АП-ГРЕЙТ таблетки

діюча речовина: tadalafil;

1 таблетка містить тадалафілу 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, вода очищена;

покриття для таблетки 10 мг: пропіленгліколь, індигокармін (Е 132), спирт ізопропіловий, метиленхлорид;

покриття для таблетки 20 мг: пропіленгліколь, титану діоксид (Е 171), заліза оксид (Е 172), спирт ізопропіловий, метиленхлорид, гідроксипропілметилцелюлоза.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Засоби для лікування еректильної дисфункції. Код АТС G04B E08.

Лікування еректильної дисфункції.

Препарат ефективний за наявності сексуальної стимуляції.

Підвищена чутливість до тадалафілу або до будь-якого іншого компонента препарату.

Відомо, що тадалафіл має властивість посилювати гіпотензивний ефект нітратів. Вважається, що це є наслідком поєднаного впливу ефектів нітратів та тадалафілу на шлях оксиду азоту/цГМФ. Таким чином, тадалафіл протипоказано пацієнтам, які застосовують органічні нітрати у будь-якій лікарській формі.

Препарат не слід застосовувати чоловікам із серцевими захворюваннями, для яких сексуальна активність є небажаною. Лікарі повинні зважати на потенційний серцевий ризик, асоційований з сексуальною активністю у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, які вони вже мають.

Застосування тадалафілу таким групам пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями протипоказане:

• пацієнти з інфарктом міокарда, який стався протягом останніх 90 днів;
• пацієнти з нестабільною стенокардією або стенокардією, що виникає під час статевих актів;
• пацієнти із серцевою недостатністю, що відповідає класу 2 або вище за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця, яка мала місце протягом останніх 6 місяців;
• пацієнти з неконтрольованими аритміями, артеріальною гіпотензією (<90/50 мм рт. ст.) чи неконтрольованою гіпертензією;
• пацієнти після інсульту, що стався протягом останніх 6 місяців.

Препарат протипоказаний пацієнтам із втратою зору одного ока в результаті неартеріальної передньої ішемічної оптичної нейропатії (НАПІОН) незалежно від того, було це пов'язано із попереднім впливом інгібіторів ФДЕ 5, чи ні.

Для перорального застосування. Для застосування рекомендованої дози слід приймати таблетки з відповідним вмістом діючої речовини.

Дорослі чоловіки. Рекомендована доза становить 10 мг перед передбачуваною сексуальною активністю, незалежно від прийому їжі. Пацієнтам, у яких тадалафіл в дозі 10 мг не виявляє бажаного ефекту, можна застосовувати дозу 20 мг.

Препарат приймають не менше ніж за 30 хвилин перед очікуваною сексуальною активністю. Ефективність тадалафілу зберігається до 36 годин після прийому дози.

Максимальна рекомендована частота прийому — один раз на день.

Тадалафіл у дозі 10 мг та 20 мг призначений для застосування перед передбачуваною сексуальною активністю та не рекомендований для щоденного застосування.

У разі передбачуваного частого застосування препарату (принаймні двічі на тиждень), режим щоденного застосування більш низьких доз препарату може бути більш доцільним, виходячи з вибору пацієнта та рішення лікаря. Для таких пацієнтів рекомендована доза становить 5 мг/добу (застосовувати препарати тадалафілу у відповідному дозуванні у зв'язку з неможливістю поділу таблетки), яку приймають приблизно в один і той самий час. Дозу можна зменшувати до 2,5 мг/добу (застосовувати препарати тадалафілу у відповідному дозуванні у зв'язку з неможливістю поділу таблетки), виходячи з індивідуальної переносимості препарату. Доцільність тривалого щоденного застосування слід періодично переглядати.

Особливі групи пацієнтів.

Чоловіки літнього віку: корекція дози не потрібна.

Чоловіки, які мають ниркову недостатність: корекція дози не потрібна для пацієнтів із слабкою та помірною нирковою недостатністю. Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю максимальна рекомендована доза становить 10 мг при застосуванні таблеток у відповідному дозуванні.

Чоловіки, які мають печінкову недостатність: рекомендована доза препарату становить 10 мг перед передбачуваною сексуальною активністю, незалежно від прийому їжі.

У разі призначення препарату пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) лікар повинен уважно оцінити індивідуальні переваги/ризики. Немає даних щодо застосування препарату в дозі вище 10 мг пацієнтам з печінковою недостатністю. Немає даних щодо застосування препарату в дозі 2,5–5 мг 1 раз на добу пацієнтам із печінковою недостатністю; тому лікар повинен ретельно оцінити індивідуальні переваги/ризики призначення препарату в дозі 2,5–5 мг 1 раз на добу (застосовувати препарати тадалафілу у відповідному дозуванні у зв'язку з неможливістю поділу таблетки).

