Торзакс® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 80 мг блістер №30

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка містить аторвастатину кальцію, що еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат/целюлоза мікрокристалічна; кальцію карбонат; коповідон; кросповідон; натрію кроскармелоза; натрію лаурилсульфат; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат; опадрай білий Y-1–7000 (гіпромелоза; макрогол 400; титану діоксид (E 171)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою на одній стороні та з гравіюванням «10» на іншій.

таблетки по 20 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою на одній стороні та з гравіюванням «20» на іншій.

таблетки по 40 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою на одній стороні та з гравіюванням «40» на іншій.

таблетки по 80 мг: довгасті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою на одній стороні та з гравіюванням «80» на іншій.

Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ КoА-редуктази. Код АТX C10A A05.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази — ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат — попередник стеролів (у тому числі холестерин). У печінці тригліцериди (ТГ) і холестерин включаються в ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), проникають у плазму крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються переважно шляхом взаємодії з рецепторами, які мають високу афінність до ЛПНЩ (рецептори ЛПНЩ).

Аторвастатин знижує концентрацію холестерину і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, що посилює захоплення і катаболізм ЛПНЩ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Препарат швидко всмоктується після перорального прийому. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 1–2 години. Всмоктування і концентрація у плазмі крові підвищуються пропорційно дозі препарату. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток порівняно з розчином становить 95% і 99% відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12%, а системна доступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази — приблизно 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту і біотрансформацією під час первинного проходження через печінку.

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить ≥ 98%.

Метаболізм. Аторвастатин значною мірою метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти β-окиснення, далі метаболізується шляхом глюкуронізації. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази еквівалентно дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів.

Виведення. Аторвастатин головним чином виводиться з жовчю після печінкової і/або позапечінкової біотрансформації і не піддається значній шлунково-печінковій рециркуляції. Період напіввиведення (T_1/2) аторвастатину з плазми становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА-редуктази зберігається упродовж 20–30 годин завдяки присутності активних метаболітів.

Аторвастатин є субстратом для транспортерів ферментів печінки, транспортером OATP1B1 і OATP1B3. Метаболітами аторвастатину є субстрати OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат транспортерів відтоку МЛС1 (множинна лікарська стійкість) і білка резистентності раку молочної залози, які можуть обмежувати кишкову абсорбцію і біліарний кліренс аторвастатину.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Плазматичні концентрації аторвастатину та його метаболітів у здорових добровольців літнього віку вище, ніж у молодих пацієнтів, в той же час гіполіпідемічні ефекти порівнянні з такими у пацієнтів молодших вікових груп.

Стать. Концентрація аторвастатину і його активних метаболітів у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (C_max вище приблизно на 20%, a AUC нижче на 10%). Проте ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків і жінок майже однаковий.

Ниркова недостатність. Захворювання нирок не впливає на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на ліпідні ефекти аторвастатину і його активних метаболітів.

Печінкова недостатність. У хворих на алкогольний цироз печінки концентрація аторвастатину і його метаболітів у плазмі крові значно підвищена (C_max — приблизно у 16 разів, значення AUC — в 11 разів).

SLOC1B1 поліморфізм. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призвести до збільшення ризику розвитку рабдоміолізу.

Профилактика серцево-судинних захворювань.

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з наявністю декількох факторів ризику розвитку ішемічної хвороби серця, таких як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, аторвастатин показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту;
• зменшення ризику необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з наявністю декількох факторів ризику розвитку ішемічної хвороби серця, таких як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, аторвастатин показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця аторвастатин показаний для:

• зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;
• зменшення ризику при проведенні процедури реваскуляризації;
• зменшення ризику госпіталізації у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;
• зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія.

• Як доповнення до дієти для зменшення підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та ТГ, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).
• Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем ТГ у сироватці (тип IV за класифікацією Фредріксона).
• Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у тих випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.
• Для зменшення рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.
• Як доповнення до дієти для зменшення рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В у хлопчиків, а також у дівчат (після початку менструацій) віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії зафіксовані такі результати аналізів:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ≥190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ≥160 мг/дл та

• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або
• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань у дітей.

