Даксас® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мкг блістер №30

діюча речовина: roflumilast;

1 таблетка містить 500 мкг рофлуміласту;

допоміжні речовини: лактозa, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон (К 90); магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза 2910; макрогол 4000; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки жовтого кольору, D-подібної форми, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «D» з одного боку; на зламі з включеннями білого або майже білого кольору.

Засоби, що застосовують при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Інші засоби для системного застосування при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів.

Код АТХ R03D Х07.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рофлуміласт — інгібітор фосфодіестерази 4 типу (ФДЕ4), дія якого спрямована на лікування системних і легеневих запальних процесів, пов’язаних із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ). Механізм дії лікарського засобу полягає в інгібуванні ФДЕ4 та дії на основний циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) — метаболізуючий фермент, що знаходиться в клітинах зони запалення і структурних клітинах, які є важливими у патогенезі ХОЗЛ. Дія рофлуміласту спрямована на ФДЕ4A, 4B і 4D, тип рецепторів з аналогічним потенціалом у наномолярному діапазоні. Афінність до типу ФДЕ4С у 5–10 разів нижча. Даний механізм дії і селективність також стосуються N-оксиду рофлуміласту, який є основним активним метаболітом рофлуміласту.

Фармакодинамічні ефекти

Інгібування ФДЕ4 призводить до збільшення внутрішньоклітинного рівня основного цАМФ і послаблення зв’язаної з ХОЗЛ дисфункції лейкоцитів, клітин гладких м’язів легеневих судин та дихальних шляхів, ендотеліальних і епітеліальних клітин дихальних шляхів, а також фібробластів в експериментальних зразках. На основі стимуляції in vitro людських нейтрофілів, моноцитів, макрофагів або лімфоцитів рофлуміласт та N-оксид рофлуміласту послаблюють вивільнення медіаторів запалення, таких як лейкотрієн В4, активні форми кисню, фактор некрозу пухлин α, інтерферон γ і гранзим В.

У пацієнтів із ХОЗЛ рофлуміласт знижував рівень нейтрофілів у мокротинні і, більше того, знижував надходження нейтрофілів і еозинофілів до дихальних шляхів у здорових добровольців, сенсибілізованих ендотоксином.

Фармакокінетика.

Рофлуміласт активно метаболізується в організмі людини з утворенням основного активного метаболіту — N-оксиду рофлуміласту. Оскільки і рофлуміласт, і N-оксид рофлуміласту беруть участь в інгібуванні ФДЕ4 in vivo, фармакокінетичні властивості лікарського засобу базуються на загальному інгібуванні активності ФДЕ4 (тобто загальна експозиція рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту).

Абсорбція

Абсолютна біодоступність рофлуміласту після перорального прийому дози 500 мкг становить близько 80%. Максимальна плазмова концентрація (Сmax) рофлуміласту досягається через 1 годину (0,5–2 години) після його застосування натще, N-оксиду рофлуміласту — через 8 годин (4–13 годин). Прийом їжі не впливає на загальне інгібування ФДЕ4, але затримує час досягнення максимальної концентрації (tmax) рофлуміласту на 1 годину і знижує Сmax приблизно на 40%. Однак прийом їжі не впливає на tmax і Сmax N-оксиду рофлуміласту.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 99% і 97% відповідно. Об’єм розподілу одноразової дози лікарського засобу — 500 мкг рофлуміласту — становить близько 2,9 л/кг маси тіла.

Завдяки своїм фізико-хімічним властивостям рофлуміласт легко розподіляється в органах і тканинах, у тому числі в жировій тканині мишей, хом’яків і щурів. За раннім етапом розподілу з вираженим проникненням у тканини слідує етап вираженого виведення з жирової тканини, найімовірніше, внаслідок активного метаболізму вихідної речовини до N-оксиду рофлуміласту. Дослідження на щурах із застосуванням радіоактивно міченого рофлуміласту свідчать також про низьку здатність до проникнення через гематоенцефалічний бар’єр. Ознаки характерного накопичення або утримання рофлуміласту чи його метаболітів в органах та жировій тканині відсутні.

