Касарк® H таблетки 16 мг + 12,5 мг блістер №30
Кандесартану цилексетил - 16 мг
Гідрохлоротіазид - 12,5 мг
фармакодинаміка. Кандесартану цилексетил є проліками, що швидко перетворюються на активну речовину — кандесартан — шляхом складноефірного гідролізу під час абсорбції з травного тракту. Кандесартан є селективним антагоністом АТ1-рецепторів ангіотензину ІІ з міцним зв’язуванням та повільною дисоціацією з ними. Він не виявляє активності агоніста. Кандесартан не інгібує АПФ, що перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ, та руйнує брадикінін. Впливу на АПФ та потенціювання брадикініну або субстанції Р немає. При порівнянні кандесартану з інгібіторами АПФ розвиток кашлю рідше відмічали у пацієнтів, які отримували кандесартан.
Кандесартан не зв’язується з рецепторами інших гормонів та не блокує іонні канали, які, як відомо, відіграють роль у серцево-судинній регуляції. Антагонізм АТ1 рецепторів призводить до дозозалежного підвищення рівня реніну в плазмі крові, рівнів ангіотензину І та ангіотензину ІІ, а також до зниження рівня альдостерону у плазмі крові.
Вплив кандесартану цилексетилу у дозі 16 мг 1 раз на добу на захворюваність і летальність від серцево-судинних захворювань вивчали у рандомізованому клінічному дослідженні за участю пацієнтів літнього віку з легкою чи помірною АГ. Пацієнти приймали кандесартан або плацебо з іншими гіпотензивними засобами у разі потреби. АТ знизився з 166/90 до 145/80 мм рт. ст. у групі кандесартану і з 167/90 до 149/82 мм рт. ст. у контрольній групі. Статистично значущої відмінності у кількості значних серцево-судинних явищ не виявлено.
Гідрохлоротіазид блокує реабсорбцію натрію, головним чином у дистальних ниркових канальцях, та сприяє виведенню натрію, хлоридів та води. Ниркове виведення калію та магнію підвищується залежно від дози препарату, тоді як кальцій реабсорбується більшою мірою. Гідрохлоротіазид зменшує об’єм плазми крові і позаклітинної рідини та зменшує хвилинний серцевий викид і АТ. При тривалій терапії знижений периферичний опір сприяє зниженню АТ.
Кандесартан та гідрохлоротіазид виявляють адитивний антигіпертензивний ефект. У пацієнтів з АГ Касарк Н/Касарк НD призводить до дозозалежного та довготривалого зниження АТ. Антигіпертензивна активність зумовлена зниженням системного периферичного опору без рефлекторного підвищення ЧСС. Немає інформації щодо тяжкої або надмірної артеріальної гіпотензії після прийому першої дози препарату або синдрому відміни.
Після прийому разової дози препарату Касарк Н/Касарк НD початок антигіпертензивного ефекту зазвичай настає у межах 2 год. При постійному лікуванні найбільше зниження АТ з будь-якою дозою досягається протягом 4 тиж та підтримується при довготривалому лікуванні. Касарк Н/Касарк НD при прийомі 1 раз на добу забезпечує ефективне та рівномірне зниження АТ протягом 24 год з невеликою різницею між максимальним та мінімальним ефектами протягом інтервалу дозування. Касарк Н/Касарк НD однаково ефективний незалежно від віку та статі пацієнтів.
На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень встановлено кумулятивний дозозалежний зв’язок між прийомом гідрохлоротіазиду та ризиком виникнення немеланомного раку шкіри (НРШ) — базальноклітинної (БКК) та плоскоклітинної (ПКК) карциноми. У дослідженні було визначено 71 533 випадки БКК і 8629 випадків ПКК з вибірок у 1 430 833 і 172 462 особи відповідно. Співвідношення ризиків для БКК при застосуванні гідрохлоротіазиду у високих кумулятивних дозах — від 50 000 мг (≈5–6 років при щоденному прийомі по 25 мг) — 1,29 (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,23–1,35), а для ПКК — 3,98 (95% ДІ 3,68–4,31). Чіткий зв’язок між кумулятивною дозою та частотою проявів виявлено як для БКК, так і для ПКК. В іншому дослідженні показано наявність можливого зв’язку між раком губи (РГ, варіація ПКК) і прийомом гідрохлоротіазиду: 633 випадки РГ порівнювалися з контрольною групою у 63 067 осіб через використання стратегії відбору зразків ризику. Співвідношення ризиків РГ при тривалому прийомі гідрохлоротіазиду у порівнянні із загальною популяцією — 2,1 (95% ДІ 1,7–2,6). При кумулятивній дозі у 25 000 мг (≈3 роки при щоденному прийомі по 25 мг) співвідношення ризиків збільшувалося до 3,9 (95% ДІ 3,0–4,9), а при найвищих кумулятивних дозах у 100 000 мг (≈10–12 років при щоденному прийомі по 25 мг) — до 7,7 (95% ДІ 5,7–10,5) (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
На теперішній час немає даних щодо застосування кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду у пацієнтів із захворюваннями нирок/нефропатією, зниженням функції лівого шлуночка/застійною серцевою недостатністю та станом після перенесеного інфаркту міокарда.
