Аранесп розчин для ін'єкцій 100 мкг/мл шприц 0.3 мл у блістері в коробці №1

діюча речовина: дарбепоетин альфа;

1 попередньо наповнений шприц містить дарбепоетину альфа:

10 мкг у 0,4 мл (25 мкг/мл);

30 мкг у 0,3 мл (100 мкг/мл);

500 мкг у 1 мл (500 мкг/мл);

Дарбепоетин альфа виготовляється шляхом генної технології із застосуванням клітин яєчників китайського хом’яка (CHO-K1).

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат безводний, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна рідина, практично без часточок.

Протианемічні, інші протианемічні засоби.

Код АTХ B03XA02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Людський еритропоетин є ендогенним глікопротеїновим гормоном, який є первинним регулятором еритропоезу завдяки специфічній взаємодії з еритропоетиновим рецептором на еритроїдних клітинах-попередниках у кістковому мозку. Продукування еритропоетину переважно відбувається у нирках та регулюється ними у відповідь на зміни в оксигенації тканин. Продукування ендогенного еритропоетину є порушеним у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, і основною причиною анемії у таких пацієнтів є дефіцит еритропоетину. В онкохворих пацієнтів, які отримують хіміотерапію, етіологія анемії є багатофакторною. У таких пацієнтів і дефіцит еритропоетину, і знижена відповідь еритроїдних клітин-попередників на ендогенний еритропоетин значно сприяють розвитку анемії.

Фармакодинамічні властивості

Дарбепоетин альфа стимулює еритропоез завдяки тому ж самому механізму, що й ендогенний гормон. Дарбепоетин альфа має п’ять N-пов’язаних вуглеводних ланцюжків, тоді як ендогенний гормон та рекомбінантні людські еритропоетини (r-HuEPO) мають три. Додаткові залишки цукрів молекулярно не відрізняються від тих, що є на ендогенному гормоні. Через збільшений вміст вуглеводу дарбепоетин альфа має довший термінальний період напіввиведення, ніж r-HuEPO, а отже, і більшу активність in vivo. Незважаючи на ці молекулярні зміни, дарбепоетин альфа зберігає дуже вузьку специфічність до еритропоетинового рецептора.

Клінічна ефективність і безпечність

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

У двох клінічних дослідженнях у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) спостерігався підвищений ризик смертності та тяжких серцево-судинних ускладнень при застосуванні препаратів, що стимулюють еритропоез, для досягнення підвищення рівня гемоглобіну (13,5 г/дл (8,4 ммоль/л) у порівнянні з 11,3 г/дл (7,1 ммоль/л); 14 г/дл
(8,7 ммоль/л) у порівнянні з 10 г/дл (6,2 ммоль/л).

У рандомізованому, подвійному сліпому коригуючому дослідженні (n = 358) для порівняння одного прийому на 2 тижні та одного прийому на місяць у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю або пацієнтів, які перебувають на діалізі, прийом дарбепоетину альфа 1 раз на місяць не поступався одноразовому прийому на 2 тижні для корекції анемії. Середній час (квартиль 1, квартиль 3) досягнення корекції рівня гемоглобіну (збільшення на ≥ 10,0 г/дл та ≥ 1,0 г/дл від базового рівня) складав 5 тижнів для обох режимів, 1 раз на 2 тижні (3, 7 тижнів) та 1 раз на місяць (3, 9 тижнів). Протягом періоду дослідження (29-33 тижні) середній (95% ДІ) тижневий еквівалент дози становив 0,20 (0,17, 0,24) мкг/кг при режимі 1 раз на 2 тижні та 0,27 (0,23, 0,32) мкг/кг у режимі 1 раз на місяць.

В ході рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (TREAT) на когорті з 4 038 пацієнтів із ХНН, які не перебували на діалізі, з діабетом 2-го типу і з рівнем гемоглобіну ≤ 11 г/дл, пацієнти отримували або дарбепоетин альфа для досягнення рівня гемоглобіну 13 г/дл, або плацебо (із підтримуючим застосуванням дарбепоетину альфа при зниженні рівнів гемоглобіну нижче показника 9 г/дл). Дослідженню не вдалося досягти жодної зі своїх двох головних цілей — засвідчити зниження, з одного боку, ризику смертності з усіх причин або ризику серцево-судинної захворюваності (дарбепоетин альфа у порівнянні з плацебо; ВР = 1,05; 95% ДІ (0,94; 1,17)) та, з іншого боку — ризику смертності з усіх причин або кінцевої стадії ниркової недостатності (КСНН) (дарбепоетин альфа у порівнянні з плацебо; ВР = 1,06; 95% ДІ (0,95; 1,19)). Аналіз окремих компонентів комбінованих кінцевих точок виявив такі показники ВР (95% ДІ): летальні випадки — 1,05 (0,92; 1,21), застійна серцева недостатність (ЗСН) — 0,89 (0,74; 1,08), інфаркт міокарду (ІМ) — 0,96 (0,75; 1,23), інсульт — 1,92 (1,38; 2,68), шпиталізація з причини ішемії міокарду — 0,84 (0,55; 1,27), КСНН — 1,02 (0,87; 1,18).

Об’єднані ретроспективні аналізи клінічних досліджень препаратів, що стимулюють еритропоез, були проведені за участю пацієнтів із ХНН (які перебували і не перебували на діалізі, з діабетом та без діабету). В ході досліджень відзначено тенденцію до підвищеного ризику смертності з усіх причин, серцево-судинних та цереброваскулярних ускладнень, пов'язаних з більш високими кумулятивними дозами препаратів, що стимулюють еритропоез, незалежно від наявності діабету або перебування на діалізі (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

В ході рандомізованого клінічного дослідження 114 педіатричним пацієнтам з анемією (рівень гемоглобіну < 10,0 г/дл) у віці від 2 до 18 років із хронічною хворобою нирок, які перебували і не перебували на діалізі, і не отримували препаратів, що стимулюють еритропоез, застосовували дарбепоетин альфа один раз на тиждень (n = 58) або один раз на два тижні (n = 56) для корекції анемії. Концентрація гемоглобіну збільшилась до ≥ 10 г/дл у > 98% (p < 0,001) педіатричних пацієнтів, які приймали дарбепоетин альфа один раз на тиждень та у 84% (р = 0,293), які приймали дарбепоетин альфа один раз на два тижні. У той час, коли вперше був досягнутий рівень гемоглобіну ≥ 10,0 г/дл, середня (SD) доза, скоригована з урахуванням маси тіла, становила 0,48 (0,24) мкг/кг (від 0,0 до 1,7 мкг/кг) один раз на тиждень для групи, що отримувала препарат один раз на тиждень, та 0,76 (0,21) мкг/кг (від 0,3 до 1,5 мкг/кг) один раз на два тижні для групи, що отримувала препарат один раз на два тижні.

