Ірбетан-Н таблетки 150 мг + 12,5 мг блістер, №30 Лікарський препарат

Фармакодинаміка. 

Ірбетан-Н являє собою комбінацію антагоніста рецепторів ангіотензину-ІІ ірбесартану та тіазидного діуретика гідрохлортіазиду. Поєднання цих складових виявляє додатковий антигіпертензивний ефект, при якому артеріальний тиск зменшується значно більше, ніж при застосуванні будь-якої складової окремо. Ірбесартан – це сильнодіючий, перорально активний антагоніст рецепторів ангіотензину-ІІ (підтипу АТ1) селективної дії. Він може блокувати всі дії ангіотензину-ІІ, які забезпечуються рецептором АТ1, незалежно від джерела або способу синтезу ангіотензину-ІІ. Селективний антагонізм рецепторів ангіотензину-ІІ (АТ1) стає причиною підвищення рівнів реніну і рівнів ангіотензину-ІІ в плазмі крові, а також зменшення концентрації альдостерону в плазмі крові. Окремо ірбесартан при його застосуванні в рекомендованих дозах пацієнтами, у яких немає ризику виникнення електролітного дисбалансу, істотно не впливає на рівні калію в сироватці крові. Ірбесартан не пригнічує АПФ (кініназу-ІІ), фермент, який генерує ангіотензин-ІІ, а також розкладає брадикінін на неактивні метаболіти. Ірбесартан не потребує метаболічної активації. Гідрохлортіазид – тіазидний діуретик. Механізм антигіпертензивного ефекту тіазидних діуретиків на цей час повністю не з’ясований. Тіазиди впливають на повторне всмоктування електролітів у ниркових каналах, безпосередньо посилюючи виведення натрію і хлориду приблизно в однакових кількостях. За рахунок діуретичної дії гідрохлортіазиду зменшується об’єм плазми, збільшується активність реніну плазми, секреція альдостерону, внаслідок чого збільшується втрата калію і бікарбонату з сечею і зменшується концентрація калію в сироватці крові. Ймовірно, через блокування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи при одночасному застосуванні ірбесартану існує тенденція до компенсації втрати калію. При застосуванні гідрохлортіазиду діурез розпочинається через 2 години, а піковий ефект настає приблизно на 4-й годині, тоді як його дія триває приблизно 6-12 годин. Комбінація гідрохлортіазиду та ірбесартану зумовлює дозозалежне додаткове зменшення артеріального тиску в межах діапазону терапевтичних доз. Додавання 12,5 мг гідрохлортіазиду до 300 мг ірбесартану один раз на добу для пацієнтів, стан яких не можна належним чином контролювати 300 мг ірбесартану як монотерапії, призводило до коригованого плацебо зменшення діастолічного тиску крові до мінімального значення (через 24 години після застосування дози) 6,1 мм рт. ст. Комбінація 300 мг ірбесартану і 12,5 мг гідрохлортіазиду призводила до загального зменшення систолічного/діастолічного тиску до 13,6/11,5 мм рт. ст. без урахування даних, отриманих внаслідок застосування плацебо. Застосування 1 раз на добу 150 мг ірбесартану і 12,5 гідрохлортіазиду призводило до зниження середнього систолічного/діастолічного артеріального тиску з коригуванням даних за результатами прийому плацебо до рівня 12,9/6,9 мм рт. ст. (через 24 години після застосування) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією від легкого до помірного ступеня. Піковий ефект спостерігався через 3-6 годин. При здійсненні оцінки шляхом амбулаторного моніторингу артеріального тиску поєднання 150 мг ірбесартану і 12,5 мг гідрохлортіазиду при застосуванні 1 раз на добу призводило до послідовного зниження артеріального тиску протягом 24 годин при середньому значенні зменшення систолічного/діастолічного артеріального тиску протягом 24 годин без урахування даних, отриманих внаслідок застосування плацебо, 15,8/10,0 мм рт. ст. Ефект зменшення артеріального тиску ірбесартаном у поєднанні з гідрохлортіазидом проявляється після прийому першої дози і триває протягом 1-2 тижнів, причому максимальний ефект настає через 6-8 тижнів. Під час довгострокових досліджень ефект ірбесартану/гідрохлортіазиду тривав протягом періоду, що перевищує один рік. Існує інформація, що при застосуванні як ірбесартану, так і гідрохлортіазиду відновлення артеріальної гіпертензії не спостерігалося. Вплив комбінації ірбесартану і гідрохлортіазиду на рівень захворюваності і смертності не вивчався. Дані епідеміологічних досліджень показали, що при довготривалому лікуванні із застосуванням гідрохлортіазиду зменшується ризик захворюваності й смертності внаслідок серцево-судинних захворювань. Ефективність препарату не залежить від віку або статі пацієнта. У пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією відповідь на монотерапію із застосуванням ірбесартану, як і інших лікарських засобів, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, значно менша. Коли ірбесартан застосовується одночасно з малою дозою гідрохлортіазиду (наприклад 12,5 мг на добу), антигіпертензивна відповідь у пацієнтів негроїдної раси наближається до відповіді представників інших рас.

