АТОТЕКС (ATOTEX) (264114) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить аторвастатину кальцію пропіленгліколю сольвату 11 мг, 22 мг, 44 мг або 88 мг, що еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг;

допоміжні речовини: кальцію ацетат, натрію кроскармелоза, натрію карбонат безводний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТС C10A A05.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою:

• зниження ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;
• зниження ризику виникнення інсульту;
• зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:

• зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;
• зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;
• зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;
• зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;
• зниження ризику виникнення стенокардії.

Діти (10–17 років)

Атотекс призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років, із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл та:

• у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;
• у хворих дітей мають місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Атотекс протипоказаний пацієнтам при гіперчутливості до будь-якого компонента препарату, захворюваннях печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів, а також вагітним, жінкам, які годують груддю, або жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції. Атотекс може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли можливість завагітніти малоймовірна і жінка була поінформована про потенційні небажані наслідки для плода.

Перед початком терапії Атотексом слід здійснити спробу контролювати рівень гіперхолестеринемії за допомогою відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань. Під час лікування Атотексом пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестерин-знижувальної дієти. Препарат призначають у дозі 10–80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі. Стартова і підтримувальна дози повинні підбиратися індивідуально відповідно до вихідного значення рівня Х-ЛНЩ, мети лікування та чутливості пацієнта до препарату. Через 2–4 тижні після початку лікування та/або після титрування дози Атотексу необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу, відповідно відкоригувати дозування препарату.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. У більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект — протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80 мг Атотексу 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ більше як на 15% (18–45%).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10–17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати Атотекс у початковій дозі по 10 мг один раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза визначається індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.

Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю.

Див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.

Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування» — «Вплив на скелетні м'язи» та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій» — Інгібітори перенесення).

Аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти у більшості випадків легкого ступеня тяжкості та тимчасові. Під час клінічних досліджень внаслідок розвитку побічних ефектів лікування було припинено лише у 2% пацієнтів.

Найчастішими побічними ефектами (>1%), асоційованими з прийомом аторвастатину у пацієнтів, які брали участь у контрольованих клінічних дослідженнях, були:

Порушення психіки: безсоння.

Порушення функції нервової системи: головний біль.

Порушення функції ШКТ: нудота, діарея, біль у черевній порожнині, диспепсія, запор, метеоризм.

Порушення функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення: астенія.

Про наступні додаткові побічні ефекти повідомлялося під час клінічних досліджень аторвастатину.

Порушення метаболізму та харчування: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія.

Порушення функції нервової системи: периферична невропатія, парестезія.

Порушення функції ШКТ: панкреатит, блювання.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: гепатит, холестатична жовтяниця.

Порушення скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міопатія, міозит, судоми.

Шкіра та сполучна тканина: алопеція, свербіж, висипання.

Порушення функції репродуктивної системи: імпотенція.

Не всі вищеперераховані ефекти були причинно пов'язані з терапією аторвастатином.

Діти (10–17 років)

У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались побічні реакції, подібні до тих, що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо. Найпоширенішими побічними ефектами, що спостерігались в обох групах, не беручи до уваги причинний зв'язок, були інфекції.

У постмаркетингових спостереженнях повідомлялось про такі побічні реакції:

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції (в тому числі анафілактичний шок). Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур: розрив сухожилля.

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи: гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія.

Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Шкіра та підшкірна тканина: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексудативна мультиформна еритема, бульозні висипи, кропив'янка.

Порушення функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: рабдоміоліз, артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Специфічного лікування при передозуванні Атотексу не існує. У випадках передозування препарату проводять симптоматичну і підтримувальну терапію, при потребі. Оскільки Атотекс екстенсивно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити кліренс аторвастатину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Атотекс протипоказаний у період вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними методами контрацепції. Атотекс призначають жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, коли імовірність завагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована щодо потенційного ризику для плода.

Атотекс протипоказаний у період годування груддю. Невідомо, чи цей препарат екскретується в грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик розвитку побічних ефектів у дітей на грудному вигодовуванні, жінки, які приймають Атотекс, повинні припинити годування груддю.

Діти.

Контрольовані клінічні дослідження дії аторвастатину у пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією віком до 10 років не проводились.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього класу, під час лікування Атотексом може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми — ВРН). Функція печінки контролювалася на пре- і постмаркетингових клінічних дослідженнях застосування Атотексу в дозах 10, 20, 40 і 80 мг.

