних статинів: частота залежить від наявності чи відсутності факторів ризику (рівень глюкози у крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 1, 2, 3, 5, 6, 9, або 10 блістерів у картонній коробці.

По 14 таблеток у блістері; по 1, 2, або 4 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.