Вінорельбін "Ебеве" концентрат для розчину для інфузій 50 мг флакон 5 мл №1

діюча речовина: вінорельбін;

1 мл концентрату містить вінорельбіну 10 мг (у вигляді вінорельбіну тартрату 13,85 мг);

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди барвінку та їх аналоги.

Код ATХ L01C A04.

• Для лікування недрібноклітинного раку легенів (стадія 3–4).
• Для лікування метастатичного раку молочної залози (стадія 4) в режимі монотерапії, при неефективності або неможливості застосування терапії антрациклінами або таксанами.

Не допускається інтратекальне введення препарату.

• Підвищена чутливість до вінорельбіну або до інших алкалоїдів барвінку, або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Кількість нейтрофілів <1500/мм³ (1,5×10⁹/л) або тяжкі поточні, чи нещодавно перенесені інфекційні захворювання (протягом останніх 2 тижнів).
• Кількість тромбоцитів менше 100000/мм³ (100×10⁹/л).
• Застосування у комбінації з вакциною від жовтої гарячки.
• Застосування фертильним жінкам, які не використовують ефективні методи контрацепції.
• Період годування груддю.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

При онкологічних захворюваннях зростає ризик розвитку тромбозів, пацієнтам часто призначають антикоагулянти. Враховуючи високу внутрішньосуб’єктну варіабельність коагуляційного статусу у онкохворих, а також потенційно можливу взаємодію між пероральними антикоагулянтами і протипухлинними препаратами, необхідно частіше контролювати МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення).

Протипоказані комбінації.

Вакцина проти жовтої гарячки: ризик розвитку летальної генералізованої інфекції.

Небажані комбінації.

Живі атенуйовані вакцини: ризик розвитку генералізованої інфекції з можливим летальним наслідком, особливо у пацієнтів з імунодефіцитом унаслідок наявного захворювання. Рекомендується застосовувати інактивовані вакцини, якщо такі існують (наприклад, проти поліомієліту).

Фенітоїн: ризик посилення судом, оскільки протипухлинні препарати знижують абсорбцію фенітоїну у травному тракті, а також ризик посилення токсичних ефектів або зниження ефективності цитотоксичних препаратів унаслідок посилення печінкового метаболізму, спричиненого фенітоїном.

Комбінації, які вимагають уваги.

Циклоспорин та такролімус: можлива надмірна імуносупресія з ризиком розвитку лімфопроліферації.

Взаємодії, характерні для алкалоїдів барвінку.

Небажані комбінації.

Ітраконазол: посилення нейротоксичності алкалоїдів барвінку внаслідок зниження їх печінкового метаболізму.

Комбінації, які вимагають особливих запобіжних заходів.

Інгібітори протеази ВІЛ: можливе посилення токсичності антимітотичних препаратів внаслідок зниження їх печінкового метаболізму, спричиненого інгібіторами протеази. В таких випадках необхідний регулярний клінічний контроль стану хворого та, за необхідності, корекція доз антимітотичних препаратів.

Комбінації, які вимагають уваги.

Мітоміцин С: ризик посилення легеневої токсичності мітоміцину С та алкалоїдів барвінку. При одночасному застосуванні даної комбінації існує ризик виникнення бронхоспазмів і диспное, у рідких випадках — інтерстиціального пневмоніту.

Оскільки алкалоїди барвінку є субстратами для Р-глікопротеїну, необхідна обережність при супутньому застосуванні сильних інгібіторів або індукторів цього транспортного білка.

Взаємодії, характерні для вінорельбіну.

При комбінованому застосуванні вінорельбіну та інших препаратів з мієлосупресивною дією може посилюватися пригнічення функції кісткового мозку.

Оскільки ізофермент CYP3A4 відіграє головну роль у метаболізмі вінорельбіну, при супутньому застосуванні сильних інгібіторів цього ізоферменту (таких як кетоконазол, ітраконазол) концентрація вінорельбіну у крові може підвищуватися, а при супутньому застосуванні сильних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, фенітоїн) — знижуватися.

При поліхіміотерапії вінорельбіном і цисплатином не спостерігається взаємної фармакокінетичної взаємодії протягом декількох курсів лікування. Однак частота розвитку гранулоцитопенії при такій комбінованій терапії вища, ніж при монотерапії вінорельбіном.