Фармакокінетика.

Одночасне застосування гідрохлортіазиду та ірбесартану не впливає на фармакокінетику будь-якого з компонентів лікарського засобу. Ірбесартан і гідрохлортіазид є перорально активними препаратами і при своїй активності не потребують біологічного перетворення. Після перорального застосування препарату абсолютна пероральна біодоступність становить 60-80 і 50-80 відповідно для ірбесартану і гідрохлортіазиду. На біодоступність препарату їжа не впливає. Пікове значення концентрації у плазмі крові досягається через 1,5-2 години після перорального застосування для ірбесартану і через 1-2,5 години для гідрохлортіазиду. Зв’язування ірбесартану з білками плазми становить приблизно 96 причому зв’язування з клітинними складовими крові низьке настільки, що ним можна знехтувати. Об’єм розподілу ірбесартану становить 53-93 літри. Гідрохлортіазид зв’язується з білками плазми крові на 68 і його підтверджений об’єм розподілу становить 0,83-1,14 л/кг. Ірбесартан показує лінійну і пропорційну дозуванню фармакокінетику в рамках діапазону доз від 10 до 600 мг. Спостерігалося збільшення всмоктування при дозах, менших від 600 мг; механізм цього не з’ясований. Загальне виведення з організму нирками становить відповідно 157-176 і 3,0-3,5 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення ірбесартану становить 11-15 годин. Стабільні рівні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 3 днів після початку режиму прийому однієї дози на добу. Обмежене накопичення ірбесартану (< 20 спостерігається в плазмі крові після повторного прийому добової дози. В рамках дослідження дещо вищі рівні концентрації ірбесартану в плазмі крові спостерігалися у пацієнтів жіночої статі з артеріальною гіпертензією. Однак різниці між періодом напіввиведення і накопиченням ірбесартану виявлено не було. Дозування препарату не потребує коригування залежно від віку або статі пацієнта. Значення AUC і Сmax для ірбесартану також були дещо вищими у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років), ніж у молодих пацієнтів (18-40 років). Однак кінцеве значення періоду напіввиведення істотно не відрізнялося. Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна. Середнє значення періоду напіввиведення гідрохлортіазиду з плазми крові згідно з отриманими даними становить 5-15 годин. Після перорального застосування кількість незміненого ірбесартану у плазмі крові становить 80-85 що визначено за показником 14С. Ірбесартан метаболізується печінкою завдяки сполученню з глюкуронідами і окисненню. Основний метаболіт, який перебуває в циркуляції, – ірбесартану глюкуронід (приблизно 6 . Дослідження in vitro показують, що ірбесартан перш за все окиснюється цитохромним ферментом Р450 CYP2C9; ізофермент CYP3А4 має незначний вплив, яким можна знехтувати. Ірбесартан і його метаболіти виводяться як через печінку, так і нирками. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування 14С ірбесартану приблизно 20 радіоактивності виводиться з сечею, а решта – з калом. Менше 2 дози виводиться з сечею у формі незміненого ірбесартану. Гідрохлортіазид не метаболізується, проте швидко виводиться нирками. Принаймні 61 пероральної дози виводиться в незміненому вигляді протягом 24 годин. Гідрохлортіазид перетинає плацентарний бар’єр, проте не проходить через гематоенцефалічний бар’єр, і потрапляє у грудне молоко. Ниркова недостатність: у пацієнтів з нирковою недостатністю або у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються. Ірбесартан за допомогою гемодіалізу не виводиться. Повідомлялося, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 20 мл/хв період напіввиведення гідрохлортіазиду зростав до 21 години. Печінкова недостатність: у пацієнтів з цирозом печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються. Дослідження із залученням пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності не проводилися.