РОЗУСТА (ROZUSTA) (264892) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діюча речовина: rosuvastatine;

1 таблетка містить розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, кросповідон, магнію стеарат;

оболонка таблетки: лактоза, моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, хіноліновий жовтий (Е 104).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 

з гравіруванням «5» з одного боку та «15» — з іншого;

таблетки по 10 мг: круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою 

оболонкою, з гравіруванням «10» з одного боку та «15» — з іншого;

таблетки по 20 мг: круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою 

оболонкою, з гравіруванням «20» з одного боку та «15» — з іншого;

таблетки по 40 мг: круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою 

оболонкою, з гравіруванням «40» з одного боку та «15» — з іншого.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази. Код АТХ С10А А07.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази — ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Головною мішенню дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Фармакодинамічні ефекти

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно триває.

Фармакокінетика.

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин накопичується в печінці. Об'єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 меншою мірою беруть участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації - 21,7%). Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік та стать

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Етнічні групи

Повідомлялося про збільшення AUC (площа під кривою «концентрація-час») та C_max приблизно удвічі у хворих монголоїдної раси, що проживають в Азії, порівняно з відповідними показниками європейців, що проживають в Європі та Азії. Не виявлено впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на відмінності у фармакокінетичних параметрах. Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед представників європеоїдної та негроїдної рас.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлда-Пью. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда-Пью спостерігалось подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.

Генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатин, зв'язуються з транспортними білками OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 с. 521СС та АВСG2 с.421АА пов'язаний з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) у приблизно 1,7 та 2,4 раза порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Дорослі.

Лікування гіперхолестеринемії:

• первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа) або змішана дисліпідемія (тип ІІb) — як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних засобів (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою;
• гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія — як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або у випадках, коли такі види лікування не є доцільними.
• Профілактика серцево-судинних порушень. Розуста показана для зниження ризику виникнення тяжких серцево-судинних порушень у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, про що свідчить наявність таких факторів ризику, як вік, артеріальна гіпертензія, низький рівень ХС-ЛПВЩ, підвищений рівень С-реактивного білка, паління або наявність у родинному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця
• Лікування атеросклерозу.

З метою сповільнення або відстрочки прогресування захворювання у дорослих пацієнтів, яким показана ліпідознижувальна терапія.

Діти (вік яких від 10 до 17 років: хлопчики — стадія ІІ за шкалою Тенера та вище; дівчата — щонайменше через 1 рік після першої менструації).

Лікування первинної гіперхолестеринемії (тип ІІа) або змішаної дисліпідемії (тип ІІb) внаслідок гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних методів (наприклад фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до розувастатину або до будь-якої допоміжної речовини;
• захворювання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН);
• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
• міопатія;
• одночасний прийом циклоспорину;
• в період вагітності та годування груддю, а також жінкам дітородного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Препарат у дозі 40 мг протипоказаний пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);
• гіпотиреоз;
• наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові;
• належність пацієнтів до монголоїдної раси;
• супутнє застосування фібратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Існують дані, що розувастатин не має клінічно значущої взаємодії (як субстрат, інгібітор або індуктор) з цитохромом Р450. Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне введення розувастатину з лікарськими засобами — інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. Таблицю 1).

Таблиця 1.

Дія на експозицію розувастатину (площа під кривою «концентрація час» (AUC); в порядку зниження) лікарських засобів, що вводяться одночасно, за даними досліджень

Режим дозування лікарського засобу	Режим дозування розувастатину	Зміна AUC розувастатину
Циклоспорин, від 75 мг 2 рази на добу до 200 мг 2 рази на добу, 6 місяців	10 мг 1 раз на добу, 10 днів	7,1 разу ↑
Атаназавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	3,1 разу ↑
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів	20 мг 1 раз на добу, 7 днів	2,1 разу ↑
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	1,9 разу ↑
Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 10 днів	10 мг, разова доза	1,6 разу ↑
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на добу, 7 днів	1,5 разу ↑
Типранавір 500 мг /ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів	10 мг, разова доза	1,4 разу ↑
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу	Дані відсутні	1,4 разу ↑
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів	10 мг або 80 мг, разова доза	1,4 разу ↑
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу, 14 днів	1,2 разу ↑
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	↔
Алеглітазар 0,3 мг 7 днів	40 мг 7 днів	↔
Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів	10 мг, разова доза	↔
Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів	10 мг 7 днів	↔
Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів	20 мг, разова доза	↔
Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	↔
Флюконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів	80 мг, разова доза	↔
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу 7 днів	80 мг, разова доза	28% ↓
Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів	20 мг, разова доза	47% ↓