У клінічних дослідженнях І фази із внутрішньовенним введенням вінорельбіну в поєднанні з лапатинібом було продемонстровано збільшення випадків виникнення нейтропенії 3–4 ступеня. У рамках цього дослідження рекомендована доза вінорельбіну для внутрішньовенного введення за тритижневим планом 1-ї та 8-ї доби становила 22,5 мг/м² у поєднанні зі щоденною дозою в 1000 мг лапатинібу. Цю комбінацію слід призначати з обережністю.

Особливі застереження.

Вінорельбін слід застосовувати під наглядом лікаря, що має досвід застосування хіміотерапії.

Лікарський засіб призначений тільки для внутрішньовенного застосування.

У процесі лікування вінорельбіном необхідно регулярно контролювати гематологічні показники (перед кожним введенням препарату слід визначати рівень гемоглобіну, кількість лейкоцитів і тромбоцитів у периферичній крові). Дозу препарату визначають відповідно до гематологічної картини. Головним дозолімітуючим побічним ефектом при лікуванні вінорельбіном є нейтропенія. Вона має некумулятивний характер. Мінімальна кількість нейтрофілів у крові спостерігається через 7–14 днів після введення препарату, після чого показники швидко нормалізуються (протягом 5–7 днів). При зниженні кількості нейтрофілів до рівня менш ніж 1500/мм³ (1,5×10⁹/л) і кількості тромбоцитів до рівня менш ніж 100000/мм³ (100×10⁹/л) введення вінорельбіну відтерміновують до нормалізації гематологічних показників.

Якщо у пацієнта спостерігаються ознаки або симптоми, що дозволяють припустити наявність інфекції, слід негайно провести дослідження.

Запобіжні заходи.

Особлива обережність рекомендована пацієнтам з ішемічним захворюванням серця в анамнезі.

Фармакокінетика вінорельбіну не змінюється у пацієнтів із помірною або серйозною печінковою недостатністю. Рекомендації щодо корекції доз для цих категорій пацієнтів наведені у розділі «Спосіб застосування та дози». Вінорельбін не слід застосовувати одночасно з радіотерапією або якщо ділянка опромінення охоплює печінку.

Враховуючи незначну ниркову екскрецію вінорельбіну, немає фармакокінетичних підстав для зниження доз препарату для пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Цей засіб специфічно протипоказаний для застосування із вакциною проти жовтої гарячки і загалом не рекомендується у комбінації з живими ослабленими вакцинами.

Необхідна обережність при супутньому застосуванні сильних інгібіторів або індукторів ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому P450 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується комбіноване застосування вінорельбіну з такими препаратами, як фенітоїн (як і всіх цитотоксиків), ітраконазол (як і всіх алкалоїдів барвнику).

Слід уникати потрапляння вінорельбіну в очі; існує ризик серйозного подразнення і навіть виразок рогівки, якщо препарат розпилювати під тиском. У такому випадку слід негайно промити око 0,9% розчином натрію хлориду і звернутися до офтальмолога.

У пацієнтів, які належать до японської раси, частіше повідомляли про інтерстиціальні захворювання легень. Тому потрібно уважно спостерігати за пацієнтами, які належать до цієї групи населення.

Жінки репродуктивного віку протягом періоду лікування і перших 3-х місяців після його завершення повинні використовувати надійні методи контрацепції.

Після розведення у 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози була продемонстрована хімічна та фізична стабільність при використанні у концентраціях 0,43 мг/мл та 2,68 мг/мл упродовж 48 годин при 2–8 °C у захищеному від світла місці. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій слід вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використати негайно, за тривалістю та умовами його зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °С, якщо тільки розчин не готували у контрольованих та атестованих асептичних умовах.

Вагітність

Даних щодо застосування вінорельбіну вагітним жінкам недостатньо. У репродуктивних дослідженнях у тварин вінорельбін був ембріо- і фетолетальним та тератогенним. Вінорельбін протипоказаний у період вагітності.

За життєвими показаннями вінорельбін можна застосовувати вагітним тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Лікар повинен попередити вагітну про можливі негативні наслідки лікування та отримати її письмову згоду на введення вінорельбіну. Потрібно ретельно стежити за розвитком плода у період лікування вагітної.