Підвищена чутливість до аторвастатину або до інших компонентів препарату;

активні захворювання печінки або персистуюче підвищення активності печінкових трансаміназ (у 3 рази вище за норму);

період вагітності і годування груддю, вірогідність настання вагітності внаслідок застосування недостатньо ефективних методів контрацепції;

пацієнти, які застосовують противірусні засоби проти гепатиту С (глекапревір/пибрентасвір).

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділ «Особливості застосування»).

Потужні інгібітори CYP3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортерів ферментів печінки, наприклад, OATP1B1 і OATP1B3. Метаболітами аторвастатину є субстрати OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат транспортерів відтоку і білка резистентності раку молочної залози (BCRP), які можуть обмежувати кишкову абсорбцію та біліарний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакодинаміка»). Одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A4 може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі. Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, деякі противірусні засоби, які застосовують для лікування HCV (наприклад, елбасвір/гразопревір) та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть збільшити концентрацію аторвастатину в плазмі. Підвищення ризику розвитку міопатії спостерігається при одночасному застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Аміодарон та верапаміл пригнічують діяльність CYP3A4, їх одночасне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину.

При одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 слід розглянути питання про призначення аторвастатину в нижчій максимальній дозі і провести відповідне клінічне спостереження за пацієнтом. Клінічний моніторинг рекомендується також після початку терапії або після корекції дози інгібітора.

Грейпфрутовий сік. Грейпфрутовий сік містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4, тому він може підвищувати плазматичні концентрації речовин, які метаболізуються під дією CYP3A4. Застосування 240 мл (1 склянки) грейпфрутового соку призводить до зниження площі під фармакокінетичної кривою «концентрація-час» (AUC) на 20,4% активного ортогідроксиметаболіту. Велика кількість грейпфрутового соку (більше 1,2 л на добу впродовж 5 днів) збільшує показник AUC аторвастатину у 2,5 раза, а також показник AUC активного аторвастатину і його метаболітів.

Глекапревір/пібрентасвір. При одночасному застосуванні аторвастатину (у дозі 10 мг на добу протягом 7 днів) із глекапревіром (400 мг на добу) або пібрентасвіром (120 мг на добу протягом 7 днів) співвідношення AUC становить 8,3. Одночасне застосування аторвастатину із препаратами, які містять глекапревір або пібрентасвір, протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Тому пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дозі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром, порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Тому пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного їх застосування з препаратом Торзакс^®. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Пацієнтам, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг, яку слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг. Отже, пацієнтам, що приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських засобів, які взаємодіють, зазначені в таблиці (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Елбасвір/гразопревір. При одночасному застосуванні аторвастатину (у дозі 10 мг одноразово) з елбасвіром (50 мг на добу) або гразопревіром (200 мг на добу протягом 13 днів), співвідношення AUC становить 1,95. Доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу при одночасному застосуванні з препаратами, що містять елбасвір або гразопревір.

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, аторвастатин слід застосовувати з обережністю при сумісному застосуванні з іншими фібратами

(див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні препарату в комбінації з ніацином, тому за таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампіцин або інші індуктори CYP3A4. Одночасне застосування аторвастатину і стимуляторів Р450 3А4 (рифампіцин, ефавіренц, звіробій продірявлений) може викликати зниження концентрації аторвастатину різного ступеня в плазмі крові.

У зв’язку з подвійним механізмом дії рифампіцину (індуктор цитохрому Р4503А4 та інгібітор ферменту-переносника ОАТР1В1 в печінці) рекомендується застосовувати його одночасно з аторвастатином, оскільки відстрочене застосування аторвастатину після терапії рифампіцином супроводжувалося значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові. При необхідності одночасного застосування слід контролювати ефективність препарату.

Дилтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Циметидин. У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди. Одночасне застосування аторвастатину і суспензії пероральних антацидів, яка містить гідроксиди алюмінію і магнію, зменшує концентрацію аторвастатину в плазмі приблизно на 35%, однак це не впливало на зменшення рівня Х-ЛПНЩ.

Колестипол. При одночасному застосуванні аторвастатину і колестиполу плазматична концентрація аторвастатину і його активних метаболітів знижувалася приблизно на 25%. У той же час гіполіпідемічний ефект при застосуванні цих препаратів у комбінації був більш виражений, ніж при прийомі кожного із засобів окремо.

Азитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину (10 мг щоденно) і азитроміцину (500 мг щоденно) не змінювало концентрацію аторвастатину в плазмі.

Транспортні інгібітори. Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин, летермовір) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. За необхідності їх одночасного застосування рекомендується зниження дози та клінічний моніторинг ефективності. Застосування аторвастатину не рекомендується пацієнтам, які застосовують летермовір одночасно з циклоспорином (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб. Ризик виникнення м’язових подій збільшується при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину. Рекомендується клінічний моніторинг пацієнтів.

Фузидова кислота. При одночасному застосуванні аторвастатину і фузидової кислоти були відзначені м’язові події, в тому числі рабдоміоліз. Пацієнтів слід ретельно контролювати і при необхідності тимчасово припинити лікування аторвастатином.

Дигоксин. При багаторазовому одночасному прийомі дигоксину і 10 мг аторвастатину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі крові трохи збільшилися. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитися під постійним контролем.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину і пероральних контрацептивів призводить до підвищення концентрації у плазмі норетиндрону та етинілестрадіолу, що слід враховувати уваги при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймають препарат.

Варфарин. Одночасне застосування аторвастатину і варфарину призводить до незначного зниження протромбінового часу в перші дні такого лікування, проте через 15 діб застосування аторвастатину цей показник нормалізується. Однак потрібний постійний контроль за станом пацієнтів, які отримують варфарин, якщо до схеми лікування додають аторвастатин.

Антипірин. Оскільки аторвастатин не змінює фармакокінетику антипірину, взаємодія між іншими препаратами, що метаболізуються за допомогою цього цитохрому (такими як терфенадин, толбутамід, тріазолам, пероральні контрацептиви), є малоймовірною.

Амлодипін. У дослідах взаємодії лікарських засобів одночасне застосування 80 мг аторвастатину з 10 мг амлодипіну у здорових добровольців супроводжувалося збільшенням експозиції аторвастатину, хоча не мало клінічно значущого ефекту.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Наведені вище взаємодії і застереження слід враховувати при лікуванні дітей.

Вплив на скелетні м’язи.

Зафіксовано рідкісні випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських засобів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок можуть бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що проявляється болем у м’язах або слабкістю м’язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими засобами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) — аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузною міалгією, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури, або якщо ознаки та симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому препарату Торзакс^®. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування міопатії або підозри на неї.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітори протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Торзакс^® та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційну перевагу та ризики, а також ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого періоду титрування дози при збільшенні дози препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях доцільно періодично визначати активність КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти розвитку тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію препаратом Торзакс^® слід тимчасово або повністю припинити у пацієнтам з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки.

Зафіксовано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов’язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище ВМН, яке виникало 2 рази або більше) рівня сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2%, 0,2%, 0,6% та 2,3% для доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

Під час клінічних досліджень аторвастатину в одного пацієнта розвинулася жовтяниця. Підвищення показників функціональних проб печінки в інших пацієнтів не було пов’язане з виникненням жовтяниці або з іншими клінічними ознаками та симптомами. При зменшення дози аторвастатину перерви в застосуванні препарату або припиненні його застосування рівень трансаміназ повертався до значень, зафіксованих перед лікуванням або приблизно до цих рівнів без остаточних явищ. 18 із 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатином у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Повідомлялося про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату Торзакс^® лікування необхідно негайно припинити. Якщо інша причина серйозного ураження печінки не встановлена, застосування статинів не слід відновлювати.