Метаболізм

Рофлуміласт активно метаболізується у реакціях фази І (цитохром Р450) і фази ІІ (зв’язування). N-оксид рофлуміласту є основним метаболітом у плазмі крові людини. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) N-оксиду рофлуміласту в середньому в 10 разів перевищує AUC рофлуміласту. Таким чином, N-оксид рофлуміласту є основним фактором інгібування активності ФДЕ4 in vivo. Згідно з дослідженнями in vitro і дослідженнями клінічної взаємодії можна вважати, що метаболізм N-оксиду рофлуміласту здійснюється за рахунок CYP1A2 і 3А4. На підставі подальших результатів in vitro з використанням печінкових мікросом людини показано, що рофлуміласт і N-оксид рофлуміласту в терапевтичних концентраціях в плазмі крові не інгібують CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11, тому вірогідність відповідної взаємодії із лікарськими засобами, що метаболізуються ферментами системи цитохромів Р450, низька. Також дослідження in vitro показали, що рофлуміласт не призводить до індукції CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5 та спричиняє слабку індукцію CYP2В6.

Виведення

Плазмовий кліренс після короткочасної внутрішньовенної інфузії рофлуміласту становить 9,6 л/год. При пероральному прийомі середній ефективний період напіввиведення рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 17 і 30 годин відповідно. Стабільна концентрація в плазмі досягається приблизно через 4 дні послідовного прийому один раз на добу для рофлуміласту, та через 6 днів для N-оксиду рофлуміласту. Після внутрішньовенного або перорального застосування рофлуміласту з радіоактивною міткою близько 20% радіоактивності визначалось у калі і 70% — у сечі у вигляді неактивних метаболітів.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту є лінійною у дозуванні в діапазоні від 250 мкг до 1000 мкг.

Особливі групи пацієнтів.

Загальне інгібування ФДЕ4 зростає у пацієнтів літнього віку, жінок і осіб, що не належать до європеоїдної раси. У осіб, які курять, загальне інгібування ФДЕ4 дещо знижується. Але ці зміни не є клінічно значущими. Ці категорії пацієнтів не потребують коригування дози. До окремої категорії пацієнтів можна віднести жінок негроїдної раси, які не курять, у яких застосування лікарського засобу може призвести до підвищення експозиції та до стійкої непереносимості. В даному випадку необхідно переглянути лікування лікарським засобом Даксас® (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час дослідження RO-2455-RD було встановлено, що загальне інгібування ФДЕ4, що визначається за показником вільних фракцій речовини ex vivo, було на 15% вищим у пацієнтів віком ≥ 75 років та на 11% вищим у пацієнтів із вихідною масою тіла < 60 кг порівняно із загальною популяцією пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Загальне інгібування ФДЕ4 знижується на 9% у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну становить 10–30 мл/хв). Коригувати дозування не потрібно.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику рофлуміласту в дозі 250 мкг один раз на добу досліджували у 16 пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (ступінь А і В за шкалою Чайлда — П’ю). Загальне інгібування ФДЕ4 збільшилося приблизно на 20% у пацієнтів, що мають печінкову недостатність ступеня А за шкалою Чайлда — П’ю, і приблизно на 90% у пацієнтів, що мають печінкову недостатність ступеня В за шкалою Чайлда — П’ю. Імітаційні експерименти свідчать про пропорційність доз 250 та 500 мкг рофлуміласту в пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня. Пацієнти, які мають печінкову недостатність ступеня А за шкалою Чайлда — П’ю, повинні з обережністю застосовувати лікарський засіб (див. розділ «Спосіб застосування і дози»). Пацієнтам із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (ступінь В або С за шкалою Чайлда — П’ю) протипоказано застосовувати рофлуміласт (див. розділ «Протипоказання»).

Для підтримуючої терапії при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ) тяжкого ступеня (об’єм форсованого видиху за першу секунду [ОФВ1] після застосування бронходилататора менше 50% від належного), що пов’язане з хронічним бронхітом у дорослих та частими загостреннями ХОЗЛ в анамнезі, як додатковий засіб при бронходилатуючій терапії.

Підвищена чутливість до рофлуміласту або до інших компонентів лікарського засобу. Печінкова недостатність помірного або тяжкого ступеня (ступінь В або С за шкалою Чайлда — П’ю).