Під час застосування вінорельбіну фертильні жінки повинні використовувати ефективні методи контрацепції та повідомляти свого лікаря про настання вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування, пацієнтку слід проінформувати про ризик для ненародженої дитини та встановити за нею ретельне спостереження. Слід розглянути також імовірність генетичної консультації.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає вінорельбін у грудне молоко. Виділення вінорельбіну у молоко у дослідженнях у тварин не вивчали. Перед початком лікування вінорельбіном годування груддю слід припинити.

Фертильність

Вінорельбін може мати генотоксичні ефекти. Тому чоловікам, яких лікують вінорельбіном, радять не ставати батьками під час та упродовж періоду до 6 місяців (мінімум 3 місяці) після припинення лікування. Жінкам репродуктивного віку слід користуватися ефективними методами контрацепції під час лікування і до 3 місяців після лікування. Через імовірність необоротного безпліддя через застосування вінорельбіну слід проконсультуватися зі спеціалістом щодо консервації сперми.

Дослідження щодо впливу вінорельбіну на здатність керувати автотранспортними засобами чи механізмами не проводилися, але з огляду на фармакодинамічний профіль вінорельбіну не очікується подібного впливу. Однак необхідно бути обережним при лікуванні вінорельбіном через можливе виникнення деяких небажаних ефектів, які знижують увагу і здатність до реагування (наприклад, нудота, підвищення температури або біль).

Строго внутрішньовенне застосування після належного розведення.

Інтратекальне застосування вінорельбіну не допускається (може бути летальним).

Вінорельбін слід застосовувати під наглядом лікаря, який має значний досвід лікування цитостатиками.

Перед введенням розчину вінорельбіну необхідно впевнитися, що голка знаходиться у вені.

При монотерапії звичайна доза препарату для внутрішньовенного введення становить 25–30 мг/м² поверхні тіла 1 раз на тиждень.

При комбінованій терапії доза і частота введення залежать від схеми лікування.

Інструкції щодо застосування та маніпуляцій.

Застосування.

• Вінорельбін можна застосовувати у вигляді повільної болюсної ін’єкції (протягом 5–10 хвилин) після розведення у 20–50 мл 0,9% розчину натрію хлориду або розчину глюкози 50 мг/мл (5%).
• Після застосування препарату завжди слід проводити інфузію принаймні 250 мл 0,9% розчину натрію хлориду (для промивання вени).

Недрібноклітинний рак легенів: при монотерапії звичайна доза становить 25–30 мг/м² поверхні тіла 1 раз на тиждень. У комбінації з іншими протипухлинними засобами схема введення залежить від протоколу лікування. Зазвичай препарат слід вводити у такій самій дозі (25–30 мг/м²), але через менші проміжки часу, наприклад, 1-й та 5-й дні або 1-й та 8-й дні з курсу кожен 3 тиждень згідно зі схемою.

Метастатичний рак молочної залози: звичайна доза становить 25–30 мг/м² 1 раз на тиждень.

Максимально допустима доза для одного введення — 35,4 мг/м² площі поверхні тіла. Максимально допустима загальна доза для одного введення — 60 мг.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (вік понад 70 років).

Клінічні дослідження не виявили будь-якої різниці у пацієнтів літнього віку щодо швидкості відповідної реакції на лікування, хоча не можна виключити більш виражену чутливість у деяких із цих пацієнтів. Фармакокінетика вінорельбіну з віком не змінюється.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Фармакокінетика вінорельбіну не змінюється у пацієнтів із помірною або серйозною печінковою недостатністю. Однак у пацієнтів із серйозною печінковою недостатністю як застережний засіб рекомендується знижена доза до 20 мг/м² та уважний моніторинг гематологічних параметрів.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Враховуючи незначну ниркову екскрецію вінорельбіну, немає фармакокінетичних підстав для зниження доз вінорельбіну для пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Інструкції для персоналу.

Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися кваліфікований персонал у спеціально відведеній зоні, де забороняється палити, їсти та пити.

При роботі з вінорельбіном необхідно додержуватися правил роботи з цитотоксичними препаратами та обов’язково користуватися халатами з довгими рукавами, захисними масками, шапочками, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, аркушами для захисту робочих поверхонь і контейнерами або мішками для токсичних відходів.

Вагітних медичних працівників потрібно попереджати, що препарат є цитотоксичним і що вони повинні уникати роботи з ним.