В ході клінічного дослідження за участю 124 педіатричних пацієнтів у віці від 1 до 18 років з хронічним захворюванням нирок, які перебували і не перебували на діалізі, пацієнти, які були стабільними до епоетину альфа, були розподілені по групах випадковим чином: пацієнти, які отримували дарбепоетин альфа один раз на тиждень (підшкірно або внутрішньовенно), використовуючи коефіцієнт конверсії дози 238:1, та пацієнти які продовжили терапію епоетином альфа, не змінюючи дозу, графік та спосіб введення. Основна кінцева точка ефективності [зміна гемоглобіну між початковою лінією та періодом оцінки (тиждень 21 — 28)] була порівнянна у двох групах. Середній рівень гемоглобіну для r-HuEPO та дарбепоетину альфа в початковий період становив 11,1 (SD 0,7) г/дл та 11,3 (SD 0,6) г/дл відповідно. Середній рівень гемоглобіну на 28-й тиждень для r-HuEPO та дарбепоетину альфа становив 11,1 (SD 1,4) г/дл та 11,1 (SD 1,1) г/дл відповідно.

У європейському регуляторному наглядовому дослідженні педіатричних пацієнтів було зареєстровано 319 дітей з хронічними захворюваннями нирок (13 (4,1%) пацієнтів віком < 1 року, 83 (26,0%) пацієнти віком від 1 до < 6 років, 90 (28,2%) пацієнтів віком від 6 до < 12 років і 133 (41,7%) пацієнти ≥ 12 років), які отримували дарбепоетин альфа; концентрація гемоглобіну в середньому становила 11,3–11,5 г/дл, а середні дози дарбепоетину альфа, скориговані з урахуванням маси тіла, залишалися відносно постійними (між 2,31 мкг/кг на місяць і 2,67 мкг/кг на місяць) протягом досліджуваного періоду для всіх категорій пацієнтів, які брали участь у дослідженні.

В ході досліджень не було виявлено суттєвих відмінностей між профілем безпеки педіатричних пацієнтів та раніше зареєстрованим у дорослих пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

Онкохворі пацієнти, які отримують хіміотерапію

EPO-ANE-3010, рандомізоване багатоцентрове дослідження відкритого типу, було проведено за участю 2098 жінок з анемією та метастазуючим раком молочних залоз, які отримували хіміотерапію першої чи другої лінії. Це було дослідження зіставлення за ефективністю, призначене для виключення підвищення на 15% ризику прогресування пухлини чи смерті в разі використанні епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням (СЛ) у порівнянні з використанням лише стандартного лікування. На момент припинення збору клінічних даних медіана виживання без прогресування (ВБП) на кожну оцінку лікарем-дослідником прогресування захворювання становила 7,4 місяця в кожному режимі дозування (ВР 1,09, 95% ДІ: 0,99, 1,20), що свідчить про те, що мети дослідження досягти не вдалося. У групі застосування епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням переливання червоних кров’яних тілець проводили значно меншій кількості пацієнтів (5,8% порівняно з 11,4%); однак у значно більшої кількості пацієнтів у режимі застосування епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням спостерігалися судинні ускладнення тромботичного характеру (2,8% порівняно з 1,4%). Під час кінцевого аналізу було зареєстровано 1653 смертельні випадки. Медіана загального виживання в групі, що приймала епоетин альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням, становила 17,8 місяця, тоді як у групі застосування лише стандартного лікування вона становила 18,0 місяця (ВР 1,07, 95% ДІ: 0,97, 1,18). Медіана часу до прогресування (ЧДП) на основі визначеного лікарем-дослідником прогресуючого захворювання (ПЗ) становила 7,5 місяця в групі застосування епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням і 7,5 місяця в групі застосування стандартного лікування (ВР 1,099, 95% ДІ: 0,998, 1,210). Медіана ЧДП на основі визначеного Незалежним експертним комітетом (НЕК) ПЗ становила 8,0 місяця в групі застосування епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням і 8,3 місяця в групі застосування стандартного лікування (ВР 1,033, 95% ДІ: 0,924, 1,156).

У проспективному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю 314 пацієнтів з раком легенів, які отримували хіміотерапію з платиною, спостерігалося значне зменшення необхідності трансфузій (р < 0,001).

Клінічні дослідження показали, що дарбепоетин альфа має аналогічну ефективність при введенні однієї ін'єкції один раз кожні три тижні або один раз кожні два тижні, або щотижня без збільшення загальної необхідної дози.

Безпеку та ефективність застосування терапії Аранеспом раз на три тижні в умовах зменшення необхідності переливання червоних кров'яних клітин у пацієнтів, що проходять хіміотерапію, оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні за участю 705 пацієнтів з анемією та з немієлоїдними злоякісними новоутвореннями, які отримували багатоступеневу хіміотерапію. Для прийому Аранеспу пацієнти були рандомізовані на групи, які отримували 500 мкг один раз на три тижні та 2,25 мкг/кг один раз на тиждень. У обох групах доза зменшувалась на 40% від попередньої дози (наприклад, перше зниження дози: до 300 мкг — у групі застосування один раз на три тижні та 1,35 мкг/кг — у групі застосування один раз на тиждень), якщо гемоглобін збільшився більш ніж на 1 г/дл протягом 14-денного періоду. У групі застосування один раз на три тижні зменшення дози потребували 72% пацієнтів, у групі застосування один раз на тиждень — 75%. Це дослідження підтверджує, що 500 мкг один раз на три тижні можна порівняти з одноразовим застосуванням один раз на тиждень щодо кількості пацієнтів, які отримують щонайменше одну трансфузію червоних кров'яних тілець з 5-го тижня до закінчення стадії лікування.

У проспективному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю 344 пацієнтів з анемією та зі злоякісними процесами лімфопроліферації, які отримували хіміотерапію, відбулося значне зниження необхідності переливання крові та покращення відповіді на гемоглобін (р < 0,001). Також спостерігалося зменшення стомлюваності, виміряне за шкалою функціональної оцінки терапії раку (FACT-втомлюваність).

Еритропоетин є фактором росту, який перш за все стимулює вироблення червоних кров'яних тілець. Рецептори еритропоетину можуть виявлятися на поверхні різних пухлинних клітин.

Виживання пацієнтів і прогресування пухлин вивчалося в ході п'яти великих контрольованих досліджень із залученням когорти загальною чисельністю 2 833 пацієнти. Чотири з цих п'яти досліджень були подвійними сліпими плацебо-контрольованими дослідженнями і одне — дослідженням відкритого типу. До двох досліджень залучалися такі пацієнти, які отримували хіміотерапію. У двох з цих досліджень цільовий рівень гемоглобіну становив > 13 г/дл, у решті досліджень — 12-14 г/дл. У дослідженні відкритого типу не було виявлено відмінності показників загального виживання пацієнтів, які отримували рекомбінантний людський еритропоетин, і пацієнтів контрольної групи. У чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях показники відношення ризиків для загального виживання знаходилися у діапазоні від 1,25 до 2,47 на користь контрольної групи. Результати цих досліджень засвідчили незрозуміле чітке статистично значуще перевищення показників смертності серед пацієнтів з анемією, пов'язаною з різними типами звичайного раку, які приймали рекомбінантний людський еритропоетин, у порівнянні з контрольною групою. Отриманий в рамках цих випробувань результат загального виживання не вдалося обґрунтовано пояснити відмінністю показників частоти випадків тромбозу і споріднених ускладнень у пацієнтів, які отримували рекомбінантний людський еритропоетин, і у пацієнтів контрольної групи.