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили тільки за участю дорослих пацієнтів. Основним етапом у метаболізмі рофлуміласту є N-окиснення рофлуміласту до N-оксиду рофлуміласту за допомогою ферментів CYP3A4 і CYP1A2. Рофлуміласт і N-оксид рофлуміласту інгібують ФДЕ4, тому після прийому рофлуміласту всередину загальне інгібування ФДЕ4 являє собою сумарну дію рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту. Дослідження взаємодії з інгібітором цитохрому CYP1A2/3A4 еноксацином та інгібіторами цитохрому CYP1A2/2C19/3A4 циметидином і флувоксаміном показали збільшення загального інгібування ФДЕ4 на 25%, 47% і 59% відповідно. Досліджувана доза флувоксаміну становила 50 мг. Сумісне застосування лікарського засобу Даксас® з цими активними речовинами може спричинити підвищення експозиції лікарського засобу та стійку непереносимість. У такому випадку необхідно переглянути доцільність лікування лікарським засобом Даксас® (див. розділ «Особливості застосування»).

Прийом індуктора ферментів цитохрому Р450 рифампіцину спричинив зниження загального інгібування ФДЕ4 приблизно на 60%. Тому застосування сильнодіючих індукторів цитохрому Р450 (наприклад фенобарбіталу, карбамазепіну, фенітоїну) може призвести до зниження терапевтичного ефекту рофлуміласту. Таким чином, лікування лікарським засобом Даксас® не рекомендується пацієнтам, які застосовують сильнодіючі індуктори ферментів цитохрому P450.

Клінічні дослідження взаємодії з інгібіторами CYP3A4 еритроміцином і кетоконазолом показали збільшення загального інгібування ФДЕ4 на 9%. Одночасний прийом з теофіліном показав збільшення загального інгібування ФДЕ4 на 8% (див. розділ «Особливості застосування»). При дослідженнях взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять гестоден, етинілестрадіол, загальне інгібування ФДЕ4 збільшилося на 17%. Пацієнтам, які застосовують ці активні речовини, корекція дозування не потрібна.

Не спостерігалося взаємодії лікарського засобу із сальбутамолом, формотеролом, будесонідом, які застосовувались інгаляційно, та з пероральними формами монтелукасту, дигоксину, варфарину, силденафілу та мідазоламу.

Одночасний прийом з антацидами (комбінація алюмінію гідроксиду та магнію гідроксиду) не впливав на всмоктування та фармакокінетику рофлуміласту або його N-оксиду.

Перед початком лікування всіх пацієнтів потрібно проінформувати про можливі ризики та про запобіжні заходи для безпечного застосування лікарського засобу Даксас® і видати пам’ятку для пацієнтів.

Лікарські засоби для надання екстреної допомоги

Лікарський засіб Даксас® не призначається для надання екстреної допомоги при гострих бронхоспазмах.

Зниження маси тіла

Під час 1-річних досліджень (M2–124, M2–125) у пацієнтів, які приймали рофлуміласт, частіше спостерігалося зниження маси тіла порівняно із пацієнтами, які отримували плацебо. Після припинення прийому рофлуміласту в більшості пацієнтів маса тіла відновлювалася протягом 3 місяців.

У пацієнтів зі зниженою масою тіла слід перевіряти її під час кожного візиту до лікаря. Пацієнтам слід рекомендувати регулярно перевіряти свою вагу. У разі клінічно значущого зниження маси тіла невідомої етіології необхідно припинити прийом рофлуміласту та відстежувати динаміку маси тіла.

Особливі клінічні стани

З огляду на відсутність відповідного досвіду лікування рофлуміластом не слід починати, а розпочате лікування слід припинити пацієнтам із тяжкими імунологічними захворюваннями (такими як ВІЛ-інфекція, розсіяний склероз, червоний вовчак, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія), тяжкими формами гострих інфекційних захворювань, онкологічними захворюваннями (за винятком базальноклітинної карциноми) та пацієнтам, які приймають імунодепресивні лікарські засоби (наприклад метотрексат, азатіоприн, інфліксимаб, етанерцепт) або отримують довготривалу терапію пероральними кортикостероїдами, за винятком системних кортикостероїдів короткочасної дії. Досвід застосування лікарського засобу хворим із латентними інфекціями, як-от туберкульоз, вірусний гепатит, герпесвірусна інфекція, оперізуючий лишай, є обмеженим.