Чоловіки, які мають цукровий діабет: корекція дози не потрібна.

Діти: Препарат не призначений для застосування дітям.

Небажаними ефектами, про які повідомляється найчастіше при лікуванні еректильної дисфункції, є головний біль, диспепсія, біль у спині, міалгія, частота виникнення яких зростала із збільшенням дози препарату. Побічні реакції були короткотривалими, від легких до помірних. Більшість випадків появи головного болю при щоденному прийомі препарату в дозах 2,5 мг, 5 мг спостерігалася протягом перших 10–30 діб після початку лікування.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, порушення мозкового кровообігу (включаючи геморагічні явища), втрата свідомості, транзиторна ішемічна атака, мігрень, судоми, транзиторна амнезія.

З боку органів зору: нечіткий зір, відчуття болю в очах, дефекти поля зору, набряк повік, кон'юнктивальна гіперемія, неартеріальна передня ішемічна оптична нейропатія (НАПІОН), оклюзія вен сітківки.

З боку органів слуху та рівноваги: дзвін у вухах, раптова втрата слуху.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, серцебиття, інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, шлуночкова аритмія, припливи, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія.

З боку дихальної системи: закладеність носа, диспное, носова кровотеча.

З боку гастроінтестинальної системи: диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, абдомінальний біль.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, гіпергідроз (посилене потовиділення), кропив'янка, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит.

З боку кістково-м'язової системи: біль у спині, міалгія, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи: гематурія.

З боку репродуктивної системи: кровотеча зі статевого члена, гемоспермія, подовжена ерекція, пріапізм.

Загальні розлади: біль у грудях, набряк обличчя, раптова серцева смерть.

Окремі побічні реакції: зміни на ЕКГ, синусова брадикардія. Більшість даних про зміни на ЕКГ не були пов'язані із проявом побічних реакцій.

Особливі групи пацієнтів. Дані стосовно застосування тадалафілу для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів віком понад 65 років обмежені.

При одноразовому застосуванні здоровими добровольцями тадалафілу в дозі до 500 мг і при багаторазовому застосуванні тадалафілу пацієнтами з еректильною дисфункцією до 100 мг на добу небажані ефекти були аналогічні тим, що спостерігалися при застосуванні менших доз препарату.

Лікування. У випадку передозування слід застосовувати стандартну симптоматичну терапію. На елімінацію тадалафілу гемодіаліз впливав неістотно.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Препарат не показаний для застосування жінкам.

Фертильність. Порушення фертильності не очікується, хоча у окремих чоловіків спостерігалося зниження концентрації сперми.

Діти.

Не застосовують дітям (вік до 18 років).

Перед початком лікування препаратом.

Перед застосуванням препарату лікарю слід визначити першопричини еректильної дисфункції та призначити відповідний курс лікування.

Перед початком будь-якого лікування еректильної дисфункції лікарі повинні зважати на стан серцево-судинної системи пацієнтів, оскільки існує певний ступінь серцевого ризику, асоційований із сексуальною активністю. Тадалафіл виявляє судинорозширювальний ефект, що може призводити до незначного і транзиторного зниження артеріального тиску та потенціювання гіпотензивного ефекту нітратів.

Невідомо, чи є ефективним препарат для пацієнтів, які перенесли операцію на тазових кістках або радикальну простатектомію без збереження нервів.

Серцево-судинна система.

Повідомлялося про серйозні явища з боку серцево-судинної системи, в тому числі про інфаркт міокарда, раптову серцеву смерть, нестабільну стенокардію, шлуночкову аритмію, порушення мозкового кровообігу, транзиторну ішемічну атаку, біль у грудях, серцебиття та тахікардію. Більшість пацієнтів, у яких спостерігалися такі побічні реакції, мали фактори ризику з боку серцево-судинної системи. Водночас наразі неможливо точно встановити, чи вищевказані явища пов'язані із факторами ризику, застосуванням препарату, сексуальною активністю пацієнтів або із комбінацією цих чи інших факторів.

Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам, які приймають a_1-блокатори, тому що у деяких хворих одночасний прийом цих препаратів може призвести до симптоматичної гіпотензії. Не рекомендується комбіноване застосування тадалафілу та доксазозину.

Органи зору.