Фармакокінетика
Абсорбція та розподіл
Кандесартану цилексетил. Кандесартану цилексетил є проліками, які можна застосовувати перорально. Він швидко перетворюється на активну речовину кандесартан шляхом складноефірного гідролізу під час абсорбції з травного тракту, міцно зв’язується з АТ1-рецепторами та повільно дисоціює. Абсолютна біодоступність таблетки становить 40%. Середня Cmax у плазмі крові досягається через 3–4 год після прийому таблетки. Концентрація кандесартану у плазмі крові зростає лінійно з підвищенням доз у межах терапевтичної дози.
Різниці у фармакокінетиці кандесартану, яка б була пов’язана зі статтю, не виявлено. Прийом їжі суттєво не впливає на AUC.
Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми крові (більше 99%). Видимий об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг.
Гідрохлоротіазид швидко абсорбується з травного тракту з абсолютною біодоступністю 70%. Прийом їжі покращує абсорбцію гідрохлоротіазиду приблизно на 15%. Біодоступність може знижуватися у пацієнтів із серцевою недостатністю та вираженими набряками. Зв’язування гідрохлоротіазиду з протеїнами плазми крові становить близько 60%. Видимий об’єм розподілу — близько 0,8 л/кг.
Метаболізм та виведення з організму
Кандесартану цилексетил. Кандесартан головним чином виводиться з організму з сечею та жовчю в незміненому вигляді та лише незначною мірою — шляхом печінкового метаболізму (CYP 2C9). Наявні дослідження взаємодії вказують на відсутність впливу на CYP 2C9 та CYP 3А4. З огляду на дані in vitro, не очікується взаємодії in vivo з лікарськими засобами, метаболізм яких залежить від ізоензимів CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 або CYP 3A4 цитохрому P450.
Т½ кандесартану становить близько 9 год. Після прийому багаторазових доз кумуляції препарату в організмі не відбувається. Т½ кандесартану після прийому кандесартану цилексетилу у комбінації з гідрохлоротіазидом залишається незміненим.
Відімчено підвищення показника AUC (15–18%) та Сmax (23–24%) кандесартану при застосуванні разом з гідрохлоротіазидом, але це не має клінічного значення. Крім того, перед переходом на застосування Касарк Н/Касарк НD рекомендується титрування окремих компонентів. Додаткової кумуляції кандесартану після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.
Загальний плазмовий кліренс кандесартану становить близько 0,37 мл/хв/кг, а нирковий кліренс — близько 0,19 мл/хв/кг. Ниркова екскреція кандесартану здійснюється шляхом як гломерулярної фільтрації, так і активної тубулярної секреції. Після прийому пероральної дози 14С-міченого кандесартану цилексетилу близько 26% дози виводиться з сечею у вигляді кандесартану та 7% — у вигляді неактивного метаболіту, хоча близько 56% дози виявляється у калі у вигляді кандесартану та 10% — у вигляді неактивного метаболіту.
Гідрохлоротіазид не метаболізується і виводиться в основному у незміненому вигляді шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Кінцевий Т½ становить 8 год. Близько 70% дози, прийнятої перорально, виводиться з сечею протягом 48 год. Т½ гідрохлоротіазиду залишається незміненим при комбінації з кандесартану цилексетилом. Додаткової кумуляції гідрохлоротіазиду після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.
Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів
Кандесартану цилексетил. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) Сmax та AUC кандесартану підвищені приблизно на 50 та 80% відповідно порівняно з молодими пацієнтами. Проте реакція АТ та частота виникнення побічних ефектів є однаковими після прийому встановленої дози кандесартану у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку.
У пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією Сmax та AUC кандесартану підвищується після багаторазового прийому доз приблизно на 50 та 70% відповідно, тоді як Т½ препарату залишається незміненим. Відповідні зміни у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю становлять близько 50 та 110% відповідно, а Т½ препарату збільшується у 2 рази.
Показник AUC кандесартану у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, подібний до того, що відмічений у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.
У пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості виявлено підвищення показника AUC кандесартану на 23% в одному дослідженні і на 80% в іншому дослідженні. Досвід застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутній.
Гідрохлоротіазид. Кінцевий Т½ гідрохлоротіазиду збільшується у пацієнтів з нирковою недостатністю.
есенціальна АГ у дорослих пацієнтів у випадках, коли монотерапія кандесартану цилексетилом або гідрохлоротіазидом є недостатньою.
дозування. Рекомендована початкова та звичайна підтримувальна доза препарату Касарк Н становить 16 мг/12,5 мг (1 таблетка) на добу.
Терапію слід коригувати відповідно до реакції АТ.
Максимальний антигіпертензивний ефект досягається впродовж 4 тиж від початку лікування.
Перед переведенням пацієнта на Касарк Н дозу кандесартану цилексетилу слід титрувати з урахуванням АТ.
При клінічній доцільності можливо розглядати прямий перехід з монопрепаратів на комбінований препарат Касарк Н.
Рекомендована початкова та звичайна підтримувальна доза Касарк НD становить 16 мг/12,5 мг (½ таблетки препарату Касарк НD або 1 таблетка препарату Касарк Н) 1 раз на добу. Якщо достатній контроль АТ не досягається через 4 тиж лікування дозою 16 мг/12,5 мг 1 раз на добу, то дозу можна підвищити до 32 мг/25 мг (1 таблетка препарату Касарк НD) 1 раз на добу.
Терапію слід коригувати відповідно до реакції АТ.
Максимальний антигіпертензивний ефект досягається впродовж 4 тиж від початку лікування.
Перед переведенням пацієнта на Касарк HD дозу кандесартану цилексетилу слід титрувати з урахуванням АТ. При клінічній доцільності можливий прямий перехід з монопрепаратів на комбінований препарат Касарк HD.
Якщо достатній контроль АТ не досягається при застосуванні Касарк HD у дозуванні 32 мг/25 мг, слід розглянути доцільність альтернативних методів лікування. Дози кандесартану цилексетилу >32 мг не виявляють ефекту зниження АТ.
Застосування. Препарат Касарк Н/Касарк HD слід приймати 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.
Біодоступність кандесартану не залежить від прийому їжі.
Відсутні дані стосовно клінічно значущого зв’язку між гідрохлоротіазидом та прийомом їжі.
Застосування у пацієнтів літнього віку. Корекції початкової дози у пацієнтів літнього віку не потрібно.
Застосування у пацієнтів зі зменшенням ОЦК. Для пацієнтів, у яких існує ризик артеріальної гіпотензії, наприклад з можливим зменшенням ОЦК, слід розглядати початкову дозу кандесартану цилексетилу 4 мг. Таким пацієнтам не рекомендується призначення комбінованого препарату у дозі 16 мг/12,5 мг або 32 мг/25 мг. Таким пацієнтам слід призначати монопрепарат кандесартану цилексетилу (Касарк) у дозі 4 або 8 мг, залежно від ступеня тяжкості та переносимості, з додаванням відповідної дози гідрохлоротіазиду у разі необхідності.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Даній категорії хворих бажано приймати петльові, а не тіазидні діуретики. Касарк HD не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв/1,73 м2). Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів з нирковою недостатністю, кліренс креатиніну у яких становить ≥30 мл/хв/1,73 м2 до початку лікування препаратом Касарк Н/Касарк HD (для пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості рекомендований поступовий підбір дозування).
Пацієнти з печінковою недостатністю. Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості до початку лікування Касарк Н/Касарк HD (рекомендований поступовий підбір дозування). Дозу можна коригувати з урахуванням АТ.
Касарк Н/Касарк HD не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та/або холестазом.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату у дітей не встановлені, тому його не слід призначати пацієнтам цієї вікової категорії.