Дослідження за участю пацієнтів із застійною серцевою недостатністю (3–4 класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) не проводились, тому застосування лікарського засобу таким пацієнтам не рекомендовано.

Психічні розлади

Застосування рофлуміласту пов’язане з підвищеним ризиком психічних розладів, таких як безсоння, неспокій, підвищена збудливість і депресія. У пацієнтів з депресією або без такої в анамнезі спостерігалися рідкісні випадки суїцидальних думок і поведінки, в тому числі самогубство, зазвичай у перші тижні лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно ретельно оцінювати ризики та користь початку або продовження терапії рофлуміластом, якщо пацієнт повідомляє про симптоми психічних розладів, які виникали раніше або існують на цей час, а також якщо він застосовує супутні лікарські засоби, здатні спричиняти психічні розлади. Рофлуміласт не рекомендується застосовувати пацієнтам із наявністю в анамнезі депресії, асоційованої з суїцидальними думками або поведінкою. Потрібно проінформувати пацієнта та його доглядачів про необхідність повідомляти лікаря про будь-які зміни в поведінці або настрої, а також про появу будь-яких суїцидальних думок. Якщо в пацієнта виникають нові або погіршуються наявні симптоми психічних розладів, а також у разі виявлення суїцидальних думок або спроб, рекомендується припинити лікування рофлуміластом.

Стійка непереносимість

Оскільки побічні реакції, такі як діарея, нудота, біль у животі та головний біль, виникають переважно в перші тижні лікування і зазвичай зникають протягом подальшого лікування, необхідно переглянути доцільність терапії рофлуміластом у разі стійкої непереносимості. Це може стосуватися певних груп пацієнтів, у яких експозиція лікарського засобу може бути вищою, наприклад жінок негроїдної раси, які не курять (див. розділ «Фармакокінетика»), або пацієнтів, які отримують супутню терапію інгібіторами CYP1A2/2C19/3A4 (такими як флувоксамін і циметидин) або інгібітором цитохрому CYP1A2/3A4 ­ еноксацином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Маса тіла < 60 кг

Застосування рофлуміласту може призвести до підвищення ризику виникнення розладів сну (переважно безсоння) у пацієнтів з масою тіла на вихідному рівні < 60 кг, оскільки в таких пацієнтів відзначається більш висока загальна активність інгібування фосфодіестерази 4-го типу (ФДЕ4) (див. розділ «Побічні реакції»).

Теофілін

Клінічні дані щодо одночасного застосування з теофіліном для підтримувальної терапії відсутні. Тому одночасне застосування лікарського засобу з теофіліном не рекомендовано.

Лактоза

Лікарський засіб Даксас® містить лактозу (1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 188,72 мг лактози (у формі моногідрату)). Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування. Застосування лікарського засобу Даксас® не рекомендується жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію.

Вагітність

Клінічні дані щодо застосування лікарського засобу вагітними жінками обмежені, тому Даксас® не рекомендується застосовувати під час вагітності. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Рофлуміласт проникає через плаценту у вагітних щурів.

Годування груддю

Наявні фармакокінетичні дослідження на тваринах показали, що рофлуміласт і його метаболіти проникають у грудне молоко. Не можна виключити ризик потрапляння лікарського засобу в організм дитини під час годування груддю, тому Даксас® не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Фертильність

При дослідженнях сперматогенезу людини рофлуміласт у дозі 500 мкг не впливав на показники сперми або статеві гормони протягом 3-х місяців лікування та протягом 3-х місяців після припинення лікування.

Лікарський засіб Даксас® не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Дози

Рекомендована доза для дорослих становить 1 таблетку (500 мкг рофлуміласту) 1 раз на добу.

Для досягнення терапевтичного ефекту може бути необхідним застосовування лікарського засобу протягом декількох тижнів.

Клінічні дослідження із застосуванням лікарського засобу Даксас® тривали протягом 1 року.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Не потребують коригування дози.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не потребують коригування дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Клінічних даних щодо застосування лікарського засобу Даксас® пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня (ступінь А за шкалою Чайлда — П’ю) недостатньо для встановлення рекомендацій щодо коригування дози (див. розділ «Фармакокінетика»), тому таким пацієнтам слід застосовувати Даксас® із обережністю.