Стійке підвищення активності трансаміназ (втричі більше, ніж ВРН у двох чи більше випадках) спостерігалось у 0,7% пацієнтів, які отримували Атотекс протягом цих клінічних досліджень. Межі цих відхилень становили 0,2, 0,2, 0,6 і 2,3% при прийомі 10, 20, 40 і 80 мг препарату відповідно. Підвищення активності трансаміназ не супроводжувалося жовтяницею чи іншими клінічними симптомами. Коли дозу Атотексу знижували, робили перерву в лікуванні або припиняли прийом препарату, рівень трансаміназ нормалізувався. Більшість пацієнтів продовжували лікування нижчими дозами Атотексу без розвитку ускладнень.

Показники функції печінки потрібно визначити перед початком лікування і періодично контролювати протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, мають перебувати під наглядом лікаря до того часу, поки ці показники не нормалізуються. У тих випадках, коли показники AлT та AсT більше як втричі перевищують норму, рекомендовано зменшити дозу аторвастатину або припинити лікування. Атотекс може спричиняти підвищення активності трансаміназ.

Атотекс слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення Атотексу.

Вплив на скелетні м'язи. Повідомлялось про виникнення міалгії у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Під міопатією слід розуміти біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів від ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів та/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази.

У випадках нез'ясованого болю чи слабкості м'язів, особливо коли це супроводжується нездужанням та лихоманкою, пацієнтам рекомендовано негайно звернутись до лікаря. Лікування аторвастатином необхідно припинити у разі значного підвищення активності КФК або при діагностованій чи підозрюваній міопатії. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийомі циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Деякі з цих препаратів є інгібіторами метаболізму Р450 3А4 та/або транспортування препарату. CYP 3A4 — це первинний гепатоізофермент, який сприяє біотрансформації аторвастатину. Лікарі повинні добре зважити потенційну користь та ризик одночасного застосування аторвастатину та фібратів, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових засобів та нікотинової кислоти у гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози препаратів слід уважно стежити за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначати меншу початкову та підтримувальну дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може спричиняти підвищення активності КФК.

Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час застосування аторвастатину повідомлялось про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу та вторинної ниркової недостатності, спричиненої міоглобулінурією. Лікування аторвастатином необхідно тимчасово припинити у пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію або за наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, тяжкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).

Геморагічний інсульт.

Післяклінічний аналіз клінічного дослідження з участю 4731 пацієнта без ІХС, але які протягом попередніх 6 місяців мали інсульт або тимчасове порушення мозкового кровообігу та отримували 80 мг аторвастатину на добу, показав, що геморагічні інсульти частіше спостерігалися в групі пацієнтів, які приймали аторвастатин, ніж у групі пацієнтів, які приймали плацебо (55 випадків при прийомі аторвастатину проти 33 випадків при прийомі плацебо). Ризик повторного геморагічного інсульту у пацієнтів, в анамнезі яких уже був геморагічний інсульт, був вищим (7 випадків при прийомі аторвастатину проти 2 випадків при прийомі плацебо). У пацієнтів, які приймали аторвастатин у дозі 80 мг, рідше виникали інсульти будь-якого типу (265 проти 311) та випадки ІХС (123 проти 204).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Невідомо.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин — це селективний, конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що обмежує швидкість ферменту, який відповідає за перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, прекурсор стеринів, включаючи холестерин. Тригліцериди та холестерин у печінці поєднуються в ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і вивільняються в плазму для доставки у периферичні тканини. Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються первинно через рецептор з високим ступенем афінності до ЛПНЩ (рецептор ЛПНЩ).

Аторвастатин знижує концентрації холестерину в плазмі крові та ліпопротеїнів у сироватці крові, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу, а потім біосинтез холестерину в печінці, а також підвищує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на клітинній поверхні для посиленого захоплення та катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує продукцію ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Аторвастатин призводить до повного та стійкого підвищення активності рецептора ЛПНЩ разом з переважною зміною в якості циркуляційних часток ЛПНЩ. Аторвастатин ефективний у зниженні рівня Х-ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в яких лікування гіполіпідемічними засобами було неефективним.

