Соматулін аутожель 120 мг розчин для ін'єкцій пролонгованого вивільнення 120 мг шприц 0.5 мл з автоматичною захисною системою, 1 голкою 1,2 х 20 мм №1

діюча речовина: lanreotide;

1 попередньо наповнений шприц містить ланреотид (у вигляді ланреотиду ацетату)

120 мг або 60 мг, або 90 мг;

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій пролонгованого вивільнення. Для глибокого підшкірного введення.

Основні фізико-хімічні властивості: гелеподібний розчин від білого до блідо-жовтого кольору.

Гормони гіпофіза та гіпоталамуса та їх аналоги; соматостатин та його аналоги.

Код АТХ H01C B03.

Фармакодинаміка.

Ланреотид є октапептидом, аналогом природного соматостатину. Подібно до природного соматостатину, ланреотид пригнічує ряд ендокринних, нейроендокринних, екзокринних та паракринних механізмів. Виявлено виражену тропність ланреотиду до соматостатинових рецепторів людини SSTR 2 та 5, низька тропність до SSTR 1, 3 та 4. Вважається, що активація соматостатинових рецепторів людини SSTR 2 та 5 є основним механізмом, що лежить в основі пригнічення секреції гормону росту (GH). Ланреотид більш активний, ніж природний соматостатин, та має більш тривалу дію. При цьому виражена селективність відносно гормону росту порівняно з інсуліном дає змогу застосовувати лікарський засіб у лікуванні акромегалії.

Ланреотид, подібно до соматостатину, чинить загальну екзокринну антисекреторну дію. Він пригнічує базальну секрецію мотиліну, шлункових інгібуючих пептидів та поліпептидів підшлункової залози, але не чинить значної дії на секрецію травних ферментів або шлункову секрецію. Окрім того, він знижує рівень плазмового хромограніну А та 5-HIAA (5-гідроксиіндолоцтової кислоти) сечової кислоти у пацієнтів із GEP-NETs і підвищеним рівнем цих пухлинних маркерів. Ланреотид значно пригнічує пов’язане з прийомом їжі посилення кровообігу у верхній брижовій артерії та ворітній вені. Ланреотид значно зменшує гідроелектролітичну секрецію в порожній кишці (секрецію води, натрію, калію та хлоридів), яка стимулюється простагландином Е1. Ланреотид знижує рівень пролактину у пацієнтів із акромегалією, які отримують лікування протягом тривалого часу. Ланреотид чинить пригнічувальну дію на екзокринну кишкову секрецію, травні гормони та механізм утворення кліткових протофібрил при його застосуванні в терапії симптомів ендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту, особливо карциноїдних пухлин.

Було проведено 96-тижневе рандомізоване, подвійне сліпе, багатоцентрове дослідження третьої фази фіксованої тривалості із застосуванням лікарського засобу Соматулін Аутожель пацієнтам із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або підшлункової залози для оцінювання антипроліферативної дії ланреотиду. Пацієнти були рандомізовані 1:1 для отримання лікарського засобу Соматулін Аутожель 120 мг кожні 28 днів (n=101) або ж плацебо (n=103). Рандомізація була стратифікована за попередньою терапією та наявністю/відсутністю прогресування на вихідному рівні за оцінкою RECIST 1.0 (Критерії оцінювання відповіді при солідних пухлинах) протягом скринінгової фази тривалістю 3–6 місяців. Пацієнти страждали на неоперабельні метастатичні та/або місцевопоширені захворювання з гістологічно підтвердженими добре або помірно диференційованими пухлинами з первинною локалізацією у підшлунковій залозі (44,6% пацієнтів), середній кишці (35,8% пацієнтів), задній кишці (6,9%) або ж із іншою/невідомою первинною локалізацією (12,7%). 69% пацієнтів із GEP-NETs мали пухлини 1-го ступеня диференціювання (G1), що визначалися за індексом проліферації Ki67 ≤ 2% (50,5% від загальної популяції пацієнтів) або ж мітотичним індексом <2 мітози/10 у полі зору (18,5% від загальної популяції пацієнтів), а 30% пацієнтів із GEP-NET мали пухлини в нижньому діапазоні 2-го ступеня (G2), що визначалися за індексом Ki67>2%-≤10%. У 1% пацієнтів відомості про ступінь були недоступні. З дослідження були виключені пацієнти з GEP-NET ступеня G2 із вищим індексом проліферації клітин (Ki 67>10%-≤20%) і нейроендокринними карциномами шлунково-кишкового тракту або підшлункової залози ступеня G3 (індекс Ki 67 > 20%).

