Розарт (Rosart)

Розувастатин - 10 мг

фармакодинаміка
Механізм дії. Розувастатин — це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник ХС. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження рівня ХС.
Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.
Фармакодинамічна дія. Розарт знижує підвищений рівень ХС ЛПНЩ, загального ХС та ТГ і підвищує рівні ХС ЛПВЩ. Він також зменшує рівні апоВ, ХС -неЛПВЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (табл. 1). Розарт також зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС- неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.
Таблиця 1
Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з початковим рівнем)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тиж після початку застосування препарату, 90% максимального ефекту — через 2 тиж. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тиж та триває надалі.
Фармакокінетика
Всмоктування. C_max розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 год після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить близько 20%.
Розподіл. Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу ХС та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить близько 134 л. Близько 90% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Метаболізм. Розувастатин зазнає незначного метаболізму (близько 10%). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP 2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90% активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення. Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Близько 5% виводиться із сечею у незміненій формі. T_½ із плазми крові становить близько 19 год і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить близько 50 л/год (коефіцієнт варіації — 21,7%). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.
Лінійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.
Особливі групи пацієнтів
Вік та стать. Не виявлено клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. ДІТИ).
Раса. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японського, китайського, філіппінського, в’єтнамського та корейського походження) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж у осіб європеоїдної раси; у пацієнтів індійської етнічної групи медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.
Порушення функції нирок. У дослідженні у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною недостатністю не відзначено. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту — в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50% вищими, ніж у здорових добровольців.
Порушення функції печінки. У дослідженні пацієнтів із різними ступенями порушення функції печінки ознак підвищеної експозиції розувастатину не виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда — П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда — П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній.
Генетичний поліморфізм. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати нижчу добову дозу препарату.
Діти. Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком 10–17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю 18 пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно до доз не очікується.

лікування гіперхолестеринемії. Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зменшення маси тіла) є недостатнім.
При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та лікування іншими ліпідознижувальними засобами (наприклад аферез ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.
Профілактика серцево-судинних порушень. Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. Фармакодинаміка), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих інструкцій.
Препарат Розарт можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.
Лікування гіперхолестеринемії. Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на препарат з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні ХС в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також імовірність розвитку небажаних реакцій. У разі необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тиж (див. Фармакодинаміка). З огляду на те, що на тлі застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при нижчих дозах (див. ПОБІЧНА ДІЯ), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком розвитку серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом (див.ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). На початку прийому препарату у дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалістів.
Запобігання порушенням з боку серцево-судинної системи. У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг/добу (див. Фармакодинаміка).
Пацієнти літнього віку. Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком >70 років становить 5 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.
Пацієнти із нирковою недостатністю. Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.
Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування препарату Розарт у пацієнтів із тяжкими порушеннями ниркових функції протипоказано у будь-яких дозах (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).
Пацієнти із порушеннями функції печінки. У пацієнтів із порушеннями печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда — П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не виявлено. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю системна експозиція зростала (див. Фармакокінетика). У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Досвід застосування препарату у пацієнтів, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній. Розарт протипоказаний пацієнтам з активними захворюваннями печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Раса. У пацієнтів монголоїдної раси виявлена підвищена системна експозиція препарату (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика). Рекомендована початкова доза для пацієнтів азійського походження становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.
Генетичний поліморфізм. Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. Фармакокінетика). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати нижчу добову дозу препарату Розарт.
Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику до розвитку міопатії становить 5 мг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Одночасне застосування. Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при одночасному застосуванні Розарту із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі крові внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). По можливості слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та, у разі необхідності, тимчасово перервати терапію препаратом Розарт. Якщо одночасного застосування цих лікарських засобів із Розартом уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від такого застосування та відповідним чином відкоригувати дозу препарату Розарт (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Діти. Застосування препарату у дітей має проводити лише спеціаліст.
Застосовувати у дітей та підлітків віком 10–17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в яких менструації почалися щонайменше рік тому).
Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг/добу. Препарат зазвичай приймати перорально в дозах 5–20 мг 1 раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпеку та ефективність лікарського засобу у дозах >20 мг у цій популяції не досліджували.
Таблетки по 40 мг не застосовувати у дітей.
Діти віком до 10 років. Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів (віком 8–10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат Розарт не рекомендується застосовувати у дітей віком до 10 років.