Аторвастатин продемонстрував зниження концентрацій загального холестерину (30–46%), Х-ЛПНЩ (41–61%), аполіпопротеїну B (34–50%) і тригліцеридів (14–33%), незважаючи на те, що він призводив до нестійкого підвищення рівнів Х-ЛПВЩ та аполіпопротеїну А1 у дослідженні доза-відповідь. Ці результати відповідають результатам, що були отримані у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, Х-ЛПНЩ та аполіпопротеїну B скорочує ризик розвитку і смертність від серцево-судинних захворювань.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому аторвастатин швидко абсорбується; максимальні концентрації в плазмі крові (C_max) досягаються протягом 1–2 годин. Ступінь абсорбції підвищується пропорційно дозі аторвастатину. Після перорального прийому біодоступність вкритих плівковою оболонкою таблеток аторвастатину становить 95–99% порівняно з розчином для перорального прийому. Абсолютна біодоступність аторвастатину приблизно становить 12%, системна доступність інгібуючої активності у відношенні ГМГ-КоА-редуктази — приблизно 30%. Низька системна доступність пов'язана з пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або печінковим метаболізмом першого проходження.

Розподіл

Середній обсяг розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв'язування аторвастатину з білками плазми крові становить ³ 98%.

Біотрансформація

Аторвастатин метаболізується цитохромом Р450 3A4 до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окиснення. Крім інших шляхів метаболізму, ці продукти далі метаболізуються за допомогою процесу глюкуронізації. В умовах in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами еквівалентно інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70% інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок циркулюючих активних метаболітів.

Екскреція

Аторвастатин в основному елімінується з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак лікарський засіб не піддається значній ентерогепатичній рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові у людей становить приблизно 14 годин. Період напівжиття інгібуючої активності у відношенні ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20–30 годин через участь активних метаболітів.

Окремі популяції

Пацієнти літнього віку: концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у здорових добровольців літнього віку були вище, ніж у досліджуваних добровольців молодого віку, тоді як дія на ліпіди була порівнянною з дією, що спостерігалася в популяції пацієнтів молодшого віку.

Діти: у відкритому 8-тижневому дослідженні пацієнти дитячого віку стадії 1 статевого розвитку за Таннером (15 дітей) і стадії ≥2 за Таннером (24 дитини) (віком 6–7 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та вихідним рівнем Х-ЛПНЩ ≥4 ммоль/л приймали жувальні таблетки аторвастатину по 5 або 10 мг або вкриті плівковою оболонкою таблетки аторвастатину по 10 або 20 мг один раз на добу відповідно. Маса тіла була єдиною значущою коваріатою в популяційній ФК моделі аторвастатину. Видимий кліренс при пероральному прийомі аторвастатину у дітей виявився аналогічним цьому показнику у дорослих при алометричній корекції за масою тіла. Спостерігалося постійне зниження рівнів Х-ЛПНЩ і загального холестерину в рамках діапазону експозицій аторвастатину та о-гідроксиаторвастатину.

Стать: концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у жінок відрізняються від цих показників у чоловіків (жінки: C_max приблизно на 20% вище, а AUC приблизно на 10% нижче). Ці розходження не мали клінічної значущості і не призводили до клінічно значущих розходжень в дії аторвастатину на ліпіди між жінками та чоловіками.

Порушення функції нирок: хвороба нирок не впливає на концентрацію аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові або їх дію на ліпіди.

Порушення функції печінки: концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові значно підвищуються (C_max – приблизно в 16 разів, AUC — приблизно в 11 разів) у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю).

Поліморфізм SLOC1B1: у печінковому захопленні всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, бере участь транспортер OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищення експозиції аторвастатину, що може призвести до підвищеного ризику розвитку рабдоміолізу. Поліморфізм у кодувальному гені OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) пов'язаний з тим, що експозиція аторвастатину (AUC) в 2,4 разу вище, ніж у осіб без цього варіанту генотипу. У цих пацієнтів також можливе генетичне порушення печінкового захоплення аторвастатину. Можливі наслідки відносно ефективності аторвастатину невідомі.

Для таблеток у блістері — 2 роки.

Для таблеток у банці — 18 місяців.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С.

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

По 30, 60 або 100 таблеток у поліетиленовій банці з поліпропіленовою кришкою з осушувачем, по 1 банці у картонній коробці.

За рецептом.

Апотекс Інк./Apotex Inc.

150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтаріо, Канада, M9L 1T9/ 150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.

Етобікок сайт, 50 Стейнвей БЛВД, Етобікок, Онтаріо, Канада, M9W 6Y3/ Etobicoke site, 50 Steinway BLVD, Etobicoke, Ontario, Canada, M9W 6Y3.