Загалом, 52,5% пацієнтів мали печінкове пухлинне навантаження ≤10%, 14,5% мали печінкову пухлинну масу >10, а ≤25% і 33% мали печінкову пухлинну масу >25%.

Основною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (PFS), вимірювана до прогресування захворювання за RECIST 1.0 або ж смерті протягом 96 тижнів після початку лікування. При аналізі PFS використовувалося незалежне централізоване радіологічне оцінювання прогресування захворювання.

Сприятливий вплив ланреотиду на зниження ризику прогресування або смерті був постійним, незалежно від локалізації первинної пухлини, печінкового пухлинного навантаження, попередньої хіміотерапії, вихідного значення Ki67, ступеня диференціювання пухлини або ж інших попередньо визначених характеристик. Клінічно значущий позитивний ефект від лікування лікарським засобом Соматулін Аутожель спостерігався у пацієнтів із пухлинами підшлункової залози, середньої кишки або іншого/невідомого походження, як у загальній популяції дослідження. Обмежена кількість пацієнтів із пухлинами задньої кишки (14 з 204) ускладнює інтерпретування результатів у цій підгрупі. На підставі наявних даних можна припустити відсутність ефекту ланреотиду в цих пацієнтів. Із плацебо на немаскований Соматулін Аутожель у розширеному дослідженні перейшли 45,6% (47 з 103) пацієнтів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри ланреотиду після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям визначають обмежений позасудинний розподіл з рівноважним об’ємом розподілу 16,1 л. Загальний кліренс становив 23,7 л/год, період напіввиведення — 1,14 години, а середній час утримання — 0,68 години. При проведенні досліджень екскреції менше 5% ланреотиду потрапляли в сечу та менше 0,5% — у незміненому вигляді в кал, що свідчить про деяку біліарну екскрецію.

Після глибокого підшкірного введення Соматуліну Аутожелю 60 мг, 90 мг і 120 мг у здорових добровольців концентрація ланреотиду збільшується. Середня максимальна концентрація в сироватці крові становить 4,25, 8,39 і 6,79 нг/мл відповідно. C_max досягається протягом першої доби після введення через 8, 12 і 7 годин відповідно (середнє значення). У середньому період напіввиведення становить 23,3, 27,4 і 30,1 дня відповідно. Через 4 тижні середня концентрація ланреотиду в сироватці становила 0,9, 1,11 і 1,69 нг/мл відповідно. Абсолютна біодоступність — 73,4, 69,0 і 78,4% відповідно.

Після глибокого підшкірного введення Соматуліну Аутожелю 60 мг, 90 мг і 120 мг у пацієнтів з акромегалією значення середньої максимальної концентрації в сироватці крові 1,6, 3,5 і 3,1 нг/мл досягається протягом першої доби після введення через 6, 6 і 24 години відповідно з подальшим зниженням цього показника. Через 4 тижні після введення лікарського засобу середня концентрація ланреотиду в сироватці становила 0,7, 1,0 і 1,4 нг/мл відповідно.