Розарт протипоказаний:
– при підвищеній чутливості до розувастатину або будь-якої з допоміжних речовин препарату;
– при активному захворюванні печінки, у тому числі стійким підвищенням рівня сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці крові, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);
– при тяжких порушеннях функції нирок (кліренсом креатиніну <30 мл/хв);
– при міопатії;
– при одночасному прийомі циклоспорину;
– у період вагітності або годування грудьми, а також жінкам, репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.
Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.
До факторів такого ризику належать:
– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
– наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;
– зловживання алкоголем;
– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату у плазмі крові;
– належність до монголоїдної раси;
– одночасне застосування фібратів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові.
У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4% пацієнтів, які застосовували Розарт, вийшли із дослідження через небажані реакції.
У табл. 2 представлений профіль небажаних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковані за частотою та системно-органними класами. За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), рідко (≥1/10 000–<1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомої частоти (неможливо оцінити за наявними даними).
Таблиця 2

¹Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м², підвищені рівні ТГ, АГ в анамнезі).
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.
Вплив на нирки. Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, виявлена у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше відмічали у <1% пацієнтів у деяких часових точках у ході застосування препарату в дозах 10 та 20 мг і у приблизно 3% — при дозі 40 мг. Невелике підвищення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + виявлено при дозі 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень, на цей час не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.
На тлі застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за наявними даними частота її мала.
Вплив на скелетні м’язи. Ураження скелетних м’язів, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах >20 мг.
У пацієнтів, які приймали розувастатин, виявлено дозозалежне зростання рівнів креатинкінази; в більшості випадків явище було слабким, асимптомним та тимчасовим. Якщо рівні креатинкінази підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування слід припинити (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптомним та тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівнів HbA1c.
На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища:
- розлад статевої функції;
- окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) вища при застосуванні препарату в дозі 40 мг.
У процесі післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна або нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно із популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату.
Зрідка у післяреєстраційний період повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам’яті, забудькуватість, амнезію, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв’язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) та до зникнення симптомів (медіана — 3 тиж).
Діти. Підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності відмічали частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно з дорослими (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