У третій фазі рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження 2549 дорослих пацієнтів з анемією, які отримували хіміотерапію для лікування розповсюдженого недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ), були рандомізовані у співвідношенні 2:1 в групи застосування дарбепоетину альфа або плацебо та отримували лікування до досягнення максимального рівня гемоглобіну 12 г/дл. Результати показали не меншу ефективність за основним кінцевим показником загального виживання, причому медіана виживання в групі застосування дарбепоетину альфа й у групі застосування плацебо становила відповідно 9,5 та 9,3 місяця (стратифіковане ВР 0,92; 95% ДІ: 0,83–1,01). Допоміжний кінцевий показник виживання без прогресування становив 4,8 та 4,3 місяця відповідно (стратифіковане ВР 0,95; 95% ДІ: 0,87–1,04), що виключає попередньо визначене підвищення ризику на 15%.

Було також здійснено систематичний огляд, що охоплював понад 9 000 онкохворих пацієнтів, які брали участь у 57 клінічних дослідженнях. Метааналіз даних загального виживання дозволив розрахувати показник відношення ризиків, що становив 1,08 на користь групи контролю (95% ДІ: 0,99; 1,18; 42 дослідження і 8 167 пацієнтів).

Підвищений відносний ризик тромбоемболічних подій (RR 1,67, 95% ДІ: 1,35, 2,06; 35 досліджень і 6769 пацієнтів) спостерігався у пацієнтів, які отримували рекомбінантний еритропоетин людини. Таким чином, існують достовірні дані, які дають змогу припустити вірогідність значної шкодити терапії рекомбінантним еритропоетином людини для пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якою мірою ці результати можуть відноситись до застосування рекомбінантного еритропоетину для досягнення концентрації гемоглобіну менше 13 г/дл у пацієнтів з раком, які отримували хіміотерапію, незрозуміло, тому що мало пацієнтів з цими характеристиками були включені в огляд.

Проводився аналіз даних, отриманих від більше ніж 13 900 пацієнтів з онкологічними захворюваннями (які отримують хіміотерапію, променеву терапію, хіміопроменеву терапію або не отримують терапії), що брали участь у 53 контрольованих клінічних дослідженнях декількох епоетинів. Метааналіз даних загального виживання дав змогу розрахувати показник відношення ризиків, що становив 1,06 на користь групи контролю (95% ДІ: 1,00, 1,12; 53 дослідження та 13 933 пацієнти), а для хворих на рак, які отримували хіміотерапію, показник відношення ризиків загального виживання становив 1,04 (95% ДІ: 0,97, 1,11; 38 досліджень та 10 441 пацієнт). Метааналізи також свідчать про суттєво підвищений відносний ризик тромбоемболічних подій у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримують рекомбінантний еритропоетин людини (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Через підвищений вміст вуглеводу рівень дарбепоетину альфа у кровообігу залишається більшим за мінімальну стимулюючу концентрацію, необхідну для еритропоезу, протягом більшого часу, ніж еквівалентна молярна доза r-HuEPO, що дозволяє з меншою частотою застосовувати дарбепоетин альфа для досягнення такої ж біологічної відповіді.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

Фармакокінетику дарбепоетину альфа вивчали клінічно на пацієнтах із хронічною нирковою недостатністю після внутрішньовенного та підшкірного застосування. При внутрішньовенному застосуванні термінальний період напіввиведення дарбепоетину альфа становить 21 годину (SD 7,5). Кліренс дарбепоетину альфа становить 1,9 мл/год/кг (SD 0,56), а об’єм розподілу (V_ss) є приблизно рівним об’єму у плазмі крові (50 мл/кг). Біодоступність становить 37% при підшкірному застосуванні. Після щомісячного застосування дарбепоетину альфа при підшкірних дозах у межах 0,6-2,1 мкг/кг термінальний період напіввиведення становив 73 години (SD 24). Довший термінальний період напіввиведення дарбепоетину альфа, введеного підшкірно порівняно з внутрішньовенним введенням, є зумовленим кінетикою підшкірної абсорбції. У клінічних дослідженнях спостерігалася мінімальна акумуляція незалежно від шляху введення. У доклінічних дослідженнях було продемонстровано, що нирковий кліренс мінімальний (до 2% від загального кліренсу) та не впливає на період напіввиведення з сироватки крові.

Дані 809 пацієнтів, які отримували Аранесп у європейських клінічних дослідженнях, аналізували для оцінки дози, необхідної для підтримання гемоглобіну; різниця не спостерігалась між середніми тижневими дозами при внутрішньовенному та підшкірному введені.

За фармакокінетикою дарбепоетину альфа у педіатричних пацієнтів (2 — 16 років) з ХНН, які перебували або не перебували на діалізі, визначили фармакокінетичні профілі для періодів відбору проб до 2 тижнів (336 годин) після однієї або двох доз, введених підшкірно або внутрішньовенно. Зважаючи на фармакокінетичні дані у дорослих з ХНН, де використовувалася однакова тривалість вибірки, порівняння показало, що фармакокінетика дарбепоетину альфа була однаковою у дітей та дорослих з ХНН.

У першій фазі фармакокінетичного дослідження після внутрішньовенного застосування спостерігалася приблизно 25% різниця між дітьми та дорослими пацієнтами у площі під кривою від часу 0 до безкінечності (AUC_[0-∞]); проте ця різниця була у два рази меншою меж у AUC_(0-∞), що спостерігалися у дітей. AUC_(0-∞) була однаковою у дорослих та дітей з ХНН після підшкірного застосування. Період напіввиведення також був однаковим у дорослих та дітей з ХНН після внутрішньовенного та підшкірного застосування.

Онкохворі пацієнти, які отримують хіміотерапію

Після підшкірного введення 2,25 мкг/кг дорослим онкохворим пацієнтам середня максимальна концентрація дарбепоетину альфа 10,6 нг/мл (SD 5,9) досягалася за середній час 91 годину (SD 19,7). Ці параметри відповідали лінійній фармакокінетиці у широких межах дози (0,5-8 мкг/кг щотижня та 3-9 мкг/кг кожні два тижні). Фармакокінетичні параметри не змінювалися при багаторазовому застосуванні доз протягом 12 тижнів (застосування дози кожного тижня або кожні два тижні). Спостерігалося очікуване помірне (< 2 рази) підвищення концентрації у сироватці крові при наближенні до рівноважного стану, проте не спостерігалося неочікуваної акумуляції після багаторазового застосування. Було проведено фармакокінетичне дослідження на пацієнтах з анемією, спричиненою хіміотерапією, яких лікували 6,75 мкг/кг дарбепоетину альфа, які застосовували підшкірно кожні 3 тижні у комбінації з хіміотерапією. У цьому дослідженні, яке дозволило детально охарактеризувати термінальний період напіввиведення, середній (SD) термінальний період напіввиведення становив 74 (SD 27) години.