Торзакс^® слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Торзакс^® протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівня печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція.

Зафіксовано про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози в сироватці натще при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі й аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирникових та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу в плазмі крові та не пошкоджує наднирковий резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, чи впливає препарат на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок в передменопаузальний період. Слід бути обережними при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Геморагічний інсульт.

Терапія аторвастатином у дозі 80 мг у пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, збільшує частоту виникнення геморагічних інсультів. У пацієнтів, у яких геморагічний інсульт виник на початку терапії, ризик повторного геморагічного інсульту збільшувався. Аторвастатин у дозі 80 мг зменшує загальну кількість інсультів та кількість випадків серцево-судинних захворювань.

Перед початком лікування.

Аторвастатин необхідно з обережністю призначати пацієнтам з наявністю чинників, які сприяють виникненню рабдоміолізу. Визначати рівень КФК перед початком лікування статинами необхідно в таких випадках: при нирковій недостатності; гіпотиреозі; наявності спадкових м’язових захворювань в індивідуальному або сімейному анамнезі; якщо раніше при лікуванні статинами або фібратами спостерігалася м’язова токсичність; якщо пацієнт раніше переніс захворювання печінки і/або вживає алкоголь; у пацієнтів літнього віку (віком від 70 років) необхідність проведення цього дослідження визначається з урахуванням наявності інших чинників, які сприяють розвитку рабдоміолізу; у випадках можливого збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові, наприклад при взаємодії з лікарськими засобами і в особливих групах пацієнтів, у тому числі генетичні субпопуляції (див. розділ «Фармакокінетика»).

У подібних ситуаціях необхідно ретельно зважити співвідношення користь/ризик лікування. Рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг. При значному підвищенні початкового рівня КФК (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) лікування цим препаратом не починають.

Визначення рівня КФК.

Визначення рівня КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких інших чинників, які можуть підвищувати рівень КФК, оскільки це може призвести до неточних результатів. При значному підвищенні початкового рівня КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН) рекомендується повторне проведення дослідження через 5–7 днів, щоб підтвердити отримані результати.

Під час лікування:

• пацієнти повинні негайно повідомляти лікаря про усі випадки виникнення болю в м’язах, про судоми або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням і підвищенням температури тіла;
• якщо подібні симптоми виникають під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КФК. У разі значного підвищення цього показника (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) препарат необхідно відмінити;
• при м’язових симптомах тяжкого ступеня, які викликають значний дискомфорт, навіть якщо рівень КФК менш ніж у 5 разів перевищує ВМН, лікування необхідно припинити;
• якщо симптоми повністю зникають і рівень КФК повертається до норми, тоді можна знову призначити аторвастатин або інший препарат групи статинів, знизивши його дозу; пацієнт повинен перебувати під постійним наглядом лікаря;
• лікування аторвастатином необхідно припинити при клінічно значущому підвищенні рівня КФК (більше ніж у 10 разів порівняно з ВМН) або у разі діагностованого рабдоміолізу чи підозри на його виникнення.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, такими як потужні інгібітори CYP3A4, або транспортними білками (наприклад, циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, летермовір і інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір).

Ризик розвитку міопатії також збільшується при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фіброєвої кислоти, противірусних препаратів для лікування гепатиту C (HCV) (боцепревір, телапревір, елбасвір/гразопревір), еритроміцину, ніацину або езетимібу. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські засоби, які не взаємодіють з аторвастатином, замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та вищезазначеними засобами, слід ретельно зважити користь та ризик одночасного застосування. Якщо пацієнти приймають препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується знизити дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, необхідно тимчасово відмінити застосування аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальне захворювання легень.

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціального захворювання легень. Симптоми можуть включати диспное, непродуктивний кашель, загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла, гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальне захворювання легень лікування статинами слід припинити.

Обмеження застосування.

Препарат не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів було підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Міастенія.