Стійкий рівень ланреотиду досягається в середньому після 4 ін’єкцій кожні 4 тижні. В середньому після 4 ін’єкцій кожні 4 тижні середні значення C_max становили 3,8, 5,7 і 7,7 нг/мл для дозувань 60 мг, 90 мг і 120 мг відповідно, середні значення C_min становили 1,8, 2,5 і 3,8 нг/мл.

Лінійні фармакокінетичні профілі вивільнення спостерігалися після глибокого підшкірного введення лікарського засобу Соматулін Аутожель 60 мг, 90 мг і 120 мг у пацієнтів з акромегалією. Рівень ланреотиду у сироватці, отриманій після трьох глибоких підшкірних ін’єкцій лікарського засобу Соматулін Аутожель 60 мг, 90 мг або 120 мг кожні 28 днів, схожий з рівнем ланреотиду у сироватці у пацієнтів з акромегалію, які раніше отримували внутрішньом’язові ін’єкції Соматуліну 30 мг кожні 14, 10 і 7 днів відповідно.

У популяції фармакокінетичного аналізу у 290 пацієнтів з GEP-NET, які отримували Соматулін Аутожель у дозі 120 мг, спостерігалося швидке початкове вивільнення з середнім значенням C_max 7,49 ± 7,58 нг/мл, що досягалося протягом першого дня після одноразового введення. Статична концентрація була досягнута після 5 ін’єкцій лікарського засобу Соматулін Аутожель 120 мг кожні 28 днів і підтримувалася до останньої оцінки (до 96 тижнів після першої ін’єкції). У стаціонарному стані середнє значення C_max було 13,9 ± 7,44 нг/мл, а середній рівень в сироватці становив 6,56±1,99 нг/мл. Середній період напіврозпаду становив 49,8 ± 28,0 днів.

Ниркова/печінкова недостатність.

У ході дослідження у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю спостерігається у середньому 2-кратне зниження загального сироваткового кліренсу з поступовим підвищенням періоду напіввиведення та AUC. У пацієнтів із помірною та гострою печінковою недостатністю спостерігалося 30-відсоткове зниження кліренсу. Об’єм розподілу та середній час утримання зросли у всіх дорослих учасників дослідження з печінковою недостатністю всіх стадій. Вплив на кліренс ланреотиду не спостерігався в популяції фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з GEP-NET, включаючи 165 пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю (106 і 59 пацієнтів відповідно), які отримували Соматулін Аутожель. У пацієнтів з GEP-NET і тяжкими порушеннями функції нирок такі дані не вивчалися. У пацієнтів з GEP-NET та порушенням функції печінки (показники за Child-Pugh) такі дані не вивчалися. Немає необхідності змінювати початкову дозу для пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю, оскільки припускають, що концентрація ланреотиду в сироватці у такої групи пацієнтів буде в межах показників сироваткової концентрації, що безпечно переносяться здоровими добровольцями.

Літні пацієнти.

У літніх пацієнтів підвищується період напіввиведення та показник середнього утримання порівняно з такими у здорових молодих добровольців. Немає необхідності змінювати початкову дозу для літніх пацієнтів, оскільки припускають, що концентрація ланреотиду в сироватці у такої групи пацієнтів буде в межах показників сироваткової концентрації, що безпечно переносяться здоровими добровольцями.

У популяції фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з GEP-NET, включаючи 122 пацієнти віком від 65 до 85 років, не спостерігалося ніякого впливу віку на кліренс та об’єм розподілу ланреотиду.

Лікування акромегалії при підвищеному рівні циркулюючого гормону росту (GH) та інсуліноподібного фактора росту (IGF-1) після оперативного втручання та/або радіотерапії або у разі, якщо протипоказані оперативне втручання та/або радіотерапія.

Лікування клінічних симптомів, спричинених акромегалією.

Лікування клінічних симптомів карциноїдних пухлин.