Аранесп можна призначати педіатричним пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю віком від 1 року. Лікування педіатричних пацієнтів віком до 1 року не вивчалося в рандомізованих клінічних дослідженнях (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Лікування симптоматичної анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) у дорослих та дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікування симптоматичної анемії у дорослих онкохворих пацієнтів з немієлоїдними злоякісними утвореннями, які отримують хіміотерапію.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, що вказані в розділі «Склад».

Гіпертензія, яка не піддається адекватному контролю лікарськими засобами.

Клінічні результати, отримані на цей час, не вказують на будь-яку взаємодію дарбепоетину альфа з іншими речовинами. Проте існує потенціал взаємодії з речовинами, що значною мірою зв’язуються з червоними клітинами крові, наприклад циклоспорин, такролімус. Якщо Аранесп застосовувати одночасно з будь-яким із цих препаратів, слід стежити за рівнем цих речовин у крові та корегувати дозу при зростанні концентрації гемоглобіну.

Загальні застереження

Для покращення спостереження за препаратами, які стимулюють еритропоез (ПСЕ), торгову назву препарату необхідно чітко записати в історію хвороби пацієнта.

У всіх пацієнтів слід контролювати артеріальний тиск, особливо на початку терапії Аранеспом. Якщо артеріальний тиск важко піддається контролю за допомогою відповідних заходів, гемоглобін можна знизити, зменшуючи або відмінивши дозу Аранеспу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з ХНН при застосуванні Аранеспу спостерігалися випадки важкої гіпертензії, включаючи гіпертонічний криз, гіпертонічну енцефалопатію та судоми.

Для забезпечення ефективного еритропоезу перед початком та під час терапії у всіх пацієнтів слід оцінювати кількість заліза, а в деяких випадках може виникнути необхідність у допоміжній терапії залізом.

У разі відсутності реакції на терапію Аранеспом слід визначити причинні фактори. Дефіцит заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В₁₂ знижує ефективність препаратів, що стимулюють еритропоез, а тому його слід корегувати. Супутні інфекції, запалення або травми, приховані кровотечі, гемоліз, важка інтоксикація алюмінієм, існуючі гематологічні захворювання або фіброз кісткового мозку також можуть зменшити еритропоетичну відповідь. Як складову оцінки слід розглядати визначення кількості ретикулоцитів. Якщо після виключення характерних причин, що зумовлюють відсутність відповіді, у пацієнта спостерігається ретикулоцитопенія, слід розглянути необхідність обстеження кісткового мозку. Якщо кістковий мозок відповідає тесту на PRCA, слід провести аналіз на антитіла до еритропоетину.

Повідомлялося про асоційовані з лікуванням епоетином серйозні побічні реакції з боку шкіри та підшкірної тканини, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя у т.ч. летальними. Більш тяжкі випадки спостерігались при терапії епоетинами тривалої дії.

Під час призначення препарату пацієнтів слід проінформувати про можливі симптоми, а також стежити за реакціями з боку шкіри та підшкірної тканини. Якщо з'являються ознаки, що свідчать про такі реакції, терапію Аранеспом слід негайно припинити і розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта розвинулась серйозна побічна реакція з боку шкіри та підшкірної тканини, така як синдром Стівенса — Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, внаслідок застосування препарату Аранесп, лікування препаратом не слід поновлювати будь-коли в майбутньому.

Існують повідомлення про істинну еритроцитарну аплазію, спричинену нейтралізуючими антитілами до еритропоетину, яка асоціювалася з рекомбінантними еритропоетичними білками, включаючи Аранесп. Переважно повідомлялося про такі випадки у пацієнтів з ХНН, яких лікували підшкірно. Було продемонстровано, що ці антитіла мають перехресну реактивність з усіма еритропоетичними білками, а отже, пацієнтів з підозрюваною або підтвердженою наявністю нейтралізуючих антитіл не слід переводити на Аранесп (див. розділ «Побічні реакції»).

Парадоксальне зменшення гемоглобіну та розвиток важкої форми анемії, пов’язані з низькими кількостями ретикулоцитів, потребує негайного припинення лікування епоетином і проведення тестування протиеритропоетинового антитіла. Повідомлялося про випадки для пацієнтів з гепатитом С, які одержували інтерферон та рибавірин із супутнім призначенням епоетинів. Епоетини не застосовувати для лікування анемії, пов’язаної з гепатитом С.

Захворювання печінки в активній фазі було критерієм виключення в усіх дослідженнях Аранеспу, тому не існує даних для пацієнтів з порушенням функції печінки. Оскільки печінка вважається основним шляхом виведення дарбепоетину альфа та r-HuEPO, Аранесп слід з обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями печінки.

Також Аранесп слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серпоподібноклітинною анемією.

Неналежне застосування препарату здоровими людьми може призвести до надмірного збільшення гематокриту, що в свою чергу може бути пов’язане з виникненням небезпечних для життя ускладнень з боку серцево-судинної системи.

Ковпачок голки попередньо наповненого шприца містить сухий натуральний каучук (похідну латексу), який може спричинити алергічні реакції.

Слід з обережністю застосовувати Аранесп пацієнтам з епілепсією. Повідомлялося про судоми у пацієнтів, які застосовують Аранесп.

Необхідно ретельно зіставити заявлений ризик виникнення судинних ускладнень тромботичного характеру (TVE) з користю від лікування дарбепоетином альфа, особливо в пацієнтів з факторами ризику виникнення судинних ускладнень тромботичного характеру в анамнезі, у тому числі з ожирінням та попередніми епізодами TVE (наприклад, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії та інсульт).

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в дозі, тобто майже не містить натрію.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю поточна концентрація гемоглобіну не повинна перевищувати верхню межу цільової концентрації гемоглобіну, рекомендованої у розділі «Спосіб застосування та дози». У клінічних дослідженнях спостерігався підвищений ризик летального випадку, тяжкі серцево-судинні або цереброваскулярні явища, включаючи інсульт, та тромбоз судин при застосуванні препаратів, що стимулюють еритропоез, для досягнення рівня гемоглобіну понад 12 г/дл (7,5 ммоль/л).

Слід проявляти обережність при підвищенні дози препарату Аранесп хворим із хронічною нирковою недостатністю, оскільки високі сумарні дози епоетину можуть підвищувати ризик смертності, серйозних серцево-судинних та цереброваскулярних ускладнень. У хворих зі слабкою відповіддю гемоглобіну на епоетин слід враховувати альтернативні причини слабкої відповіді (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Спосіб застосування та дози»).

Контрольовані клінічні дослідження не показали значних переваг, які б можна було віднести на рахунок застосування епоетинів при зростанні концентрації гемоглобіну вище рівня, необхідного для контролю симптомів анемії або для уникнення переливання крові.