гіперчутливість до діючих речовин або будь-якої з допоміжних речовин препарату, або похідних сульфаніламідів (гідрохлоротіазид є похідним сульфаніламідів).
Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв/1,73 м2).
Тяжка печінкова недостатність та/або застій жовчі.
Стійка гіпокаліємія або гіперкальціємія.
Подагра.
Період вагітності та годування грудьми.
Дитячий вік до 18 років.
Пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2) протипоказане одночасне застосування препарату Касарк H/Касарк HD з лікарськими засобами, що містять аліскірен (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
згідно з даними контрольованих клінічних досліджень при застосуванні комбінації кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду побічні реакції були легкими та тимчасовими. Припинення терапії під час дослідження через побічні ефекти було подібним при застосуванні комбінації кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду (2,3–3,3%) і плацебо (2,7–4,3%).
Згідно з даними клінічних досліджень при застосуванні комбінованого лікарського засобу кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду несприятливі реакції були такими ж, як і при застосуванні кандесартану цилексетилу та/або гідрохлоротіазиду.
Частота побічних реакцій така: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).
Можливі нижчезазначені поширені побічні реакції
Кандесартану цилексетил/гідрохлоротіазид
З боку нервової системи: часто — запаморочення/вертиго, головний біль.
Кандесартану цилексетил
При монотерапії кандесартану цилексетилом відмічали такі побічні реакції:
інфекції та інвазії: часто — інфекції дихальних шляхів;
з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже рідко — лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз;
судинні розлади: дуже рідко — артеріальна гіпотензія;
з боку респіраторної системи, органів грудної порожнини та середостіння: дуже рідко — кашель;
з боку нервової системи: часто — запаморочення, головний біль;
з боку ШКТ: дуже рідко — нудота;
з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже рідко — ангіоневротичний набряк, висип, кропив’янка, свербіж;
з боку м’язово-скелетного апарату: дуже рідко — біль у спині, артралгія, міалгія;
з боку сечовидільної системи: дуже рідко — порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність у схильних до цього пацієнтів;
з боку гепатобіліарної системи: дуже рідко — підвищення рівнів ферментів печінки, порушення функції печінки або гепатит;
метаболічні зміни та порушення харчування: дуже рідко — гіперкаліємія, гіпонатріємія;
Гідрохлоротіазид. При монотерапії гідрохлортіазидом, дози якого, як правило, становлять 25 мг або вище, можуть відзначатися нижчезазначені побічні реакції:
з боку системи крові та лімфатичної системи: рідко — лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, пригнічення кісткового мозку, гемолітична анемія;
з боку імунної системи: рідко — анафілактичні реакції;
метаболічні зміни та порушення харчування: часто — гіперглікемія, гіперурикемія, порушення електролітного балансу (включаючи гіпонатріємію та гіпокаліємію);
психічні розлади: рідко — порушення сну, депресія, неспокій;
з боку нервової системи: часто — запаморочення, вертиго; рідко — парестезія;
з боку органа зору: рідко — тимчасова розпливчатість зображення, гостра міопія, гостра закритокутова глаукома;
з боку серця: рідко — порушення серцевого ритму;
з боку судин: нечасто — постуральна гіпотензія, рідко — некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт);
з боку респіраторної системи, органів грудної порожнини та середостіння: рідко — порушення зовнішнього дихання (включаючи пневмоніт та набряк легень);
з боку ШКТ: нечасто — анорексія, втрата апетиту, подразнення слизової оболонки шлунка, діарея, запор; рідко — панкреатит;
з боку гепатобіліарної системи: рідко — жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця);
з боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — висип, кропив’янка, реакції фотосенсибілізації; рідко — токсичний епідермальний некроліз, шкірні реакції, подібні до системного червоного вовчака, реактивація шкірної форми системного червоного вовчака;
з боку опорно–рухового апарата: рідко — м’язовий спазм;
з боку сечовидільної системи: часто — глюкозурія; рідко — ниркова дисфункція та інтерстиціальний нефрит;
доброякісні, злоякісні і неуточнені новоутворення (включаючи кісти і поліпи): невідомо — немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома);
загальні розлади та зміни у місці застосування: часто — слабкість; рідко — лихоманка;
вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто — підвищення рівнів ХС та ТГ; нечасто — підвищення рівнів азоту сечовини та креатиніну в плазмі крові; є дані про випадки підвищення рівнів сечової кислоти, глюкози та АлАТ, незначне зниження рівня гемоглобіну та підвищення АсАТ, підвищення рівнів калію та зниження рівня натрію у плазмі крові.