Повідомлялося про випадки погіршення зору та неартеріальну передню ішемічну оптичну нейропатію (НАПІОН) під час застосування препарату та інших інгібіторів ФДЕ-5. Лікар повинен попередити пацієнта про необхідність припинення застосування тадалафілу та звернення за медичною допомогою у разі раптової втрати зору.

Печінкова недостатність.

При призначенні препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) лікар повинен ретельно оцінити індивідуальні переваги/ризики терапії.

Пріапізм та анатомічна деформація статевого члена.

Пацієнтам, у яких виникають ерекції, що тривають 4 години або більше, слід вказати на необхідність негайно звертатися за медичною допомогою. Якщо не буде негайно проведено лікування пріапізму, то це може призвести до ушкодження тканин статевого члена та довгострокової втрати потенції.

Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам з анатомічними деформаціями статевого члена (такими як кутове викривлення, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) чи пацієнтам, які мають стани, що можуть призвести до пріапізму (такі як серпоподібноклітинна анемія, мієломна хвороба чи лейкемія).

Супутнє застосування з інгібіторами CYP3A4.

Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам, які застосовують інгібітори CYP3A4 (ритонавір, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин), оскільки при сумісному застосуванні із тадалафілом спостерігається збільшення концентрації тадалафілу (AUC).

Супутнє застосування з іншими лікарськими засобами для лікування еректильної дисфункції.

Безпечність та ефективність застосування препарату в комбінації з іншими інгібіторами ФДЕ-5 або іншими засобами для лікування еректильної дисфункції не досліджувались, тому необхідно рекомендувати пацієнтам не приймати препарат у таких комбінаціях.

Лактоза.

Препарат містить лактозу. Його не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції та дефіцитом лактази Лаппа.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати індивідуальну реакцію на препарат (можливе зниження артеріального тиску, запаморочення, порушення зору), особливо на початку лікування та при зміні дозування.

Клінічно значуща взаємодія при застосуванні вищих доз не може бути виключена, якщо така спостерігалася при застосуванні препарату в нижчих дозах (10 мг).

Вплив інших лікарських засобів на тадалафіл.

Інгібітори цитохрому CYP450.

Тадалафіл метаболізується переважно CYP3A4. Селективний інгібітор CYP3A4 — кетаконазол (200 мг щоденно) — збільшує площу під кривою «концентрація-час» (AUC) тадалафілу (10 мг) у 2 рази та максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) на 15% щодо значень AUC і С_max одного тадалафілу. Кетоконазол (400 мг на день) збільшує AUC тадалафілу (20 мг) у 4 рази та С_max на 22% . Ритонавір, інгібітор протеаз (200 мг 2 рази на добу), що інгібує CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, збільшує AUC тадалафілу (20 мг) у 2 рази, не змінюючи С_max. Хоча специфічні взаємодії не були досліджені, інші інгібітори протеази, такі як саквінавір та інші інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол та грейпфрутовий сік, слід призначати з обережністю, оскільки очікується, що при сумісному застосуванні вони підвищуватимуть концентрацію тадалафілу в плазмі. Як наслідок може підвищуватись частота виникнення побічних реакцій.

Транспортери.

Вплив транспортерів, наприклад p-глікопротеїнів, на розподіл тадалафілу невідомий. Таким чином, існує імовірність лікарської взаємодії, опосередкованої інгібуванням транспортерів.

Індуктори цитохрому CYP450.

Індуктор CYP3A4 рифампіцин знижує величину AUC тадалафілу на 88% порівняно зі значенням AUC одного лише тадалафілу (10 мг). Можна припустити, що таке зниження концентрації призведе до зниження ефективності тадалафілу. Супутнє застосування інших індукторів CYP3A4, таких як фенобарбітал, фенітоїн та карбамазепін, також може знижувати концентрацію тадалафілу у плазмі.

Вплив тадалафілу на інші лікарські препарати.

Нітрати. Тадалафіл (5 мг, 10 мг, 20 мг) виявляв властивість посилювати гіпотензивні ефекти нітратів. Таким чином, застосування препарату пацієнтами, які отримують лікування органічними нітратами у будь-якій формі, протипоказано. Якщо для пацієнта, якому призначено препарат у будь-якій дозі (2,5–20 мг), застосування нітратів є медичною необхідністю при загрозливому для життя стані, то перед застосуванням препаратів нітратів має минути не менше ніж 48 годин після останнього прийому препарату. У такому випадку застосування нітратів повинно відбуватися під медичним наглядом із належним моніторингом гемодинамічних показників.