Усім пацієнтам з показниками феритину сироватки нижче 100 мкг/л або тим, у кого насичення трансферину є нижчим за 20%, рекомендується допоміжна терапія залізом.

Під час терапії Аранеспом слід регулярно стежити за рівнем калію в сироватці. Повідомлялося про підвищення рівня калію у кількох пацієнтів, які отримували Аранесп, проте причинний зв'язок не встановлено. Якщо спостерігається підвищений або зростаючий рівень калію, слід розглянути питання щодо необхідності припинити застосування Аранеспу, поки рівень не буде відкореговано.

Онкохворі пацієнти

Вплив на ріст пухлини

Епоетини є факторами росту, що головним чином стимулюють продукування червоних клітин крові. Рецептори еритропоетину можуть виявлятися на поверхні різних пухлинних клітин. Як і у випадку з усіма факторами росту, існує припущення, що епоетини можуть стимулювати ріст пухлин. У кількох контрольованих дослідженнях не було продемонстровано, що епоетини покращують загальне виживання або знижують ризик прогресування пухлини у пацієнтів з анемією, яка була асоційована з раком.

Контрольовані клінічні дослідження, в яких застосовували Аранесп та інші препарати, що стимулюють еритропоез, продемонстровали:

• скорочений час до прогресування пухлини у пацієнтів з поширеним раком голови та шиї, які отримують радіотерапію, при застосуванні цих препаратів до досягнення заданої концентрації гемоглобіну більше 14 г/дл (8,7 ммоль/л); препарати, що стимулюють еритропоез, не показані для застосування цій категорії пацієнтів;
• скорочення загального виживання та збільшення кількості летальних випадків, які відносять на рахунок прогресування захворювання за 4 місяці, у пацієнтів із метастазуючим раком молочних залоз, які отримують хіміотерапію, при застосуванні цих препаратів до досягнення заданої концентрації гемоглобіну 12-14 г/дл (7,5-8,7 ммоль/л);
• підвищений ризик летальних випадків при застосуванні цих препаратів до досягнення заданої концентрації гемоглобіну 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пацієнтів з активним злоякісним захворюванням, які не отримують ані хіміотерапії, ані радіотерапії. Препарати, що стимулюють еритропоез, не показані для застосування цій категорії пацієнтів;
• виявлене підвищення ризику ПЗ або смерті на 9% у групі застосування епоетину альфа в поєднанні зі стандартним лікуванням порівняно з первинним аналізом та 15% підвищення ризику, яке не вдається статистично виключити, у пацієнтів з метастазуючим раком молочних залоз, які отримують хіміотерапію, при застосуванні цих препаратів для досягнення рівня концентрації гемоглобіну від 10 до 12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л);
• не меншу ефективність дарбепоетину альфа в порівнянні з плацебо за загальним показником виживаності та виживаності без прогресування захворювання в пацієнтів із прогресуючим недрібноклітинним раком легень, які отримують хіміотерапію, при застосуванні цих препаратів для досягнення цільової концентрації гемоглобіну 12 г/дл (7,5 ммоль/л) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Зважаючи на вищезазначене, у деяких клінічних ситуаціях для лікування анемії в онкохворих пацієнтів слід надавати перевагу переливанню крові. Рішення щодо застосування рекомбінантних еритропоетинів має базуватися на оцінці співвідношення «користь/ризик» у кожного конкретного пацієнта, при проведенні якої слід враховувати специфічний клінічний контекст. Фактори, які слід враховувати при проведенні оцінки, включають тип пухлини та її стадію, ступінь анемії, імовірну тривалість життя, середовище, у якому лікується пацієнт, а також переваги пацієнта (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У пацієнтів із твердими пухлинами або лімфопроліферативними злоякісними новоутвореннями, якщо значення гемоглобіну перевищують 12 г/дл (7,5 ммоль/л), слід ретельно дотримуватися рекомендацій щодо адаптації дози, наведених у розділі «Спосіб застосування та дози», щоб мінімізувати потенційний ризик тромбоемболічних явищ. Також слід регулярно визначати рівні тромбоцитів та гемоглобіну.

Вагітність

Немає достовірних та добре вивчених даних щодо застосування Аранеспу у період вагітності.

При дослідженні на тваринах не було виявлено прямого шкідливого впливу на вагітність, ембріональний/фетальний розвиток, пологи або постнатальний розвиток. Не було виявлено впливу на фертильність.

Слід з обережністю призначати Аранесп вагітним жінкам.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється Аранесп з молоком людини. Ризик щодо новородженого/немовля виключати не можна. Необхідно виключити ризик для дітей, що перебувають на грудному вигодовуванні. Рішення щодо припинення годування груддю або припинення/утримання від лікування Аранеспом слід приймати, зіставивши користь від годування груддю для дитини та користь від терапії для жінки.

Аранесп не має або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або використанні інших механізмів.

Лікування Аранеспом проходить лише під контролем лікаря, який має досвід лікування зазначених вище показань.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих та дітей з хронічною нирковою недостатністю

Симптоми та наслідки анемії можуть варіюватися залежно від віку, статі та загальної тяжкості захворювання; необхідно, щоб лікар оцінив індивідуальний перебіг захворювання та стан пацієнта. Для підвищення гемоглобіну до рівня не більше 12 г/дл (7,5 ммоль/л) Аранесп слід вводити підшкірно або внутрішньовенно. Пацієнтам, які не отримують гемодіаліз, препарат рекомендується вводити підшкірно, щоб уникнути проколювання периферичних вен.

Слід ретельно стежити за пацієнтами, щоб упевнитися у тому, що застосовується найнижча схвалена ефективна доза Аранеспу для забезпечення адекватного контролю симптомів анемії, при цьому концентрація гемоглобіну утримується на рівні, що не перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Слід проявляти обережність при підвищенні дози препарату Аранесп хворим із хронічною нирковою недостатністю. У хворих зі слабкою відповіддю гемоглобіну на Аранесп слід враховувати альтернативні причини слабкої відповіді (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Через наявність варіабельності між пацієнтами іноді у пацієнта можуть спостерігатися індивідуальні значення гемоглобіну, що є нижчими та вищими за бажаний рівень гемоглобіну. Варіабельність гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози з урахуванням цільових меж гемоглобіну від 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Слід уникати тривалого рівня гемоглобіну понад 12 г/дл (7,5 ммоль/л); інформація щодо відповідного корегування дози у випадках, коли спостерігаються значення гемоглобіну, що перевищують 12 г/дл (7,5 ммоль/л), викладена нижче. Слід уникати підйому гемоглобіну більш ніж на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за чотиритижневий період. Якщо це трапиться, слід провести відповідне корегування дози, як зазначено.

Лікування Аранеспом поділяється на два етапи — корекція та підтримуюча фаза. Вказівки надаються окремо для дорослих та пацієнтів дитячого віку.