Коли необхідно застосовувати Розусту разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують експозицію розувастатину, дози препарату слід коригувати. Слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальна добова доза Розусти має бути скоригована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрацію, що відмічається тоді, коли прийом добової дози 40 мг Розусти відбувається за відсутності взаємодії лікарськими засобами. Наприклад, доза 5 мг Розусти при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 разу), доза 10 мг препарату при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атаназавір (збільшення в 3,1 разу), та доза 20 мг Розусти при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 разу).

Циклоспорин

У хворих при супутньому застосуванні Розусти та циклоспорину значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) розувастатину було в середньому в 7 разів вище ніж у здорових добровольців.

Циклоспорин

Одночасне застосування Розусти і циклоспорину не впливає на плазмові концентрації циклоспорину.

При одночасному прийомі з циклоспорином спостерігалося підвищення експозиції розувастатину. Розусту у діапазоні доз 10–40 мг призначати в такій комбінації не рекомендовано.

Антагоністи вітаміну K

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок лікування Розустою або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Після відміни Розусти або зменшення дози, МНВ може знизитися. У пацієнтів, які застосовують антагоністи вітаміну К, рекомендовано контролювати МНВ як на початку лікування препаратом, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Одночасне застосування Розусти та гемфіброзилу призводило до підвищення у 2 рази максимальної концентрації в плазмі крові (C_max) та AUC розувастатину. Виходячи з даних досліджень, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (1 г на добу і вище) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ КоА-редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Доза Розусти 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів.

Лікування Розустою у таких випадках слід також починати з дози 5 мг.

Для пацієнтів, які одночасно приймають гемфіброзил, доза Розусти не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину та езетимібу не впливало на значення AUC або C_max будь-якого з препаратів. Однак фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до побічних ефектів, виключити не можна.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, супутнє застосування інгібіторів протеази може суттєво підвищувати експозиції розувастатину. У ході дослідження фармакокінетики супутнє застосування 20 мг розувастатину та комбінованого препарату двох інгібіторів протеази (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до дво- та п'ятикратного збільшення стаціонарних AUC_(0–24) та C_max розувастатину відповідно. Тому супутнє застосування розувастатину ВІЛ-інфікованим пацієнтам, які застосовують інгібітори протеази, не рекомендоване.

Фенофібрати, похідні фіброєвої кислоти

Хоча не спостерігалось ніякої фармакокінетичної взаємодії між розувастатином та фенофібратом, може мати місце фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат та інші фіброєві кислоти, включаючи нікотинову кислоту, можуть підвищувати ризик міопатії при одночасному введенні з інгібіторами ГМГ-КoA редуктази.

Антациди

Одночасне застосування Розусти із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижує концентрації розувастатину приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у випадку застосування антациду через 2 години після Розусти. Клінічне значення цієї взаємодії не вивчалося.

Еритроміцин

Одночасне застосування Розусти та еритроміцину знижувало AUC_(0-t) розувастатину на 20%, а C_max — на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Пероральні контрацептиви/ гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% і 34% відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають Розусту та ГЗТ, тому взаємодії виключати не можна. Однак існують дані, що така комбінація широко застосовувалась при лікуванні жінок та переносилась добре.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

Ферменти цитохрому Р450

Розувастатин не інгібує та не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4). Супутнє застосування розувастатину з ітраконазолом (інгібітором CYP3A4) призвело до підвищення AUC розувастатину на 28%. Це невелике збільшення не розглядається як клінічно значуще. Тому взаємодії між препаратами, пов'язаної із метаболізмом, опосередкованим цитохромом Р₄₅₀, не очікується.

Лопінавір/ритонавір

Супутнє застосування Розусти та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг) асоціюється з приблизно дворазовим та п'ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0–24) та С_мах розувастатину відповідно. Взаємодія між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчалася.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

У ході досліджень препарат Розуста супутньо застосовувався з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і гормонозамісною терапією. Ці дослідження не показали жодних доказів клінічно значущих небажаних взаємодій.