У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують «de novo» або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом лікарського засобу Торзакс^®. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Препарат містить лактозу, тому його не слід приймати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом Lapp-лактази або порушеннями абсорбції.

1 таблетка по 10 мг містить лактози 45,82 мг;

1 таблетка по 20 мг містить лактози 91,63 мг;

1 таблетка по 40 мг містить лактози 183,26 мг;

1 таблетка по 80 мг містить лактози 366,53 мг.

Аторвастатин протипоказаний вагітним жінкам та жінкам, які можуть завагітніти. Статини можуть завдати шкоди плоду при застосуванні у вагітних жінок. Аторвастатин можна застосовувати жінкам дітородного віку, тільки якщо дуже малоймовірно, що такі пацієнтки завагітніють; вони повинні бути проінформовані про потенційні фактори ризику. Якщо жінка завагітніла в період лікування препаратом Торзакс^®, слід негайно припинити прийом препарата та повторно проконсультувати пацієнтку щодо потенційних факторів ризику для плода та відсутності відомої клінічної користі від продовження прийому препарату під час вагітності.

При нормальному перебігу вагітності рівень сироваткового холестерину та ТГ підвищується. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності не виявляє корисного ефекту, оскільки холестерин та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Атеросклероз — це хронічний процес, тому перерва в прийомі гіполіпідемічних препаратів під час вагітності не має значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.

Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину під час вагітності не проводили. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції до статинів. При проспективному спостереженні приблизно 100 випадків вагітності у жінок, які лікувалися іншими препаратами групи статинів, частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробної смерті/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Однак це дослідження могло тільки виключити 3–4 разове підвищення ризику вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89% цих випадків лікування препаратом розпочинали до вагітності та припиняли під час першого триместру (після виявлення вагітності).

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко жінки, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського препарату цього класу проникає. Оскільки статини потенційно здатні викликати серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом Торзакс^®, не слід годувати груддю своїх немовлят (див. розділ «Протипоказання»).

Аторвастатин виявляє незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами, але рекомендовано дотримуватись обережності при виконанні вищенаведених дій.

Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) та змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

Рекомендована початкова доза препарату Торзакс^® становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45%), терапію можна розпочинати із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату Торзакс^® знаходиться у межах від 10 до 80 мг один раз на добу. Препарат можна приймати як одноразову дозу в будь-який час та незалежно від вживання їжі. Початкову та підтримуючі дози препарату Торзакс^® потрібно підбирати індивідуально, залежно від цілі лікування та клінічної відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату слід проаналізувати рівнень ліпідів протягом 2 — 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дітей (віком 10–17 років).

Рекомендована початкова доза препарату Торзакс^® становить 10 мг/добу; максимальна рекомендована доза — 20 мг/добу (дози препарату, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до рекомендованої цілі лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Доза препарату Торзакс^® для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Препарат слід застосовувати в якості доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування не доступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія.

Торзакс^® можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування для пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Захворювання нирок не впливають ні на концентрацію в плазмі, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Торзакс^®. Отже, коригування дози препарату пацієнтам з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування для пацієнтів, які приймають аторвастатин у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Не слід застосовувати Торзакс^® пацієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту C (телапревір). Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, або пацієнтам з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату Торзакс^® слід обмежити дозою 20 мг, також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Торзакс^®. Пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ, нелфінавір, або інгібітор протеази вірусу гепатиту С, боцепревір, лікування препаратом Торзакс^® слід обмежити дозою до 40 мг, також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози аторвастатину (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У пацієнтів, які приймають противірусні засоби проти гепатиту С (елбасвір/гразопревір або летермовір для профілактики цитомегаловірусної інфекції одночасно з аторвастатином, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Застосування аторвастатину не рекомендується пацієнтам, які застосовують летермовір одночасно з циклоспорином (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам віком 10–17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією було досліджено в контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 місяців у хлопчиків-підлітків, а також дівчат (після початку менструацій). Пацієнти, які застосовували аторвастатин, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій подібно до пацієнтів, які отримували плацебо. Інфекційні захворювання були тими небажаними явищами, які найчастіше спостерігалися в обох групах, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку. У деякій групі не досліджувалися дози препарату вище 20 мг. У цьому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»). Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування аторвастатином (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Аторвастатин не досліджували в контрольованих клінічних дослідженнях, які б включали пацієнтів препубертатного віку або пацієнтів віком до 10 років.