Дорослі пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

Фаза корекції

Початкова доза, яку вводять підшкірно або внутрішньовенно, становить 0,45 мкг/кг маси тіла одноразовою ін’єкцією 1 раз на тиждень. Альтернативно пацієнтам, які не перебувають на діалізі, можна підшкірно вводити послідовні початкові дози одноразовою ін’єкцією: 0,75 мкг/кг 1 раз кожні два тижні або 1,5 мкг/кг 1 раз на місяць. Якщо підвищення рівня гемоглобіну є недостатнім (менше 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за чотири тижні), слід збільшити дозу приблизно на 25%. Не слід збільшувати дозу частіше ніж 1 раз кожні чотири тижні.

Якщо підвищення гемоглобіну становить понад 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за чотири тижні, дозу слід зменшити приблизно на 25%. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), слід розглянути необхідність зменшити дозу. Якщо рівень гемоглобіну продовжує зростати, дозу слід зменшити приблизно на 25%. Якщо після зменшення дози гемоглобін продовжує зростати, дозу слід тимчасово відмінити, доки гемоглобін не почне знижуватися, а в цей момент терапію слід розпочати знову при дозі, що є приблизно на 25% нижчою за попередню.

Рівень гемоглобіну слід вимірювати кожні один-два тижні, доки він не стабілізується. Після цього рівень гемоглобіну можна вимірювати через більші інтервали.

Підтримуюча фаза

Пацієнтам, які перебувають на діалізі, можна продовжувати застосовувати Аранесп як одноразову ін’єкцію 1 раз на тиждень або 1 раз кожні два тижні. Пацієнти, які перебувають на діалізі, яких переводять з режиму дозування Аранеспу 1 раз на тиждень на режим дозування через тиждень, мають спочатку отримати дозу, вдвічі більшу за попередню дозу, яку вводили 1 раз на тиждень.

Пацієнтам, які не перебувають на діалізі, можна продовжувати застосовувати Аранесп як одноразову ін’єкцію 1 раз на тиждень, 1 раз кожні два тижні або 1 раз на місяць. Пацієнтам, які застосовують Аранесп 1 раз на два тижні, після досягнення бажаного рівня гемоглобіну Аранесп можна вводити підшкірно 1 раз на місяць, застосовуючи початкову дозу, що вдвічі перевищує попередню дозу, яку вводили 1 раз кожні два тижні.

Дозу слід титрувати відповідно до необхідності для підтримання бажаного рівня гемоглобіну.

Якщо для підтримання гемоглобіну на бажаному рівні необхідне корегування дози, рекомендується корегувати дозу приблизно на 25%.

Якщо підвищення гемоглобіну становить понад 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за чотири тижні, дозу слід зменшити приблизно на 25% залежно від швидкості підвищення. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), слід розглянути необхідність зменшити дозу. Якщо рівень гемоглобіну продовжує зростати, дозу слід зменшити приблизно на 25%. Якщо після зменшення дози гемоглобін продовжує зростати, дозу слід тимчасово відмінити, доки гемоглобін не почне знижуватися, а в цей момент терапію слід розпочати знову при дозі, що є приблизно на 25% нижчою за попередню.

Після корегування будь-якої дози або режиму дозування кожні один-два тижні слід перевіряти рівень гемоглобіну. Зміни дози у підтримуючій фазі лікування слід робити не частіше, ніж кожні два тижні.

При зміні шляху введення слід застосовувати ту ж саму дозу та перевіряти рівень гемоглобіну кожні один-два тижні, щоб відповідним чином скорегувати дозу для підтримання гемоглобіну на бажаному рівні.

Клінічні дослідження продемонстрували, що дорослих пацієнтів, які отримують r-HuEPO один, два або три рази на тиждень, можна переводити на лікування Аранеспом з режимом дозування 1 раз на тиждень або 1 раз через тиждень. Початкову щотижневу дозу Аранеспу (мкг/тиждень) можна визначити, розділяючи загальну тижневу дозу r-HuEPO (МО/тиждень) на 200. Початкову дозу Аранеспу, що застосовується через тиждень (мкг/через тиждень), можна визначити, розділяючи загальну кумулятивну дозу r-HuEPO, що її застосовують протягом двотижневого періоду, на 200. Через індивідуальну варіабельність для окремих пацієнтів може виникнути потреба у титруванні до оптимальних терапевтичних доз. При переведенні з r-HuEPO на Аранесп кожні один-два тижні слід контролювати рівень гемоглобіну та застосовувати один і той же шлях введення.

Діти з хронічною нирковою недостатністю

Лікування педіатричних пацієнтів віком до 1 року не вивчалося в рандомізованих клінічних дослідженнях (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Фаза корекції

Для пацієнтів віком від 1 року початкова доза, яку вводять підшкірно або внутрішньовенно, становить 0,45 мкг/кг маси тіла одноразовою ін’єкцією 1 раз на тиждень. Альтернативно пацієнтам, які не перебувають на діалізі, можна підшкірно вводити початкову дозу 0,75 мкг/кг маси тіла одноразовою ін’єкцією 1 раз кожні два тижні. Якщо підвищення рівня гемоглобіну є недостатнім (менше 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за чотири тижні), слід збільшити дозу приблизно на 25%. Не слід збільшувати дозу частіше ніж 1 раз кожні чотири тижні.

Якщо підвищення гемоглобіну становить понад 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за чотири тижні, дозу слід зменшити приблизно на 25% залежно від швидкості підвищення. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), слід розглянути необхідність зменшити дозу. Якщо рівень гемоглобіну продовжує зростати, дозу слід зменшити приблизно на 25%. Якщо після зменшення дози гемоглобін продовжує зростати, дозу слід тимчасово відмінити, доки гемоглобін не почне знижуватися, а в цей момент терапію слід розпочати знову при дозі, що є приблизно на 25% нижчою за попередню.

Рівень гемоглобіну слід вимірювати кожні один-два тижні, доки він не стабілізується. Після цього рівень гемоглобіну можна вимірювати через більші інтервали.

Корекція анемії для дітей із застосуванням Аранеспу 1 раз на місяць не вивчалася.

Підтримуюча фаза

Педіатричним пацієнтам віком від 1 року у підтримуючій фазі можна продовжувати застосовувати Аранесп як одноразову ін’єкцію 1 раз на тиждень або 1 раз кожні два тижні. Діти віком < 6 років можуть потребувати більш високих доз для підтримки гемоглобіну, ніж старші пацієнти. Пацієнти, які перебувають на діалізі, яких переводять з режиму дозування Аранеспу 1 раз на тиждень на режим дозування через тиждень, мають спочатку отримати дозу, вдвічі більшу за попередню дозу, яку вводили 1 раз на тиждень.

Пацієнтам віком від 11 років, які не перебувають на діалізі, після досягнення бажаного рівня гемоглобіну при режимі дозування 1 раз кожні два тижні Аранесп можна вводити підшкірно 1 раз на місяць, застосовуючи початкову дозу, що вдвічі перевищує попередню дозу, що вводили 1 раз кожні два тижні.