вплив на нирки. Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, відмічена у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була провісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. Для пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, в ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.
Вплив на скелетні м’язи. Порушення з боку скелетних м’язів, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, виявляли у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо >20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно виявляється стійкою проксимальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.
Рівень креатинкінази. Рівень креатинкінази не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин його підвищення, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо початкові рівні креатинкінази значно підвищені (>5 разів вище ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що початкове значення креатинкінази більше ніж у 5 разів перевищує ВМН, застосування препарату починати не слід.
Перед початком лікування. Розарт, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:
– порушення функції нирок;
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
– наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;
– зловживання алкоголем;
– вік >70 років;
– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, Фармакокінетика);
– одночасне застосування фібратів.
У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик слід оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо початкові рівні креатинкінази значно підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування розпочинати не слід.
У період лікування. Пацієнтам слід негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів необхідно вимірювати рівні креатинкінази. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні креатинкінази значно підвищені (>5 разів вище ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні креатинкінази ≤5 разів вище ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня креатинкінази до норми можна поновити терапію препаратом Розарт або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найнижчій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні креатинкінази в асимптомних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.
У клінічних дослідженнях не отримано доказів підвищеного впливу на скелетні м’язи у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та інші препарати. Однак підвищення частоти розвитку міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати Розарт у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату Розарт у комбінації із фібратами або ніацином слід ретельно зважувати порівняно з потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, ПОБІЧНА ДІЯ).
Розарт не слід застосовувати у пацієнтів із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).
Вплив на печінку. Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Розарт слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.
Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 міс після його проведення. Застосування препарату Розарт слід припинити або знизити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж втричі перевищує ВМН. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була вищою при застосуванні дози 40 мг.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію препаратом Розарт.
У післяреєстраційний період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на тлі лікування препаратом Розарт розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно слід припинити прийом препарату. Якщо інших причин не виявлено, не слід поновлювати лікування препаратом.
Раса. Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з такими європеоїдної раси. Для таких пацієнтів необхідна корекція дози препарату Розарт (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика). Для пацієнтів азійського походження початкова доза Розарту повинна становити 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину у плазмі крові виявлена у пацієнтів азійського походження (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика). Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.
Інгібітори протеази. Підвищена системна експозиція до розувастатину виявлена в осіб, які застосовували розувастатин одночасно з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Розарт у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози Розарту у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Розарту не скоригована (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Непереносимість лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.
Інтерстиціальна хвороба легень. Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. ПОБІЧНА ДІЯ). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (підвищена стомлюваність, зменшення маси тіла та лихоманка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.
Цукровий діабет. Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові, а в деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку цукрового діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, при якому необхідне належне лікування цієї патології. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищений рівень ТГ, АГ) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними інструкціями.
Згідно з доступними даними зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% ― у групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще 5,6–6,9 ммоль/л.
Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину виявлено зростання рівнів HbA1c та глюкози у сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку цієї патології.
Розувастатин як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу в плазмі крові і не впливає на резерв надниркової залози. Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Розарт та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.
Діти. Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком 10–17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тиж досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання не виявлено (див. Фармакодинаміка). Досвід клінічних досліджень застосування препарату у дітей та підлітків обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (>1 рік) на статеве дозрівання невідомі.
Згідно з доступними даними у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тиж, підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності відмічали частіше порівняно з такими у дорослих (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Препарат протипоказаний у період вагітності або годування грудьми.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.
Оскільки ХС та інші продукти біосинтезу ХС відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє у період застосування цього препарату, лікування слід негайно припинити.
Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом Розарт, слід рекомендувати утриматися від годування грудьми. Даних щодо проникнення препарату у грудне молоко у людини немає (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень з визначення впливу розувастатину на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводили. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості малоймовірно, що Розарт впливатиме на таку здатність. При керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення запаморочення у період лікування.

вплив інших препаратів на розувастатин
Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Розарт із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та підвищення ризику міопатії (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, табл. 3).
Циклоспорин. У період одночасного застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC першого були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які виявлені у здорових добровольців (див. табл. 3). Розарт протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Одночасне застосування не впливало на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.
Інгібітори протеази. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. табл. 3). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Розарт, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, табл. 3).
Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби. Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Виходячи із цих спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) підвищують ризик міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, імовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовувати окремо. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.
Езетиміб. Одночасне застосування препарату в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг у пацієнтів із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (див. табл. 3). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Антацидні препарати. Одночасне застосування препарату із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину у плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 год після препарату Розарт. Клінічну значущість цієї взаємодії не вивчали.
Еритроміцин. Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а C_max — на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.
Ферменти цитохрому Р450. Результати доступних досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не виявлено клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP 2C9 та CYP 3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP 2A6 та CYP 3A4).
Взаємодія, що потребує корекції дози розувастатину. При необхідності застосування препарату Розарт з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу препарату Розарт потрібно коригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Розарту слід розпочинати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Розарт слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Розарту становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза), при одночасному застосуванні з циклоспорином — 5 мг (збільшення в 7,1 раза).
Таблиця 3
Вплив інших лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

^*Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.
Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення — ↓ .
^**Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах препарату розувастатину, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.
Вплив розувастатину на інші лікарські засоби
Антагоністи вітаміну К. Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Розарт або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Припинення застосування препарату Розарт або зниження його дози може призвести до зниження МНВ. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНВ.
Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ). Одночасне застосування препарату Розарт та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 та 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінацію широко застосовували у жінок у рамках клінічних досліджень і вона переносилася добре.
Інші лікарські засоби. За даними спеціальних досліджень взаємодії, клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.
Лопінавір/ритонавір. У фармакологічному дослідженні одночасне застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив 2 інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно 2- та 5-кратним підвищенням показників рівноважного AUC_(0-24) та С_mах для розувастатину відповідно. Взаємодію між Розартом та іншими інгібіторами протеази не вивчали.
Діти. Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та, у разі необхідності, вжити підтримувальних заходів. Слід контролювати функції печінки та рівні креатинкінази. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

при температурі не вище 25 °С.