Лікування нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або підшлункової залози (GEP-NETs) 1-го ступеня диференціювання та підмножини пухлин 2-го ступеня диференціювання (індекс Ki67 до 10%) походженням з середньої кишці, підшлункової залозі або з невідомим походженням, при виключенні походження з ділянок задньої кишки, у дорослих пацієнтів при нерезектабельних місцевопоширених або метастатичних пухлинах.

Соматулін Аутожель не можна призначати пацієнтам з гіперчутливістю до активної речовини, соматостатину або споріднених пептидів або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу, вказаних у розділі «Склад».

Взаємодії, що передбачають дотримання запобіжних заходів у разі застосування.

Циклоспорин (перорально): зниження рівня циклоспорину в крові (зниження всмоктування циклоспорину в кишечнику). Збільшити дозу циклоспорину з проведенням контролю за рівнем циркуляції крові та знизити дозу після припинення лікування ланреотидом.

Інсулін, глітазони, репаглінід, препарати сульфонілсечовини: ризик гіпоглікемії та гіперглікемії: зниження потреби в лікуванні діабету після зниження або підвищення секреції ендогенного глюкагону. Необхідно посилити контроль за глікемією пацієнта, а дози лікарських засобів, які застосовують у терапії діабету, слід у разі необхідності коригувати під час лікування ланреотидом.

• Сумісне застосування лікарських засобів, індукуючих брадикардію (наприклад бета-блокаторів), може спричинити адитивний ефект на дещо знижений ритм серцевих скорочень, спричинених ланреотидом. Може бути необхідною корекція такого сумісного застосування лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).
• Обмежені опубліковані дані показують, що аналоги соматостатину можуть знижувати метаболічний кліренс сполук, які, як відомо, метаболізуються ферментами цитохрому Р450. Можливо, це відбувається через пригнічення гормону росту. Оскільки неможливо виключити те, що ланреотид може мати подібний ефект, інші лікарські засоби, які головним чином метаболізуються ферментом CYP3A4 та які мають невисокий терапевтичний індекс (наприклад хінідин), слід застосовувати з обережністю.

Інша інформація

Взаємодія з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв’язування з плазмою, є малоймовірною з огляду на помірну здатність ланреотиду до зв’язування з білками сироватки крові.

• Ланреотид може знижувати моторику жовчного міхура та спричиняти жовчнокам’яну хворобу. Тому може виникнути потреба у проведенні періодичного огляду. При тривалому лікуванні рекомендується проведення ехографії жовчного міхура перед лікуванням та кожні 6 місяців (див. розділ «Побічні реакції»).

Зафіксовано постмаркетингові повідомлення про жовчнокам’яну хворобу, що призводила до ускладнень, включаючи холецистит, холангіт і панкреатит, та потребувала холецистектомії у пацієнтів, які приймали ланреотид. Якщо є підозра на ускладнення жовчнокам’яної хвороби, необхідно припинити застосування ланреотиду і провести відповідне лікування.

• Ланреотид, подібно до соматостатину та інших його аналогів, пригнічує секрецію інсуліну та глюкагону. Тому у пацієнтів, які проходять лікування ланреотидом, можуть спостерігатися гіпоглікемія та гіперглікемія. Необхідно спостерігати за рівнем глюкози в крові на початку терапії ланреотидом або при зміні дози. Терапію діабету потрібно відповідно відкоригувати. Для пацієнтів, що хворіють на діабет та отримують інсулін, дозу інсуліну на початку знижують до 25%, потім корегують згідно з рівнем глюкози в крові, який необхідно контролювати з початком лікування.
• Спостерігалось незначне зниження функції щитовидної залози при терапії ланреотидом у пацієнтів, хворих на акромегалію, хоча клінічний гіпотиреоз зустрічається рідко. При прояві симптоматики рекомендується дослідження функції щитовидної залози.
• У пацієнтів з акромегалією та первинною тиреотропною аденомою лікування ланреотидом повинно супроводжуватися контролем за об’ємом гіпофізарної пухлини.
• У пацієнтів, що не мають супутніх кардіологічних проблем, ланреотид може спричинити зниження частоти серцевих скорочень, хоча стан не межує неодмінно з брадикардією. У пацієнтів з уже наявними серцевими порушеннями може проявитися синусова брадикардія. Необхідно обережно починати лікування ланреотидом пацієнтам з брадикардією.
• Прояви значного та тривалого збільшення стеатореї передбачають комплементарне призначення панкреатичних екстрактів.