Клінічні дослідження продемонстрували, що дітей, які отримують r-HuEPO два або три рази на тиждень, можна переводити на лікування Аранеспом з режимом дозування 1 раз на тиждень, а тих, які отримують r-HuEPO 1 раз на тиждень, можна переводити на лікування Аранеспом з режимом дозування 1 раз через тиждень. У дітей початкову щотижневу дозу Аранеспу (мкг/тиждень) можна визначити, розділяючи загальну тижневу дозу r-HuEPO (МО/тиждень) на 240. Початкову щотижневу дозу Аранеспу наступного тижня (мкг/тиждень) можна визначити, розділяючи загальну дозу r-HuEPO, застосовану протягом двох тижнів, на 240. Через індивідуальну варіабельність для окремих пацієнтів може виникнути потреба у титруванні до оптимальних терапевтичних доз. При переведенні з r-HuEPO на Аранесп кожні один-два тижні слід контролювати рівень гемоглобіну та застосовувати один і той же шлях введення.

Дозу слід титрувати відповідно до необхідності для підтримання бажаного рівня гемоглобіну.

Якщо для підтримання гемоглобіну на бажаному рівні необхідне корегування дози, рекомендується корегувати дозу приблизно на 25%.

Якщо підвищення гемоглобіну становить понад 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за чотири тижні, дозу слід зменшити приблизно на 25% залежно від швидкості підвищення. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), слід розглянути необхідність зменшити дозу. Якщо рівень гемоглобіну продовжує зростати, дозу слід зменшити приблизно на 25%. Якщо після зменшення дози гемоглобін продовжує зростати, дозу слід тимчасово відмінити, доки гемоглобін не почне знижуватися, а в цей момент терапію слід розпочати знову при дозі, що є приблизно на 25% нижчою за попередню.

Слід ретельно стежити за пацієнтами, які починають діаліз під час лікування Аранеспом, щоб забезпечити адекватний контроль за рівнем гемоглобіну.

Після корегування будь-якої дози або режиму дозування кожні один-два тижні слід перевіряти рівень гемоглобіну. Зміни дози у підтримуючій фазі лікування слід робити не частіше, ніж кожні два тижні.

При зміні шляху введення слід застосовувати ту ж саму дозу та перевіряти рівень гемоглобіну кожні один-два тижні, щоб відповідним чином скорегувати дозу для підтримання гемоглобіну на бажаному рівні.

Лікування симптоматичної анемії, спричиненої хіміотерапією, в онкохворих пацієнтів

У пацієнтів з анемією (наприклад, концентрація гемоглобіну ≤ 10 г/дл (6,2 ммоль/л)) Аранесп слід вводити підшкірно, щоб підвищити рівень гемоглобіну не більше 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Симптоми та наслідки анемії можуть варіюватися залежно від віку, статі та загальної тяжкості захворювання; необхідно, щоб лікар оцінив індивідуальний перебіг захворювання та стан пацієнта.

Через наявність варіабельності між пацієнтами іноді у пацієнта можуть спостерігатися індивідуальні значення гемоглобіну, що є нижчими та вищими за бажаний рівень гемоглобіну. Варіабельність гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози з урахуванням цільових меж гемоглобіну від 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Слід уникати тривалого рівня гемоглобіну понад 12 г/дл (7,5 ммоль/л); інформація щодо відповідного корегування дози у випадках, коли спостерігаються значення гемоглобіну, що перевищують 12 г/дл (7,5 ммоль/л), наводиться нижче.

Рекомендована початкова доза становить 500 мкг (6,75 мкг/кг), яку вводити 1 раз кожні три тижні, при режимі дозування 1 раз на тиждень можна вводити дозу 2,25 мкг/кг маси тіла. Якщо клінічна відповідь пацієнта (слабкість, відповідь гемоглобіну) є неадекватною через дев’ять тижнів, подальша терапія не може бути ефективною.

Терапію Аранеспом слід припинити приблизно через чотири тижні після закінчення хіміотерапії.

Після досягнення терапевтичної мети для окремого пацієнта дозу слід зменшити на 25-50%, щоб для підтримання гемоглобіну на рівні, що контролює симптоми анемії, застосовувати найнижчу схвалену дозу Аранеспу. Слід враховувати необхідність відповідного титрування дози між 500 мкг, 300 мкг та 150 мкг.

Слід ретельно стежити за пацієнтами; якщо рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), дозу слід зменшити приблизно на 25-50%. Лікування Аранеспом слід тимчасово припинити, якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дл (8,1 ммоль/л). Після зниження рівня гемоглобіну до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) або нижче терапію слід поновити при дозі, що приблизно на 25% є нижчою за попередню.

При зростанні рівня гемоглобіну більш ніж на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 4 тижні дозу слід зменшити на 25-50%.

Спосіб застосування

Пацієнт або особа, яка здійснює догляд за пацієнтом, може самостійно робити підшкірні ін’єкції Аранеспу, після отримання відповідного інструктажу від лікаря, медичної сестри або фармацевта.

Аранесп, 10, 30, 500 мкг, розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці, вводиться підшкірно або внутрішньовенно, як описано вище.

Необхідно змінювати ділянки для ін'єкцій і повільно вводити препарат, щоб уникнути дискомфорту в місці ін'єкції.

Аранесп постачається готовим для застосування у попередньо наповнених шприцах.

Вказівки щодо застосування, поводження та утилізації наведено в розділі «Особливі заходи безпеки».

Не визначено максимальну дозу Аранеспу, яку можна безпечно застосовувати одноразово або багаторазово. Наслідком терапії Аранеспом може бути поліцитемія, якщо уважно не слідкувати за рівнем гемоглобіну та коректністю дозування. Траплялися випадки тяжкої артеріальної гіпертензії при передозуванні Аранеспом (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку поліцитемії Аранесп слід тимчасово відмінити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При наявності клінічних показань можна провести флеботомію.

Резюме профілю безпеки

Відомими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням Аранеспу, є гіпертензія, інсульт, тромбоемболічні явища, судоми, алергічні реакції, висип/еритема та істинна еритроцитарна аплазія (PRCA); див. розділ «Особливості застосування».

У дослідженнях, в яких Аранесп вводили підшкірно, повідомлялося про біль у місці введення, що пов’язували з лікуванням. Дискомфорт у місці введення, як правило, мав помірний та тимчасовий характер і спостерігався переважно після першої ін’єкції.

Перелік побічних реакцій

Перелік побічних реакцій представлено нижче за системами органів та частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна визначити, враховуючи наявні дані).

Дані про пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (ХНН) та онкохворих пацієнтів представлені окремо та відображають профіль різних побічних реакцій у цих категорій пацієнтів.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

Дані, представлені в контрольованих дослідженнях, включали 1357 пацієнтів, 766 пацієнтів, які отримували Аранесп, та 591 пацієнт, які отримували r-HuEPO. У групі, яка отримувала Аранесп, 83% пацієнтів перебували на діалізі, 17% — не перебували на діалізі. Інсульт було ідентифіковано як побічну реакцію при додатковому клінічному дослідженні (TREAT, див. розділ «Фармакодинаміка»).