Перед введенням розчину для інфузій його слід перевірити візуально. Дозволяється вводити лише прозорі безбарвні або світло-жовтого кольору розчини без механічних включень.

Шприци та інфузійні системи слід ретельно з’єднувати для уникнення витоків (рекомендується застосування систем Luer-Lock). Екскрети і блювотні маси слід обережно ліквідувати.

Бризки і витоки рідини слід витирати.

Слід найретельніше уникати контакту з очами. Після кожного випадку потрапляння в очі їх слід негайно промити фізіологічним розчином (9 мг/мл, 0,9%).

Після виготовлення розчину слід ретельно очистити всі поверхні можливого контакту, а руки і обличчя слід вимити.

Була продемонстрована сумісність препарату зі скляними флаконами, інфузійними мішками з полівінілхлориду чи вінілацетату, а також інфузійними системами з трубками із ПВХ.

Вінорельбін можна вводити повільно у формі внутрішньовенної болюсної ін’єкції (протягом 5–10 хвилин) після розбавлення у 20–50 мл фізіологічного розчину (0,9%) або 50 мг/мл (5%) розчину глюкози. Після введення препарату завжди слід промивати вену із застосуванням принаймні 250 мл фізіологічного розчину.

Оскільки Вінорельбін необхідно застосовувати виключно внутрішньовенно, перед введенням препарату слід впевнитися, що голка знаходиться у вені. При потраплянні препарату в оточуючі тканини можливе значне подразнення. Якщо це сталося, слід негайно припинити введення, промити вену 0,9% розчином натрію хлориду і виконати аспірацію препарату. Залишок розчину для інфузії вводять в іншу вену. Помірно гарячі компреси сприяють дифузії препарату, який потрапив поза вену, і, ймовірно, знижують ризик розвитку целюліту. У разі екстравазації негайне внутрішньовенне введення кортикостероїдів дозволяє знизити ризик розвитку флебіту.

Необхідно з обережністю прибирати екскрети і блювоту пацієнтів.

З будь-якими розбитими контейнерами слід поводитися як з небезпечними відходами і вживати відповідних запобіжних заходів.

Токсичні відходи потрібно знищувати згідно з вимогами шляхом спалення у спеціально маркованих жорстких контейнерах.

Немає даних щодо ефективності та безпеки застосування вінорельбіну дітям, тому лікарський засіб не слід призначати цій віковій категорії пацієнтів.

Симптоми: передозування препарату може спричинити гіпоплазію кісткового мозку, яка іноді супроводжується розвитком інфекцій, гарячки і паралітичної непрохідності кишечнику.

Лікування: симптоматична та підтримуюча терапія, а також переливання гранулоцитарної маси, введення препаратів, які стимулюють гранулоцитопоез, та антибіотикотерапія широкого спектра дії за рішенням лікаря.

Специфічний антидот невідомий.

Нижче подані небажані реакції, про які повідомлялося частіше, ніж про окремі випадки, за системами органів та частотою. Категорії частоти визначені згідно з MedDRA: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), рідкісні (< 1/10 000), невідомо (неможливо встановити частоту з наявних даних).

Також додаткові побічні реакції, що були отримані в процесі постмаркетингового застосування, зазначені в категорії «невідомо» згідно з MedDRA.

Зазначені нижче небажані реакції також описано за класифікацією ВООЗ, враховуючи критерій токсичності (G).

Найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції на препарат, як пригнічення кісткового мозку з нейтропенією, анемія, неврологічні розлади, шлунково-кишкова токсичність з нудотою, блюванням, стоматитом і запором, тимчасові підвищення показників печінкової функції, алопеція і місцевий флебіт.

Інфекції та інвазії. Часті: інфекція бактеріальна, вірусна або грибкова з різною локалізацією (дихальні шляхи, сечовивідні шляхи, травний тракт), слабко виражена або помірна, зазвичай оборотна при належному лікуванні. Нечасті: серйозний сепсис із недостатністю інших внутрішніх органів, септицемія. Рідкісні: ускладнена та іноді летальна септицемія. Невідомо: нейтропенічний сепсис.

З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часті: пригнічення кісткового мозку, як наслідок — переважно нейтропенія (G3: 24.3%; G4: 27.8%), оборотна упродовж 5–7 днів і не кумулятивна з часом анемія (G3–4: 7.4%). Часті: може виникати тромбоцитопенія (G3–4: 2.5%), вона рідко буває серйозною. Невідомо: фебрильна нейтропенія, панцитопенія, лейкопенія (G (1–4)).