На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень виявлено кумулятивний дозозалежний зв’язок між прийомом гідрохлоротіазиду та немеланомним раком шкіри.
подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Існують дані про те, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). У результаті виникає подвійна блокада РААС, саме тому комбіноване застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Якщо абсолютно необхідне застосування терапії подвійної блокади, її слід проводити тільки під наглядом фахівця і за умови частого ретельного контролю функції нирок, рівня електролітів та АТ. Пацієнтам з діабетичною нефропатією не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II.
Вагітність. Спеціальних досліджень препарату Касарк НD в період вагітності або годування грудьми не проводилося. Впливи, повʼязані з впливами окремих компонентів препарату. Розпочинати лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ у період вагітності не слід. Окрім випадків, коли тривале лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ вважається необхідним, пацієнтки, які планують вагітність, повинні перейти на альтернативні антигіпертензивні засоби, застосування яких є безпечним у період вагітності. При виявленні вагітності слід негайно припинити лікування і у разі необхідності розпочати альтернативне лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II протипоказане у період вагітності. При діагностуванні вагітності прийом препарату слід негайно припинити. При необхідності слід призначати альтернативну терапію (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Інші антигіпертензивні лікарські засоби. Ефект зниження АТ при застосуванні препарату Касарк Н/Касарк НD може бути посилений одночасним застосуванням інших антигіпертензивних лікарських засобів.
Ниркова недостатність. Цій категорії пацієнтів бажано застосовувати петльові діуретики, а не тіазиди. При застосуванні препарату Касарк HD у пацієнтів з нирковою недостатністю рекомендується періодичний моніторинг рівня калію, креатиніну та сечової кислоти в сироватці крові.
Трансплантація нирок. Немає досвіду застосування препарату Касарк Н/Касарк НD у пацієнтів, які нещодавно перенесли трансплантацію нирок.
Стеноз ниркової артерії. Інші лікарські засоби, що впливають на РААС, наприклад інгібітори АПФ, можуть підвищувати рівень сечовини та креатиніну в сироватці крові у пацієнтів з білатеральним або монолатеральним стенозом ниркової артерії. Подібний ефект можна очікувати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.
Зменшення ОЦК. У пацієнтів зі зменшенням ОЦК та/або гіпонатріємією може виникнути симптоматична гіпотензія, як і при застосуванні інших засобів, що впливають на РААС. Тому не рекомендується застосовувати Касарк Н/Касарк НD, поки ОЦК не буде скоригований.
Анестезія та хірургічні втручання. У пацієнтів, які одержують лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, артеріальна гіпотензія може розвинутися під час анестезії та хірургічних втручань через блокаду РААС. У поодиноких випадках артеріальна гіпотензія може бути настільки тяжкою, що може виникнути потреба у застосуванні ізотонічних сольових р-нів в/в та/або вазопресорів.
Печінкова недостатність. Тіазиди слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з печінковою недостатністю або прогресуючими захворюваннями печінки, оскільки незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спровокувати печінкову кому. Клінічного досвіду застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю немає.
Стеноз аорти або мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і при застосуванні інших судинорозширювальних засобів, необхідно дотримуватися особливої обережності при лікуванні пацієнтів з гемодинамічно значущим стенозом аорти або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.
Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не реагують на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють шляхом пригнічення РААС. Тому застосування препарату у таких пацієнтів не рекомендується.
Порушення електролітного балансу. Як і у будь-яких пацієнтів, які одержують терапію діуретиками, через відповідні інтервали часу слід проводити періодичне визначення електролітів у сироватці крові.
Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водного або електролітного балансу (гіперкальціємію, гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпомагніємію та гіпохлоремічний алкалоз).
Тіазидні діуретики можуть знижувати виведення кальцію з сечею та спричиняти минуще та незначне підвищення рівня кальцію у сироватці крові.
Помітна гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. До проведення перевірки функції паращитовидної залози застосування тіазидів слід припинити.