Побічні реакції, виявлені під час контрольованих клінічних досліджень та в післяреєстраційний період

Джерело: 5 рандомізованих подвійно сліпих досліджень, контрольованих активним препаратом порівняння (970200, 970235, 980117, 980202 та 980211), за винятком інсульту, що був визначений як побічна реакція, виявлена під час дослідження TREAT (дослідження 20010184).

¹ Побічні реакції, виявлені в післяреєстраційний період: частота виникнення побічних реакцій визначалася за «потрійним правилом».

² Частоту неможливо визначити на основі наявних даних.

^а До випадків гіперчутливості належать всі випадки гіперчутливості згідно з класифікацією MedDRA.

^б Випадки інсультів включають геморагічний інсульт (БТ), ішемічний інсульт, крововилив у мозок та прогресуючий ішемічний інсульт.

^в Тромбоемболічні випадки включають артеріальну емболію (БТ), тромбофлебіт, тромбоз, венозний тромбоз у кінцівках.

^г Діалізний тромбоз судин включає всі побічні реакції, пов’язані з діалізним тромбозом судин, згідно з класифікацією MedDRA.

^ґ Термін «висип/еритема» включає висип (БТ), висип зі свербежем, макульозний висип, кропив’янку, еритему.

Онкохворі пацієнти

Побічні реакції були визначені даними восьми рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень препарату Аранесп на когорті 4630 пацієнтів (2888 отримували Аранесп, 1742 — плацебо).

У клінічних дослідженнях залучались пацієнти із щільними пухлинами (наприклад, раком легень, молочних залоз, товстої кишки, яєчників) та лімфоїдними злоякісними новоутвореннями (наприклад, лімфомою, множинною мієломою).

Побічні реакції, виявлені під час контрольованих клінічних досліджень та в післяреєстраційний період

¹ Побічні реакції, виявлені в післяреєстраційний період: частота виникнення побічних реакцій визначалася за «потрійним правилом».

² Частоту неможливо визначити на основі наявних даних.

Джерело: 8 рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень (980291 — графік 1 і 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 та 20070782).

^a До випадків гіперчутливості належать всі випадки гіперчутливості згідно з класифікацією MedDRA.

^б Тромбоемболічні випадкивключають емболію (БТ), тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбоз яремної вени, венозний тромбоз, артеріальний тромбоз, венозний тромбоз в ділянці таза, периферійну емболію, емболію легень, а також тромбоз у пристрої від препаратів стандартного лікування.

^в Термін«висип» включає власне висип (БТ), висип зі свербежем, кропив’янку, папульозний висип, еритему, ексфоліативний висип, макуло-папульозний висип, везикульозний висип, а також пустульозний висип, що виникають внаслідок інфекцій та паразитарних захворювань під час стандартного лікування.

^г Термін «набряк» включає периферичний набряк (БТ), набряк, генералізований набряк, набряк, пов’язаний із захворюваннями серця, набряк обличчя.

^ґ Реакція у місці ін’єкції у вигляді болю включає власне біль у місці ін’єкції (БТ), біль у місці введення, біль у місці введення катетера, біль у місці введення та біль у місці проколювання судини.

Окремі побічні реакції

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

У клінічному дослідженні TREAT повідомлялось про інсульт як часту побічну реакцію у пацієнтів з ХНН (див. розділ «Фармакодинаміка»).

В окремих випадках повідомлялося про нейтралізуючу опосередковану антиеритропоетиновим антитілом істинну еритроцитарну аплазію (PRCA), пов’язану з терапією Аранеспом, переважно у хворих на ХНН, яким вводили лікарський засіб підшкірно. При діагностуванні PRCA терапію Аранеспом слід припинити, та пацієнтів не слід переводити на інший рекомбінантний еритропоетиновий білок (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота всіх реакцій гіперчутливості оцінювалася, за даними клінічного дослідження, як дуже часто у хворих на ХНН. Також реакції гіперчутливості спостерігалися дуже часто у групах плацебо. У ході післяреєстраційних досліджень траплялись випадки серйозних реакцій гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, набряк Квінке, алергічний бронхоспазм, висип та кропив’янку, пов’язані із застосуванням дарбепоетину альфа.

Повідомлялося про серйозні побічні реакції з боку шкіри та підшкірної тканини, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя або летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів, що застосовували дарбепоетин альфа, траплялися судоми (див. розділ «Особливості застосування»). За даними клінічних випробувань частоту виникнення судом у пацієнтів з ХНН визначено як нечасту.

У післяреєстраційний період у пацієнтів із ХНН, що перебувають на гемодіалізі, повідомлялося про випадки виникнення тромбозу судин (наприклад ускладнення судинного доступу, тромбоз у місці артеріовенозної фістули, тромбоз імплантату, тромбоз шунта, ускладнення артеріовенозної фістули тощо). Частота виникнення була встановлена на основі даних клінічних досліджень як нечасто.

Онкохворі пацієнти

Артеріальна гіпертензія спостерігалася в онкологічних хворих при застосуванні у постмаркетинговий період (див. розділ «Особливості застосування»). В онкологічних пацієнтів, як і в групах плацебо, частота, за даними клінічного дослідження, оцінювалась як часто.

Реакції гіперчутливості спостерігалися в онкохворих пацієнтів при застосуванні у постмаркетинговий період. Частота усіх реакцій гіперчутливості в онкохворих пацієнтів оцінювалась, за даними клінічного дослідження, як дуже часто. Реакції гіперчутливості були також дуже часті у групах плацебо. Траплялись випадки серйозних реакцій гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, набряк Квінке, алергічний бронхоспазм, висип та кропив’янку, пов’язані із застосуванням дарбепоетину альфа.

Повідомлялося про серйозні побічні реакції з боку шкіри та підшкірної тканини, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя або летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Судоми спостерігались у пацієнтів при застосуванні дарбепоетину альфа у постмаркетинговий період (див. розділ «Особливості застосування»). За даними клінічних випробувань частоту виникнення судом у пацієнтів із раком визначено як нечасту. Судоми часто спостерігалися в групах, що приймали плацебо.

Педіатричні пацієнти з хронічною нирковою недостатністю

Не було виявлено ніяких додаткових побічних реакцій у педіатричних пацієнтів з ХНН у порівнянні з раніше зареєстрованими побічними реакціями у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Звертаємося до працівників сфери охорони здоров’я із проханням повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції згідно з діючим законодавством.

3 роки.

Зберігати в холодильнику (2 °C - 8 °C).

Не заморожувати.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

25 мкг/мл: попередньо наповнений шприц 0,4 мл № 1 у блістері в коробці;

100 мкг/мл: попередньо наповнений шприц 0,3 мл № 1 у блістері в коробці;

500 мкг/мл: попередньо наповнений шприц 1,0 мл № 1 у блістері в коробці.

За рецептом.

Амджен Європа Б.В.

Мінервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нідерланди.