З боку імунної системи. Невідомо: системні алергічні реакції, включаючи анафілаксію, анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

Ендокринні розлади. Невідомо: недостатня секреція антидіуретичного гормону (НСАДГ).

Метаболічні порушення. Поодинокі: серйозна гіпонатріємія. Невідомо: анорексія.

З боку нервової системи. Дуже часті: неврологічні розлади, включаючи втрату глибокого сухожильного рефлексу; після тривалої хіміотерапії повідомлялося про слабкість нижніх кінцівок. Нечасті: серйозні парестезії із сенсорними та моторними симптомами. Невідомо: головний біль, запаморочення, синдром задньої оборотної енцефалопатії.Ці реакції є загалом оборотними.

З боку серцево-судинної системи. Нечасті: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, почервоніння шкіри, відчуття холоду на периферійних ділянках тіла, припливи та холод у кінцівках. Поодинокі: ішемічне захворювання серця (стенокардія, інфаркт міокарда, іноді з летальним кінцем), транзиторні зміни ЕКГ, серйозна артеріальна гіпотензія, колапс. Рідкісні: тахікардія, пальпітації та порушення серцевого ритму. Невідомо: серцева недостатність, тромбоемболія легеневої артерії.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасті: задишка і бронхоспазм, як і у випадку з іншими алкалоїдами барвінку. Ці реакції можуть виникати як через кілька хвилин після введення препарату, так і через кілька годин. Поодинокі: інтерстиціальна пневмопатія, зокрема у пацієнтів, яких лікували вінорельбіном у комбінації з мітоміцином.

З боку травного тракту. Дуже часті: стоматит (G1–4: 15% при застосуванні вінорельбіну як єдиного засобу); нудота і блювання (G 1–2: 30,4% та G 3–4: 2,2%), езофагіт, парез кишечнику. Антиеметична терапія може зменшити їхню частоту; основним симптомом є запор (G 3–4: 2,7%), що рідко прогресує до паралітичної кишкової непрохідності при застосуванні вінорельбіну як монотерапії та (G3–4:4,1%) при комбінації вінорельбіну та інших хіміотерапевтичних засобів. Часті: може виникати діарея, від слабкої до помірної. Поодинокі: паралітична кишкова непрохідність, лікування можна поновити після поновлення нормальної мотильності кишечнику, повідомлялося про панкреатит. Невідомо: біль в животі.

З боку гепатобіліарної системи. Дуже часті: відхилення від норми результатів печінкових тестів (G 1–2) (транзиторне підвищення рівнів загального білірубіну, лужної фосфатази, АЛТ (у 23%), АСТ (у 27,6%) без клінічних симптомів.

З боку шкіри та підшкірної тканини. Дуже часті: алопеція, зазвичай слабко виражена (G3–4: 4,1% при застосуванні вінорельбіну як монотерапії). Поодинокі: генералізовані зміни шкіри, шкірні реакції (висипання, свербіж, кропив’янка, еритема долонь і підошов). Невідомо: Гіперпігментація шкіри (змієподібна суправенозна гіперпігментація).

З боку кістково-м’язової системи. Часті: артралгія, включаючи біль у щелепах та міалгія.

З боку сечовидільної системи. Нечасті: підвищення рівня креатиніну.

Загальні порушення та місцеві реакції. Дуже часті: реакції у місці введення, включаючи еритема, пекучий біль, знебарвлення вени і локальний флебіт (G 3–4: 3,7% при застосуванні вінорельбіну як монотерапії). Часті: пацієнти, які отримували терапію із застосуванням вінорельбіну, скаржилися на астенію, підвищену втомлюваність, гарячку, біль у різних місцях, зокрема у грудях, біль у місці пухлини, пропасницю. Поодинокі: спостерігався локальний некроз, целюліт. Належне розташування внутрішньовенної голки або катетера та болюсна ін’єкція з наступним достатнім промиванням вени можуть обмежити ці ефекти.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі 2–8 °С.

По 1 мл (10 мг) або 5 мл (50 мг) у флаконі; по 1 флакону в коробці.

За рецептом.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

або

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Мондзеєштрассе, 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.

Мондзеєштрассе, 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.