Пацієнтам із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (ступінь В або С за шкалою Чайлда — П’ю) Даксас® протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Таблетку ковтають і запивають водою. Приймати лікарський засіб слід щодня в один і той самий час. Таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.

Не застосовують Даксас® дітям (віком до 18 років) за показанням ХОЗЛ.

Симптоми.

Під час досліджень фази І після одноразового перорального прийому лікарського засобу в дозах 2500 мкг і 5000 мкг (в 10 разів більше рекомендованої дози) часто спостерігалися такі симптоми: головний біль, шлунково-кишкові розлади, запаморочення, прискорене серцебиття, слабкість та запаморочення, пітливість, артеріальна гіпотензія.

Лікування.

У разі передозування рекомендовано проводити відповідну симптоматичну терапію. Оскільки рофлуміласт значною мірою зв’язується з білками, гемодіаліз, імовірно, не є ефективним методом його виведення. Невідомо, чи виводиться рофлуміласт при перитонеальному діалізі.

Резюме профілю безпеки

Під час проведення клінічних досліджень приблизно у 16% пацієнтів із ХОЗЛ виникали побічні реакції після прийому рофлуміласту (порівняно з 5% пацієнтів у групі застосування плацебо).

Найчастіше спостерігалися такі побічні реакції: діарея (5,9%), зменшення маси тіла (3,4%), нудота (2,9%), біль у животі (1,9%) і головний біль (1,7%). Більшість цих побічних реакцій мали легкий або помірний характер. Вони виникали переважно протягом перших тижнів лікування і зазвичай зникали при подальшому лікуванні.

Зведена таблиця побічних реакцій

Наведені в таблиці побічні реакції класифіковано за частотою виникнення згідно з Медичним словником нормативно-правової діяльності (MedDRA): дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо визначити на підставі наявних даних).

У межах кожної категорії за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості.

Таблиця 1

Побічні реакції на рофлуміласт за даними клінічних досліджень ХОЗЛ та досвіду післяреєстраційного застосування

Опис окремих побічних реакцій

*Під час клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування було зареєстровано рідкісні випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки, в тому числі самогубство. Потрібно проінформувати пацієнта та його доглядачів про необхідність повідомляти лікаря про виникнення будь-яких суїцидальних думок (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші особливі категорії пацієнтів

Під час дослідження RO-2455–404-RD частота випадків розладів сну (переважно безсоння) у пацієнтів віком ≥ 75 років, які отримували рофлуміласт, була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (3,9% порівняно з 2,3%). Серед пацієнтів віком до 75 років частота також була вищою у тих, хто приймав рофлуміласт, порівняно з тими, хто отримував плацебо (3,1% та 2,0%).

Під час дослідження RO-2455–404-RD частота випадків розладів сну (переважно безсоння) у пацієнтів із масою тіла < 60 кг, які отримували рофлуміласт, була вищою, ніж у тих, хто отримував плацебо (6,0% порівняно з 1,7%). Серед пацієнтів із масою тіла ≥ 60 кг частота становила 2,5% у групі застосування рофлуміласту та 2,2% у групі плацебо.

Супутнє застосування антагоністів мускаринових рецепторів тривалої дії (МХТД)

Під час дослідження RO-2455–404-RD частота випадків зменшення маси тіла, зниження апетиту, головного болю та депресії, що спостерігались у пацієнтів, які отримували рофлуміласт одночасно з антагоністами мускаринових рецепторів тривалої дії (МХТД), інгаляційними кортикостероїдами (ІКС) та бета-2-агоністами тривалої дії (БАТД), була вищою, ніж у пацієнтів, які одночасно отримували тільки рофлуміласт, ІКС та БАТД. При супутньому застосуванні БАТД різниця в частоті виникнення реакцій між групами рофлуміласту та плацебо була кількісно вищою щодо зменшення маси тіла (7,2% проти 4,2%), зниження апетиту (3,7% проти 2,0%), головного болю (2,4% проти 1,1%) та депресії (1,4% проти 0,3%).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалістів у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи повідомлень.

3 роки.

Не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці!

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Такеда ГмбХ / Takeda GmbH.

Леніцштрассе 70–98, Оранієнбург, Бранденбург, 16515, Німеччина / Lehnitzstrasse 70–98, Oranienburg, Brandenburg, 16515, Germany.