Вагітність. Дослідження на тваринах не виявили будь-якої тератогенної дії, пов’язаної з ланреотидом, під час органогенезу. Кількість вагітних, які приймають ланреотид, дуже обмежена. Лікарський засіб слід призначати вагітним тільки у разі нагальної потреби.

Годування груддю. Невідомо, чи потрапляє даний лікарський засіб у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів потрапляє в грудне молоко, необхідно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення застосування лікарського засобу, беручи до уваги необхідність лікування для матері.

Фертильність.

Зниження фертильності спостерігалось у самок щурів за рахунок інгібування секреції гормону росту при застосуванні в дозах, що перевищують терапевтичні дози для людини.

Жодного ефекту на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами не встановлено, проте на фоні застосування лікарського засобу повідомляли про випадки запаморочення. Якщо у пацієнта спостерігається така реакція, слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Соматулін Аутожель, розчин для ін’єкцій пролонгованого вивільнення, представлений у трьох дозуваннях: 60 мг, 90 мг, 120 мг.

Акромегалія та лікування симптомів, спричинених карциноїдними пухлинами

Безпеку й ефективність застосування лікарського засобу Соматулін Аутожель дітям та підліткам не встановлено.

У разі передозування показана симптоматична терапія.

Під час проведення клінічних досліджень було зафіксовано побічні реакції у пацієнтів, що хворіють на акромегалію та GEP-NETs. Побічні реакції подано відповідно до такої класифікації: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 до <1/10); нечасті (≥1/1000 до <1/100), невідомо (наявні дані не дають змоги встановити частоту виникнення побічної реакції). Найбільш частими побічними реакціями після лікування ланреотидом є порушення з боку шлунково-кишкового тракту (найчастіше діарея, біль у животі, зазвичай легкі або помірні та тимчасового характеру), жовчнокам’яна хвороба (найчастіше безсимптомна) та реакції в місці введення (біль, вузлики, затвердіння). Профіль побічних реакцій аналогічний для всіх показань.

* За даними досліджень, проведених за участю пацієнтів з акромегалією.

** За даними досліджень, проведених за участю пацієнтів з GEP-NETs.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення користі та ризику застосування лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які можливі побічні реакції через національну систему повідомлення.

3 роки.

Зберігати в холодильнику (2 °С — 8 °С). Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Після вилучення з холодильника лікарський засіб, який залишається в оригінальному запаяному пакетику, можна знов покласти в холодильник (за умови, що кількість коливань температури не перевищує трьох випадків) для продовження його зберігання та пізнішого використання за умови, що він зберігався не більше 72 годин загалом за температури не вище 40 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Лікарський засіб поставляється в попередньо наповненому шприці (поліпропілен), оснащеному автоматичною системою захисту з захисним пристроєм ходу поршня (бромбутилова гума) та голкою (нержавіюча сталь), закритою пластмасовим ковпачком. Кожен готовий для використання попередньо наповнений шприц розміщений на пластиковому лотку і упакований у багатошаровий пакетик та в картонну коробку. Коробка містить один попередньо наповнений шприц 0,5 мл та одну голку (1,2 мм×20 мм).

За рецептом.

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК/ IPSEN PHARMA BIOTECH.

Парк д’aктівіте дю Плато де Сінь департаментська дорога № 402, 83870 СІНЬ, Франція/ Parc d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

ІПСЕН ФАРМА/ IPSEN PHARMA.

65, набережна Жорж Горс-92100 Булонь Бійанкур, Франція/ 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.