Особливості застосування

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Розусту у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (визначеної за «тестом смужки»), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на кістково-м'язову систему

Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляються стійкою пароксизмальною м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром'язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Ураження кістково-м'язової системи, наприклад міалгія, міопатія, та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз препарату Розуста, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням розувастатину, траплялися частіше при дозі 40 мг.

Визначення рівня креатинфосфокінази (КФК)

Рівні КФК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КФК, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні КФК значно підвищені (> 5 разів від верхньої межі норми), протягом 5–7 днів необхідно зробити додатковий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень > 5 разів від верхньої межі норми, починати лікування не слід.

Перед лікуванням

Розусту, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок;
• гіпотиреоз;
• наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• вік >70 років;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові;
• одночасне застосування фібратів.

Для таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (> 5 разів від ВМН).

У період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез'ясовний м'язовий біль, м'язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури тіла. У таких пацієнтів слід визначити рівень КФК. Слід припинити лікування, якщо рівень КФК значно підвищений (> 5 разів від ВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівень КФК ≤ 5 ВМН). Якщо симптоми минають і рівень КФК повертається до норми, Розусту або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний.

У ході досліджень у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Розусту та супутні препарати, посиленого впливу на кістково-м'язову систему не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому Розусту не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Розусти із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Розусти в дозі 40 мг та фібратів протипоказано.

Розусту слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії, таких як ниркова недостатність, літній вік, гіпотиреоз, або у ситуаціях, коли може збільшитися концентрація препарату в плазмі.

Препарат не слід застосовувати пацієнтам із гострими, тяжкими станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через

3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми, застосування препарату слід припинити. Про тяжкі порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) повідомлялося частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Розусти.

Раса

У ході досліджень фармакокінетики спостерігалось зростання системної експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної раси.

Інгібітори протеази

Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендоване.

Непереносимість лактози

Препарат містить лактозу моногідрат, тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Як і у випадку з іншими інгибіторами ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівня глюкози у сироватці крові. При застосуванні розувастатину повідомлялося про зростання частоти захворювання на цукровий діабет у пацієнтів із факторами ризику.

Діти

Вплив розувастатину на лінійний ріст, масу тіла, індекс маси тіла (ІМТ) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10–17 років оцінювався лише протягом 1 року. Після 52 тижнів застосування досліджуваного препарату будь-якого впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статевий розвиток виявлено не було.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування розувастатину у період вагітності або годування груддю не вивчалася.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку під час прийому Розусти повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плоду, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату у період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з визначення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості малоймовірно, що Розуста впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення запаморочення у період лікування.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринзнижувальну дієту, якої необхідно дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та ефективності лікування, згідно з чинними рекомендаціями.

Розусту можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не розжовувати і не подрібнювати, ковтати цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів, та серцево-судинний ризик, а також ризик розвитку побічних реакцій. За необхідності через 4 тижні дозу можна збільшити. Оскільки у випадку застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше ніж за менших доз, титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату при застосуванні 20 мг. Такі пацієнти мають перебувати під наглядом лікаря. На початку застосування дози 40 мг рекомендовано спостереження фахівця.

Профілактика серцево-судинних порушень

У ході досліджень зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. Пацієнтам із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій із дозування для лікування гіперхолестеринемії.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком понад 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози залежно від віку не потрібна.

Діти віком від 10 до 17 років (хлопці — II стадія за шкалою Тенера і дівчата, у яких менструальний цикл розпочався, як мінімум, 1 рік тому).

Лікування дітей потрібно проводити під наглядом лікаря.

Для дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією звичайна початкова доза становить 5 мг на добу. Звичайний діапазон доз становить від 5 мг до 20 мг перорально 1 раз на добу. Титрування дози слід виконувати залежно від індивідуальної відповіді на лікування і переносимості препарату, як вказано у рекомендаціях щодо лікування дітей. Перед початком лікування розувастатином дітям слід призначити стандартну холестеринзнижуючу дієту, якої вони повинні дотримуватися протягом лікування розувастатином. Безпека і ефективність застосування доз, що перевищують 20 мг, у даній групі пацієнтів не вивчались.