Антигіпертензивні препарати (у тому числі блокатори кальцієвих каналів).

Під час сумісного призначення тадалафілу (у дозуванні 5 мг один раз на добу або у вигляді разової дози по 20 мг) із блокатором α-адренорецепторів доксазозином (4–8 мг на день) спостерігалося значне посилення гіпотензивного ефекту останнього. Цей ефект триває до 12 годин і може проявлятися окремими симптомами, в тому числі у вигляді запаморочення. Така комбінація препаратів не рекомендується для застосування.

Не повідомлялося про вищевказані ефекти при сумісному застосуванні із алфузозином або тамсулозином. Слід з обережністю призначати тадалафіл пацієнтам, які отримують лікування блокаторами α-адренорецепторів, особливо особам літнього віку. Лікування слід розпочинати з мінімального дозування та поступово збільшувати дозу.

У пацієнтів, які отримують супутню терапію антигіпертензивними лікарськими засобами, застосування тадалафілу в дозі 20 мг може призводити до зниження артеріального тиску, яке (крім випадку супутнього застосування із блокаторами α-адренорецепторів) є незначним та клінічно незначущим. Необхідно надавати відповідні рекомендації щодо можливого зниження артеріального тиску пацієнтам, які лікуються гіпотензивними лікарськими засобами та тадалафілом.

Інгібітори 5-α-редуктази.

Слід з обережністю призначати тадалафіл пацієнтам, які отримують лікування інгібіторами 5-α-редуктази.

CYP1А2 субстрати (наприклад теофілін).

Спостерігалося незначне підвищення серцевого ритму. Необхідно враховувати можливість виникнення цього ефекту при сумісному застосуванні тадалафілу та теофіліну, незважаючи на те, що він не має клінічної значущості.

Етинілестрадіол та тербуталін.

Тадалафіл підвищував біодоступність пероральних лікарських форм з етинілестрадіолом. Таке збільшення біодоступності можна очікувати при сумісному застосуванні з тербуталіном, хоча клінічні наслідки цієї комбінації невідомі.

Алкоголь.

Алкоголь (середня максимальна концентрація 0,08%) не впливав на супутнє застосування тадалафілу (в дозі 10 або 20 мг). Також не спостерігалося змін концентрації тадалафілу протягом наступних трьох годин після одночасного прийому алкоголю з тадалафілом. Алкоголь застосовували таким чином, щоб досягнути максимального рівня абсорбції алкоголю (швидкий прийом без прийому їжі протягом 2 годин після застосування). Прийом тадалафілу (в дозі 20 мг) не призводив до статистично значущого зниження артеріального тиску на тлі прийому алкоголю (0,7 г/кг), проте у деяких пацієнтів спостерігалося постуральне запаморочення і ортостатична гіпотензія. Прийом тадалафілу на тлі нижчих доз алкоголю (0,6 г/кг) не спричиняв артеріальної гіпотензії, а запаморочення спостерігалося з тією ж частотою, що й при прийомі одного алкоголю. Вплив алкоголю на пізнавальні функції не посилювався при супутньому застосуванні тадалафілу (в дозі 10 мг).

Лікарські засоби, що метаболізуються за участю цитохрому Р450.

Не очікується, що тадалафіл спричинятиме клінічно значуще інгібування чи індукування кліренсу лікарських засобів, що метаболізуються ізоформами CYP450. Тадалафіл не інгібує і не індукує ізоформи CYP450, у т. ч. CYP3А4, CYP1А2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 та CYP2C19.

CYP2С9 субстрати (наприклад R-варфарин).

Тадалафіл (у дозі 10 мг та 20 мг) не виявляв клінічно значущого ефекту на експозицію (AUC) S-варфарину чи R-варфарину (CYP2С9 субстрати), а також не мав впливу на протромбіновий час, індукований варфарином.

Аспірин.

Тадалафіл (у дозі 10 мг та 20 мг) не потенціював збільшення часу кровотечі, спричиненої ацетилсаліциловою кислотою.

Протидіабетичні лікарські засоби.

Специфічні дослідження взаємодії тадалафілу із протидіабетичними лікарськими засобами не проводились.

Фармакодинаміка. Тадалафіл є селективним оборотним інгібітором циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) — специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5). Коли сексуальна стимуляція спричинює локальне вивільнення оксиду азоту, інгібування ФДЕ 5 тадалафілом продукує підвищені рівні цГМФ в печеристому тілі. Це приводить до релаксації гладких м'язів і припливу крові до тканин статевого члена, створюючи тим самим ерекцію. Тадалафіл не діє без сексуальної стимуляції.