Клінічна ефективність препарату в дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена в неконтрольованому дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, включаючи 8 дітей.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

З боку травної системи.

Часто: біль у животі.

Лабораторні та інструментальні дані.

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази, КФК у крові.

На основі наявних даних передбачається, що частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими ж, як у дорослих.

При застосуванні деяких статинів були зареєстровані такі небажані явища: сексуальна дисфункція; депресія; виняткові випадки інтерстиціального захворювання легенів, особливо при тривалій терапії.

Специфічного лікування немає; проводять симптоматичну та підтримуючу терапію. Необхідно провести аналіз функцій печінки і вимірювати рівень сироваткової КФК. Оскільки аторвастатин зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз малоефективний.

Класифікація частоти виникнення побічних реакцій:

дуже часто (< 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних).

Інфекційні і паразитарні захворювання.

Часто: назофарингіт.

З боку крові і лімфатичної системи.

Рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Часто: алергічні реакції;

дуже рідко: анафілактична реакція.

З боку обміну речовин.

Часто: гіперглікемія;

нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, втрата апетиту.

З боку психіки.

Нечасто: безсоння, жахливі сновидіння.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль;

нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, зміна смаку, амнезія;

рідко: периферична нейропатія;

невідомо: міастенія гравіс

З боку органів зору.

Нечасто: нечіткість зору;

рідко: розлади зору;

невідомо: очна міастенія

З боку органів слуху і рівноваги.

Нечасто: дзвін у вухах;

дуже рідко: втрата слуху.

З боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння.

Часто: фаринголарингеальний біль, носова кровотеча.

З боку травної системи.

Часто: запор, метеоризм, диспепсія, нудота, пронос;

нечасто: блювання, біль у верхній і нижній частині живота, відрижка, панкреатит.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів.

Нечасто: гепатит;

рідко: холестаз, холестатична жовтяниця;

дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри і підшкірних тканин.

Нечасто: кропив’янка, шкірні висипання, свербіж, алопеція;

рідко: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, у тому числі мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м’язової і сполучної тканини.

Часто: біль у м’язах, артралгія, біль у кінцівках, м’язовий спазм, опухання суглобів, біль у спині;

нечасто: біль у шиї, м’язове стомлення;

рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз, розрив м'яза, тендопатія, яка іноді ускладнюється розривом.

дуже рідко: вовчакоподібний синдром;

частота невідома: ІОНМ (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку статевих органів і молочних залоз.

Дуже рідко: гінекомастія, імпотенція.

Загальні розлади і порушення в місці введення.

Нечасто: дискомфорт, астенія, біль у грудях, периферичний набряк, стомлюваність, підвищена температура.

Лабораторні та інструментальні дані.

У пацієнтів, які застосовували аторвастатин, спостерігалося м’яке, скороминуще підвищення сироваткових трансаміназ, що не вимагає припинення лікування.

Часто: зміна функціональних проб печінки, підвищення креатинкінази у крові;

нечасто: наявність лейкоцитів у сечі.

Таблетки по 10 мг.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Таблетки по 20 мг, 40 мг i 80 мг.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Таблетки по 10 мг, 20 мг і 80 мг.

Первинна упаковка: 10 таблеток у блістері з плівки PVC/PVdC та алюмінієвої фольги;

вторинна упаковка: 3 блістери у картонній коробці.

Таблетки по 40 мг.

Первинна упаковка: 15 таблеток у блістері з плівки PVC/PVdC та алюмінієвої фольги;

вторинна упаковка: 2 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є.

ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Північна Македонія.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.