Гідрохлоротіазид дозозалежно посилює виведення калію з сечею, що може призвести до гіпокаліємії. Цей ефект гідрохлоротіазиду менш виражений при застосуванні його в комбінації з кандесартану цилексетилом. Ризик гіпокаліємії може бути підвищеним у пацієнтів з цирозом печінки, посиленим діурезом, недостатнім пероральним прийомом електролітів та у пацієнтів, які одержують одночасно терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном.
Спираючись на досвід застосування інших лікарських засобів, що впливають на РААС, одночасне застосування Касарк HD та калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок чи сольових замінників або інших засобів, що можуть підвищити рівень калію у сироватці крові (наприклад гепарину), може призвести до підвищення рівня калію в плазмі крові.
Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ може спричинити гіперкаліємію, особливо за наявності серцевої недостатності та/або ниркової недостатності.
Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.
Вплив на метаболізм та ендокринну систему. Лікування тіазидними діуретиками може порушити переносимість глюкози. Може потребуватися корекція дози протидіабетичних засобів, включаючи інсулін. Під час терапії тіазидами може проявитися латентний цукровий діабет. З терапією тіазидними діуретиками асоціювалося підвищення рівнів ХС та ТГ. Проте при дозі гідрохлоротіазиду 25 мг, що міститься у препараті, побічні ефекти мінімальні або їх немає.
Тіазидні діуретики підвищують концентрацію сечової кислоти у сироватці крові та можуть спровокувати розвиток подагри у схильних до неї пацієнтів.
Світлочутливість. Під час терапії тіазидними діуретиками відзначалися випадки розвитку реакцій світлочутливості. При виникненні реакцій світлочутливості рекомендовано припинити лікування. Якщо є необхідність знову призначити діуретики, рекомендовано захистити вразливі ділянки від впливу сонця або джерел штучного ультрафіолету.
Немеланомний рак шкіри (НРШ). Підвищення ризику НРШ при підвищенні кумулятивної дози гідрохлоротіазиду було вивчено в двох епідеміологічних дослідженнях, що базувалися на аналізі випадків з Данського національного реєстру раку. Фотосенсибілізувальна дія гідрохлоротіазиду може виступати в якості можливого механізму розвитку НРШ.
Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, повинні бути поінформовані про ризик НРШ і мають регулярно обстежуватися на наявність нових уражень шкіри. У разі самостійного виявлення змін на шкірі пацієнти повинні негайно повідомити про це лікаря.
Для мінімізації ризику розвитку НРШ можливе вжиття певних профілактичних заходів, таких як обмеження впливу сонячного й ультрафіолетового опромінення, а у разі неможливості — застосування відповідного захисту шкіри. При виявленні підозрілих уражень шкіри, їх слід негайно вивчити як потенційно злоякісні, включаючи гістологічне дослідження біоптату. Доцільність подальшого застосування гідрохлоротіазиду має бути переглянута у пацієнтів, які мають в анамнезі випадки НРШ (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Загальні відомості. У пацієнтів, судинний тонус та функція нирок яких залежать переважно від активності РААС (наприклад пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування іншими лікарськими засобами, що впливають на цю систему, асоціювалося з гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або, зрідка, з гострою нирковою недостатністю. Можливість подібних ефектів не можна виключати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.
Як і у випадку з будь-якими іншими антигіпертензивними препаратами, надмірне зниження АТ у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічними цереброваскулярними захворюваннями може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.
Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникнути у пацієнтів з або без алергії, чи БА в анамнезі, проте більш імовірні у пацієнтів з такими захворюваннями.
Можливе загострення або активація системного червоного вовчака при застосуванні тіазидних діуретиків.
Препарат містить лактозу як допоміжну речовину, тому його не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози.
Препарат містить тартразин, тому може спричинити виникнення алергічних реакцій.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Існують дуже обмежені дані щодо застосування Касарк Н/Касарк НD у вагітних. Цих даних недостатньо, щоб зробити висновки щодо потенційного ризику для плода, якщо препарат застосовувати у І триместр. У людей плодова ниркова перфузія, яка залежить від розвитку РААС, починається у ІІ триместр. Отже, ризик для плода підвищується, якщо приймати Касарк Н/Касарк НD у ІІ або ІІІ триместр вагітності. Застосування протягом ІІ і ІІІ триместру вагітності лікарських засобів, що діють безпосередньо на РААС, може спричинити шкоду плоду та новонародженому (гіпотензію, ниркову дисфункцію, олігурію та/або анурію, олігогідроамніон, гіпоплазію черепа, затримку внутрішньоматкового розвитку) та летальний наслідок. Описані випадки гіпоплазії легень, аномалій обличчя та контрактур кінцівок. Дослідження на тваринах із застосуванням кандесартану цилексетилу продемонстрували ушкодження нирок у плода протягом пізніх термінів вагітності та новонароджених. Цей механізм вважається фармакологічно опосередкованим через вплив на РААС.
Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Касарк Н/Касарк НD протипоказано застосовувати у вагітних або жінок, які планують завагітніти. Якщо під час лікування препаратом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування у вагітних.
Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид проникає крізь плацентарний бар’єр. На підставі фармакологічного механізму дії гідрохлоротіазиду його застосування протягом ІІ та ІІІ триместру вагітності може порушити фетоплацентарний кровообіг та спричинити такі фетальні та неонатальні ускладнення, як жовтяниця, порушення електролітного балансу та тромбоцитопенія.
Не слід застосовувати гідрохлоротіазид при гестаційних набряках, гестаційній гіпертензії у вагітних або прееклампсії у звʼязку з ризиком зменшення об’єму плазми крові і розвитку гіпоперфузії плаценти і відсутністю будь-яких позитивних ефектів щодо перебігу захворювання.
Не слід застосовувати гідрохлоротіазид при есенціальній гіпертензії у вагітних, за винятком рідкісних випадків, коли для таких пацієнтів немає іншого альтернативного лікування.
Годування грудьми. Невідомо, чи проникає кандесартану цилексетил у молоко, але через наявність потенційної небажаної дії на грудних немовлят Касарк Н/Касарк НD не слід застосовувати у період годування грудьми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами або роботі з іншими механізмами не вивчався, проте, враховуючи фармакодинамічні властивості кандесартану, вплив малоймовірний. При керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість виникнення артеріальної гіпотензії під час лікування препаратом Касарк Н/Касарк НD, яка може супроводжуватися запамороченням та підвищеною втомлюваністю.
клінічно значущої лікарської взаємодії кандесартану зі сполуками, які містять гідрохлоротіазид, варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (такі як етинілестрадіол/левоноргестрел), глібенкламід та ніфедипін, не виявлено.
Інші антигіпертензивні засоби можуть посилювати антигіпертензивний ефект Касарк Н/Касарк НD.
Можна очікувати, що зниження рівня калію, що характерно для гідрохлоротіазиду, посилюється іншими лікарськими засобами, що асоціюються з втратою калію та гіпокаліємією (наприклад іншими калійзберігаючими діуретиками, послаблювальними засобами, амфотерицином, карбеноксолоном, пеніциліном G натрію, похідними саліцилової кислоти).
Досвід застосування інших лікарських засобів, що впливають на РААС, припускає, що одночасне застосування Касарк Н/Касарк НD із калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (наприклад з гепарином), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові.
Гіпокаліємія, спричинена діуретиками, та гіпомагніємія зумовлюють потенційний кардіотоксичний ефект глікозидів дигіталісу та протиаритмічних засобів. При одночасному застосуванні Касарк Н/Касарк НD із цими лікарськими засобами рекомендується проводити періодичний моніторинг рівня калію у плазмі крові.
Рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові, якщо Касарк Н/Касарк НD призначати одночасно з такими лікарськими засобами, а також з наступними лікарськими препаратами, що можуть спричинити torsades de pointes (пароксизмальну шлуночкову тахікардію за типом пірует):
- антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
- антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
- деякі антипсихотичні препарати (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
- інші лікарські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для в/в застосування, галофантрин, кетансерин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін для в/в застосування).
Можливе зворотне підвищення рівня літію в сироватці крові та його токсичності під час одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ або гідрохлоротіазидом. Подібний ефект може виникнути з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, отже, при одночасному застосуванні рекомендується ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові.
При одночасному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ з НПЗП (НПЗП, наприклад селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (>3 г/добу) та неселективними НПЗП) може відзначатися зниження гіпотензивного ефекту.
Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ з НПЗП може підвищити ризик розвитку ниркової недостатності, включаючи гостру ниркову недостатність, а також підвищення рівнів калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок в анамнезі. Дану комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо у пацієнтів літнього віку.
Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, а також слід враховувати необхідність моніторингу функції нирок після початку поєднаної терапії та періодичного моніторингу згодом.
НПЗП знижують діуретичний, натрійуретичний та антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду.
Колестипол або колестирамін зменшують абсорбцію гідрохлоротіазиду.
Гідрохлоротіазид може потенціювати ефект неполяризуючих релаксантів скелетних м’язів (наприклад тубокурарину).
Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію в сироватці крові через його знижене виведення. При призначенні кальцієвих добавок або вітаміну D необхідно контролювати рівень кальцію в сироватці крові та відповідно коригувати дозу.
Тіазиди можуть посилювати гіперглікемічний ефект блокаторів β-адренорецепторів та діазоксиду.
Антихолінергічні препарати (такі як атропін, біпериден) можуть підвищувати біодоступність діуретиків тіазидного типу, знижуючи моторику ШКТ та швидкість випорожнення шлунка.
Тіазиди можуть підвищити ризик розвитку побічних ефектів, спричинених амантадином.
Тіазиди можуть знижувати ниркове виведення цитотоксичних препаратів (таких як циклофосфамід, метотрексат) та потенціювати їхні мієлосупресивні ефекти.
Можна очікувати, що зниження рівня калію, що характерно для гідрохлоротіазиду, посилюється іншими лікарськими засобами, що асоціюються з втратою калію та гіпокаліємією (наприклад стероїдами, адренокортикотропними гормонами).
Одночасний прийом алкоголю, барбітуратів або анестетиків може спричинити постуральну гіпотензію.
Лікування тіазидними діуретиками може погіршити переносимість глюкози. Може виникнути потреба у корекції дози протидіабетичних засобів, включаючи інсулін.
Метформін слід призначати з обережністю, оскільки підвищується ризик лактацидозу, спричиненого можливою функціональною нирковою недостатністю, пов’язаною з гідрохлоротіазидом.
Гідрохлоротіазид може спричинити зниження реакції артерій на пресорні аміни (такі як адреналін), але цього недостатньо для виключення пресорного ефекту.
Гідрохлоротіазид при одночасному застосуванні з йодованою рентгеноконтрастною речовиною в високих дозах може підвищувати ризик розвитку гострої ниркової недостатності.
При одночасному призначенні з циклоспорином може підвищуватися ризик гіперурикемії та ускладнень на зразок подагри.
Одночасне застосування з баклофеном, аміфостином, трициклічними антидепресантами або нейролептиками може призвести до посилення гіпотензивного ефекту і спричинити артеріальну гіпотензію.
Згідно з даними клінічних досліджень подвійна блокада РААС, що виникає в результаті комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, пов’язана з більш високою частотою виникнення побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності), порівняно із застосуванням одного лікарського засобу, що впливає на РААС (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Прийом їжі не впливає на біодоступність кандесартану. Клінічно значущої взаємодії між гідрохлоротіазидом та прийомом їжі немає.
симптоми. До основних проявів передозування кандесартану цилексетилу можна віднести симптоматичну гіпотензію та запаморочення. В окремих звітах щодо випадків передозування (до 672 мг кандесартану цилексетилу) відновлення пацієнта відбулося без ускладнень.
Основним проявом передозування гідрохлоротіазиду є гостра втрата рідини та електролітів. Також можуть відмічатися такі симптоми, як запаморочення, артеріальна гіпотензія, спрага, тахікардія, шлуночкова аритмія, седація/втрата свідомості та м’язові судоми.
Лікування. Специфічної інформації щодо лікування передозування препарату немає. Проте у випадку передозування пропонуються такі заходи. Необхідно викликати блювання або провести шлунковий лаваж. При виникненні симптоматичної артеріальної гіпотензії слід розпочати симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій. Пацієнта слід покласти на спину, підняти йому нижні кінцівки. Якщо цього недостатньо, слід збільшити об’єм крові шляхом інфузії, наприклад, ізотонічного сольового р-ну. При необхідності слід перевірити та відкоригувати електролітний та кислотний баланс сироватки крові. Якщо вищезазначених заходів недостатньо, можна ввести симпатоміметики.
Кандесартан не виводиться за допомогою гемодіалізу. Також невідомо, до якого ступеня виводиться гідрохлоротіазид за допомогою гемодіалізу.
в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.