Дослідження in vitro показали, що тадалафіл є селективним інгібітором ФДЕ 5. ФДЕ 5 є ферментом, який був знайдений у гладких м'язах печеристого тіла, судинних і вісцеральних гладких м'язах, скелетних м'язах, тромбоцитах, нирках, легенях і мозочку. Вплив тадалафілу на ФДЕ 5 є сильнішим, ніж на інші фосфодіестерази. Дія тадалафілу на ФДЕ 5 у 10 000 разів перевищує його вплив на ферменти ФДЕ 1, ФДЕ 2 ФДЕ 4 і ФДЕ 7, що наявні у серці, мозку, кровоносних судинах, печінці, лейкоцитах, скелетній мускулатурі та інших органах. Тадалафіл у 10 000 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно з ФДЕ 3, що є ферментом, наявним у серці та кровоносних судинах. Ця селективність щодо ФДЕ 5 порівняно з ФДЕ 3 є важливою, оскільки ФДЕ 3 є ферментом, який відіграє певну роль у скороченні серцевого м'яза. Крім того, тадалафіл приблизно у 700 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно з ФДЕ 6, що є ферментом, наявним у сітківці і відповідальним за фототрансдукцію. Тадалафіл також у 9 000 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно з ФДЕ 8, ФДЕ 9 і ФДЕ 10, а також у 14 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно з ФДЕ 11. Розподіл у тканинах та фізіологічні ефекти ФДЕ 8 через ФДЕ 11 не висвітлювались. Препарат діє протягом 36 годин. Ефект виникає вже через 16 хв після прийому дози за наявності сексуального збудження.

АП-грейт, введений здоровим добровольцям, не викликав істотної різниці порівняно з плацебо за показниками систолічного та діастолічного артеріального тиску у положенні лежачи (середнє максимальне зниження 1,6/0,8 мм рт. ст. відповідно), систолічного та діастолічного артеріального тиску у положенні стоячи (середнє максимальне зниження 0,2/4,6 мм рт. ст. відповідно) та істотної зміни частоти серцевих скорочень.

Тадалафіл не погіршує розпізнавання кольорів (синій/зелений), що пояснюється низькою спорідненістю тадалафілу щодо ФДЕ 6 порівняно з ФДЕ 5. Крім того, не спостерігається впливу тадалафілу на гостроту зору, електроретинограму, внутрішньоочний тиск і розмір зіниці.

Плацебо-контрольоване дослідження показало, що прийом тадалафілу протягом 6 місяців не мав клінічно значущого впливу на характеристики сперми. У чоловіків тадалафіл не впливав на рівень тестостерону, лютеїнізуючого чи фолікулостимулювального гормона в крові.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Тадалафіл добре всмоктується після прийому внутрішньо. С_max досягається в середньому через 2 години після прийому.

Швидкість і ступінь всмоктування тадалафілу не залежать від прийому їжі. Тому АП-грейт можна приймати з їжею чи без неї. Час введення дози (вранці чи ввечері) не мав клінічно значущого ефекту на швидкість і ступінь всмоктування.

Розподіл.

Середній об'єм розподілу становить близько 63 л. При терапевтичних концентраціях 94% тадалафілу в плазмі зв'язано з протеїнами.

Менше ніж 0,0005% введеної дози було виявлено у спермі здорових добровольців.

Метаболізм.

Тадалафіл переважно метаболізується ізоформою 3А4 цитохрому Р450 (CYP). Основним циркулюючим метаболітом є метилкатехолглюкуронід. Цей метаболіт має активність щодо ФДЕ 5 у 13 000 разів менше, ніж тадалафіл. Таким чином, очікується, що метаболіт не буде виявляти клінічної активності у концентраціях, що спостерігаються.

Виведення.

Середній період напіввиведення у здорових добровольців становить 17,5 години. Тадалафіл виводиться переважно у вигляді неактивних метаболітів, більшою мірою — з фекаліями (приблизно 61% дози) і меншою — із сечею (приблизно 36% дози).

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.

По 1, 2 або 4 таблетки в упаковці.

За рецептом.

Мепро Фармасьютикалс Пвт. Лтд / Mepro Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Q-Роад, Фазе — IV, G.I.D.C Вадхван сіті-363035 (Unit II), Сурендранагар, Гуджарат ст. Індія / Q-Road, Phase IV, G.I.D.C. Wadhwan City-363 035 (Unit II) Surendranagar, Gujarat, India.