Дозування для пацієнтів з порушеннями функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування Розусти протипоказано у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки

Не спостерігалося зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів з порушенням функції печінки у 7 балів за шкалою Чайлда-П'ю. Проте посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату у пацієнтів з показником 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю відсутній. Захрон протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки спостерігалося підвищення експозиції розувастатину, тому застосовувати Розусту у дозі вище 10 мг їм слід з обережністю.

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5мг. Застосування дози 40 мг таким пацієнтам протипоказане. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії рекомендована початкова доза препарату становить 5 мг, максимальна добова — 20 мг. Таким пацієнтам доза 40 мг протипоказана.

Генетичний поліморфізм

Генотипи SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC та ABCG2 (BCRP) c.421AA, порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT та ABCG2 c.421CC, асоційовані з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину. Для пацієнтів з генотипами c.521CC або c.421AA максимальна рекомендована добова доза Розусти становить 20 мг.

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі Розусти разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину в плазмі через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром).

При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування Розустою. В ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із Розустою уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу Розусти.

Діти.

Не рекомендовано застосування Розусти дітям віком до 10 років.

Під час дослідження, після фізичного навантаження або посиленої фізичної активності зростання рівнів кліренсу креатиніну більше ніж у 10 разів, порівняно з верхньою межею норми, спостерігалось частіше у дітей, ніж у дорослих. В іншому профіль безпеки розувастатину був подібним у дітей при порівнянні з дорослими.

Передозування

Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримувальна терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Побічні реакції

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, полінейропатія, втрата пам'яті.

З боку травного тракту: запор, нудота, біль у животі, панкреатит, діарея.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця, гепатит, підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: свербіж, висипання, кропив'янка, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи: міальгія, міопатія (в тому числі міозит) та рабдоміоліз, артралгія.

З боку дихальної системи: кашель, диспное.

З боку нирок: гематурія.

Загальний стан: астенія, набряк.

З боку репродуктивної системи: гінекомастія.

З боку ендокринної системи: цукровий діабет (частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі. Згідно з результатами дослідження JUPITER насамперед в пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку цукрового діабету).

З боку системи крові: тромбоцитопенія.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовують Розусту, спостерігаються випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до «++» або більше зареєстровані у < 1% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг і 20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення кількості білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалось при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. На сьогодні не виявлено причинного зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігається у пацієнтів, які застосовують Розусту, але її частота низька.

Вплив на кістково-м'язову систему

Зміни з боку кістково-м'язової системи, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї, спостерігаються при застосуванні будь-яких доз Розусти, а особливо при застосуванні доз > 20 мг. Про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були асоційовані з нирковою недостатністю, було повідомлено при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймають розувастатин, спостерігаєтья дозозалежне зростання рівнів креатинфосфокінази (КФК); у більшості випадків явище є слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (> 5 разів від верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і у випадку з застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймають розувастатин, спостерігається дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище є слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

Вплив на лабораторні показники

Як і у випадку з іншими інгибіторами ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймають розувастатин, спостерігалося дозопропорційне зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відмічається підвищення рівнів HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовують Розусту та інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, спостерігаються патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчить про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого походження. У більшості випадків протеїнурія стає менше вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре чи прогресуюче захворювання нирок.

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі небажані явища:

• депресія;
• порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари;
• розлади статевої функції;
• окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у випадку тривалої терапії;
• захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

Частота випадків рабдоміолізу, тяжких порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

Інші ефекти

У ході досліджень препарат не продемонстрував шкідливого впливу на очні лінзи.

У пацієнтів, які лікувалися розувастатином, не було виявлено порушень функцій кори надниркових залоз.

Діти віком від 10 до 17 років

Профіль безпеки Розусти у дітей та дорослих подібний, хоча у дітей після вправ чи значних фізичних навантажень частіше відзначають підвищення КФК > 10×ВМН та м'язові симптоми, що згодом минають без переривання лікування. Проте і для дітей, і для дорослих застереження при застосуванні Розусти однакові.

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці.

Упаковка

По 7 таблеток, вкритих плівкою оболонкою, у блістері; по 4 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Паб'яніцький фармацевтичний завод Польфа С.А. /Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

вул. Маршала Йозефа Пілсудського, 5, 95–200 Паб'яніце, Польща /ul. marsz. J. Pilsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Poland.